• 急性GVHD的发病率（III-IV级）[时间范围：在第一次输注后45天内]
  急性GVHD级III-IV患者数量
• 根据CTCAE公共标准指南，输注相关的不良事件的发生率。 [时间范围：在第一个NST输注后的45天内]
  3 - 5年级输注不良事件的患者数量
• 非血液不良事件的发病率[时间范围：在第一个NST输注后45天内]
  在第一次输注后的45天内，与NST产品相关的4-5年级非血液不良事件的患者数量

这是对诺如病毒特异性T细胞免疫疗法的开放标签，I期研究，用于治疗原发性免疫缺陷障碍（PID）和慢性诺诺那病毒的参与者。这项研究旨在评估该人群中诺如病毒特异性T细胞（NST）输注的安全性。这项研究中有两个臂：

1. ARM A：HSCT后接受供体派生疗法的参与者

2. ARM B：收到部分HLA匹配的NST的参与者。以下参与者适用：

   • 没有经历过HSCT的PID的参与者
   • 参加HSCT但没有可用捐赠者的参与者
   • 由于诺如病毒血清策略的参与者将无法从中产生NST的捐助者，将监测与输注相关的反应和GVHD，并在第一次输注后1年。在这段时间里，就粪便中的诺如病毒脱落的长度和数量将获得参与者，临床医生和参与者将评分胃肠道和宪法症状。还将访问针对诺如病毒，诺如病毒基因组序列和粪便微生物组组成的T细胞免疫重建的相关研究。

这一I阶段研究的主要目的是评估在患有慢性诺诺未病毒感染的免疫功能低下参与者中施用供体衍生或部分HLA匹配的NST的安全性。 HSCT后患有慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的参与者的相关和无关的捐助者将招募和生产外周血的NST。在产品制造之后，经历了HSCT（ARM A）的参与者将获得供体衍生的NST。对于没有进行HSCT（ARM B）的PID的参与者，将使用参与者的高分辨率HLA键入来询问NST银行，以确定是否存在部分HLA匹配的NST产品，这些产品是否存在通过一种通过一种介导的抗病毒药活性或更多共享HLA等位基因。经历了HSCT但没有可用的捐赠者的参与者，或者由于诺如病毒血清策略而无法生成NST的捐助者，也将有资格进行与部分HLA匹配的NST进行询问，如果可用。 。

这将是一项有两个臂的剂量升级研究。经过HSCT的参与者将入选A ARM A，并从其HSCT供体中获得NST。诊断为未接受HSCT的PID的参与者，或接受过HSCT但没有可用的供体衍生的NST的参与者将被录取并获得部分HLA匹配的NST。研究人员将测试三剂：1 x 10^7 /m^2，2 x 10^7 /m^2和4 x 10^7 /m^2。输液后，调查人员将有一个为期45天的安全监测期，以实现立即毒性。

• 病毒感染
• 造血干细胞移植（HSCT）
• 原发性免疫缺陷障碍（PID）

纳入标准：

参与者的纳入标准：

1. 参与者必须符合以下标准之一：

   1. 使用骨髓或外周血干细胞或单索或双索血液，或
   2. 原发性免疫缺陷障碍（由临床和实验室评估定义），尚未经历HSCT。

2. 慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的文献：

   A。慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染将被定义为具有诺如病毒粪便的连续阳性测试（2个或更多），最低三个月的时间为诺如病毒疾病的症状和症状。

3. 接受类固醇治疗GVHD的参与者或出于其他原因，剂量必须在输注前7天之前逐渐缩小到泼尼松（或同等）泼尼松（或同等）的剂量。

   A。如果先前使用，则可以继续使用标准剂量的肠局部局部类固醇（如布德索尼）进行治疗，但在NST治疗后的3个月内不应新启动。

4. 对于经历了HSCT的参与者，参与者在NST注入时必须具有稳定的供体嵌合主义。

   A。稳定性将定义为i。 > 95％CD33和/或全血嵌合或II中的供体嵌合。 > 90％的供体嵌合体，随后的测试之间的变化<5％，至少1周。

5. Karnofsky/Lansky得分> 50
6. 入学时3个月至80岁
7. ANC≥500/UL
8. 血红蛋白≥7.0g/dL（可以通过输血达到水平）
9. 血小板≥20k/ul（可以通过输血来达到水平）
10. 胆红素<2x上限正常
11. AST <3倍上限正常
12. 血清肌酐<2x上限正常
13. 房间空气上≥90％的脉搏血氧饱和度
14. 育龄女性参与者的妊娠测试不良。
15. 参与者，父母或监护人的书面知情同意和/或签署的同意行。

