• 双氯芬酸的皮肤浓度与时间曲线下的面积（试点研究：6个参与者，关键研究：20名参与者）[时间范围：25小时（试点研究