捐助者纳入标准：

1. 根据21 CFR 1271中概述的FDA法规的资格。这包括捐助者根据体格检查和实验室测试，捐助者认为捐助者已被视为健康状况良好。如果已经根据紧急医疗需求选择了移植的捐赠者，则同一捐赠者也将用于第一个一代，只要自干细胞收集以来就没有新的理由。
2. 年龄在2至35岁之间（女性）或2至40岁（男性）
3. 能够提供知情同意的儿科捐赠者的捐助者或监护人

4. 捐助者必须在收集捐赠者（相关或无关）的TAA-T制造中收集血液（相关或无关）的血液之前或之后完成了长达7天的传染病（ID）测试。将执行以下测试：

   • ABO/RH
   • hbsag
   • HB核抗体
   • HIV1/2 NAT
   • 梅毒（T. pallidum igG）
   • htlv i/ii
   • CMV总数
   • HBV/HCV NAT
   • 西尼罗河病毒NAT。
   • 克鲁兹（Chagas）抗体
   • 丙型肝炎
5. 育龄的女性捐助者必须进行阴性妊娠试验，并且不能哺乳。

排除标准：

参与者排除NST注入的标准：

1. 在第NST输注前28天内接受了针对T细胞的生物学或免疫抑制单克隆抗体，包括ATG，Alemtuzumab，basiliximab，Tociluzimab，brentuximab或其他药物下的其他药物。

   A。如果在NST输注前6周内收到Alemtuzumab，则应获得血浆水平以确保药物清除率（≤0.16pg/mL）。

2. 在NST注入前28天内接受了供体淋巴细胞输注（DLI），嵌合抗原受体T细胞输注或其他实验性细胞疗法的参与者。
3. SCID的参与者在过去100天内经历了Alpha/betatcr耗尽HSCT的参与者。
4. 在NST注入前7天内接受了ruxolitinib或其他JAK抑制剂的参与者。

5. 除诺如病毒以外的其他感染或进展感染的参与者。不受控制的感染被定义为细菌，真菌或非靶向病毒感染，尽管标准治疗标准治疗，临床症状会恶化，或者可能归因于不受控制的感染。进展感染定义为血液动力学不稳定，身体迹象恶化或归因于感染的射线照相发现。没有其他迹象或症状的持续发烧将不会被解释为进展感染。

   1. 对于细菌感染，参与者必须接受明确的治疗，并且在NST输注前的7天内没有进展感染的迹象，并且或与这种细菌感染相关的慢性胃肠道症状。
   2. 对于真菌感染，参与者必须接受明确的全身抗真菌疗法，并且在NST注入前7天内没有进展感染的迹象。

6. 参与者不得具有其他活跃的胃肠道感染可能可归因于症状，包括寄生虫感染（隐孢子虫，贾第鞭毛疾病），诺如病毒病毒（CMV结肠炎，轮状病毒，腺病毒）或细菌感染的病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染（CMV结肠炎，轮状病毒，腺病毒），艰难，Yersinia，yersinia camploparopacter，杀虫剂，杀虫剂，杀虫细菌。沙门氏菌，志贺氏菌或肠侵染或肠毒素大肠杆菌。

   A。对无关的胃肠道感染的测试必须在NST输注前14天内进行，并且必须包括：i。通过抗原或PCR测试II进行冷冻孢子虫/贾第鞭毛虫测试II。轮状病毒和腺病毒的粪便病毒测试通过抗原或PCR测试III。粪便细菌培养IV。艰难梭菌毒素PCR b。研究人员和临床提供者将确定主动感染与慢性运输 /脱落的确定，并取决于存在与阳性测试结果时机相对应的临床症状，对靶向治疗的临床反应以及组织学或组织学或组织学或其他测试如果在临床上表示。

7. 具有主动和不受控制的恶性复发的参与者（如果适用）。

   1. 原发性植入的失败定义为无法实现血小板和/或中性粒细胞植入（ANC <500/ul和/或血小板<20 k/ul）。
   2. 次级移植失败定义为<5％的供体嵌合（CD3+或CD34+）或中性粒细胞和/或血小板植入的永久丧失（ANC <500/ul和/或血小板<20 K/ul）在初级植入后的任何时候。
8. 除诺如病毒外，患有有症状的胃肠道疾病的参与者，包括活跃的炎症性肠病或移植物与宿主疾病（II-IV级）。
9. 在NST输注前的前三个月内，参与者接受了检查点抑制剂，包括Nivolumimab，Pembroluzimab或其他相关药物。
10. 接受口服免疫球蛋白，奈塔唑胺或其他实验性疗法的参与者在NST注入前28天内接受了病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的参与者。

捐助者排除标准：

1.细胞的捐赠会对捐助者构成身体或心理风险

• 急性GVHD的发病率（III-IV级）[时间范围：在第一次输注后45天内]
  急性GVHD级III-IV患者数量
• 根据CTCAE公共标准指南，输注相关的不良事件的发生率。 [时间范围：在第一个NST输注后的45天内]
  3 - 5年级输注不良事件的患者数量
• 非血液不良事件的发病率[时间范围：在第一个NST输注后45天内]
  在第一次输注后的45天内，与NST产品相关的4-5年级非血液不良事件的患者数量

这是对诺如病毒特异性T细胞免疫疗法的开放标签，I期研究，用于治疗原发性免疫缺陷障碍（PID）和慢性诺诺那病毒的参与者。这项研究旨在评估该人群中诺如病毒特异性T细胞（NST）输注的安全性。这项研究中有两个臂：

1. ARM A：HSCT后接受供体派生疗法的参与者

2. ARM B：收到部分HLA匹配的NST的参与者。以下参与者适用：

   • 没有经历过HSCT的PID的参与者
   • 参加HSCT但没有可用捐赠者的参与者
   • 由于诺如病毒血清策略的参与者将无法从中产生NST的捐助者，将监测与输注相关的反应和GVHD，并在第一次输注后1年。在这段时间里，就粪便中的诺如病毒脱落的长度和数量将获得参与者，临床医生和参与者将评分胃肠道和宪法症状。还将访问针对诺如病毒，诺如病毒基因组序列和粪便微生物组组成的T细胞免疫重建的相关研究。

这一I阶段研究的主要目的是评估在患有慢性诺诺未病毒感染的免疫功能低下参与者中施用供体衍生或部分HLA匹配的NST的安全性。 HSCT后患有慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的参与者的相关和无关的捐助者将招募和生产外周血的NST。在产品制造之后，经历了HSCT（ARM A）的参与者将获得供体衍生的NST。对于没有进行HSCT（ARM B）的PID的参与者，将使用参与者的高分辨率HLA键入来询问NST银行，以确定是否存在部分HLA匹配的NST产品，这些产品是否存在通过一种通过一种介导的抗病毒药活性或更多共享HLA等位基因。经历了HSCT但没有可用的捐赠者的参与者，或者由于诺如病毒血清策略而无法生成NST的捐助者，也将有资格进行与部分HLA匹配的NST进行询问，如果可用。 。

这将是一项有两个臂的剂量升级研究。经过HSCT的参与者将入选A ARM A，并从其HSCT供体中获得NST。诊断为未接受HSCT的PID的参与者，或接受过HSCT但没有可用的供体衍生的NST的参与者将被录取并获得部分HLA匹配的NST。研究人员将测试三剂：1 x 10^7 /m^2，2 x 10^7 /m^2和4 x 10^7 /m^2。输液后，调查人员将有一个为期45天的安全监测期，以实现立即毒性。

• 病毒感染
• 造血干细胞移植（HSCT）
• 原发性免疫缺陷障碍（PID）

纳入标准：

参与者的纳入标准：

1. 参与者必须符合以下标准之一：

   1. 使用骨髓或外周血干细胞或单索或双索血液，或
   2. 原发性免疫缺陷障碍（由临床和实验室评估定义），尚未经历HSCT。

2. 慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的文献：

   A。慢性病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染将被定义为具有诺如病毒粪便的连续阳性测试（2个或更多），最低三个月的时间为诺如病毒疾病的症状和症状。

3. 接受类固醇治疗GVHD的参与者或出于其他原因，剂量必须在输注前7天之前逐渐缩小到泼尼松（或同等）泼尼松（或同等）的剂量。

   A。如果先前使用，则可以继续使用标准剂量的肠局部局部类固醇（如布德索尼）进行治疗，但在NST治疗后的3个月内不应新启动。

4. 对于经历了HSCT的参与者，参与者在NST注入时必须具有稳定的供体嵌合主义。

   A。稳定性将定义为i。 > 95％CD33和/或全血嵌合或II中的供体嵌合。 > 90％的供体嵌合体，随后的测试之间的变化<5％，至少1周。

5. Karnofsky/Lansky得分> 50
6. 入学时3个月至80岁
7. ANC≥500/UL
8. 血红蛋白≥7.0g/dL（可以通过输血达到水平）
9. 血小板≥20k/ul（可以通过输血来达到水平）
10. 胆红素<2x上限正常
11. AST <3倍上限正常
12. 血清肌酐<2x上限正常
13. 房间空气上≥90％的脉搏血氧饱和度
14. 育龄女性参与者的妊娠测试不良。
15. 参与者，父母或监护人的书面知情同意和/或签署的同意行。

捐助者纳入标准：

1. 根据21 CFR 1271中概述的FDA法规的资格。这包括捐助者根据体格检查和实验室测试，捐助者认为捐助者已被视为健康状况良好。如果已经根据紧急医疗需求选择了移植的捐赠者，则同一捐赠者也将用于第一个一代，只要自干细胞收集以来就没有新的理由。
2. 年龄在2至35岁之间（女性）或2至40岁（男性）
3. 能够提供知情同意的儿科捐赠者的捐助者或监护人

4. 捐助者必须在收集捐赠者（相关或无关）的TAA-T制造中收集血液（相关或无关）的血液之前或之后完成了长达7天的传染病（ID）测试。将执行以下测试：

   • ABO/RH
   • hbsag
   • HB核抗体
   • HIV1/2 NAT
   • 梅毒（T. pallidum igG）
   • htlv i/ii
   • CMV总数
   • HBV/HCV NAT
   • 西尼罗河病毒NAT。
   • 克鲁兹（Chagas）抗体
   • 丙型肝炎
5. 育龄的女性捐助者必须进行阴性妊娠试验，并且不能哺乳。

排除标准：

参与者排除NST注入的标准：

1. 在第NST输注前28天内接受了针对T细胞的生物学或免疫抑制单克隆抗体，包括ATG，Alemtuzumab，basiliximab，Tociluzimab，brentuximab或其他药物下的其他药物。

   A。如果在NST输注前6周内收到Alemtuzumab，则应获得血浆水平以确保药物清除率（≤0.16pg/mL）。

2. 在NST注入前28天内接受了供体淋巴细胞输注（DLI），嵌合抗原受体T细胞输注或其他实验性细胞疗法的参与者。
3. SCID的参与者在过去100天内经历了Alpha/betatcr耗尽HSCT的参与者。
4. 在NST注入前7天内接受了ruxolitinib或其他JAK抑制剂的参与者。

5. 除诺如病毒以外的其他感染或进展感染的参与者。不受控制的感染被定义为细菌，真菌或非靶向病毒感染，尽管标准治疗标准治疗，临床症状会恶化，或者可能归因于不受控制的感染。进展感染定义为血液动力学不稳定，身体迹象恶化或归因于感染的射线照相发现。没有其他迹象或症状的持续发烧将不会被解释为进展感染。

   1. 对于细菌感染，参与者必须接受明确的治疗，并且在NST输注前的7天内没有进展感染的迹象，并且或与这种细菌感染相关的慢性胃肠道症状。
   2. 对于真菌感染，参与者必须接受明确的全身抗真菌疗法，并且在NST注入前7天内没有进展感染的迹象。

6. 参与者不得具有其他活跃的胃肠道感染可能可归因于症状，包括寄生虫感染（隐孢子虫，贾第鞭毛疾病），诺如病毒病毒（CMV结肠炎，轮状病毒，腺病毒）或细菌感染的病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染（CMV结肠炎，轮状病毒，腺病毒），艰难，Yersinia，yersinia camploparopacter，杀虫剂，杀虫剂，杀虫细菌。沙门氏菌，志贺氏菌或肠侵染或肠毒素大肠杆菌。

   A。对无关的胃肠道感染的测试必须在NST输注前14天内进行，并且必须包括：i。通过抗原或PCR测试II进行冷冻孢子虫/贾第鞭毛虫测试II。轮状病毒和腺病毒的粪便病毒测试通过抗原或PCR测试III。粪便细菌培养IV。艰难梭菌毒素PCR b。研究人员和临床提供者将确定主动感染与慢性运输 /脱落的确定，并取决于存在与阳性测试结果时机相对应的临床症状，对靶向治疗的临床反应以及组织学或组织学或组织学或其他测试如果在临床上表示。

7. 具有主动和不受控制的恶性复发的参与者（如果适用）。

   1. 原发性植入的失败定义为无法实现血小板和/或中性粒细胞植入（ANC <500/ul和/或血小板<20 k/ul）。
   2. 次级移植失败定义为<5％的供体嵌合（CD3+或CD34+）或中性粒细胞和/或血小板植入的永久丧失（ANC <500/ul和/或血小板<20 K/ul）在初级植入后的任何时候。
8. 除诺如病毒外，患有有症状的胃肠道疾病的参与者，包括活跃的炎症性肠病或移植物与宿主疾病（II-IV级）。
9. 在NST输注前的前三个月内，参与者接受了检查点抑制剂，包括Nivolumimab，Pembroluzimab或其他相关药物。
10. 接受口服免疫球蛋白，奈塔唑胺或其他实验性疗法的参与者在NST注入前28天内接受了病毒感染' target='_blank'>诺如病毒感染的参与者。

捐助者排除标准：

1.细胞的捐赠会对捐助者构成身体或心理风险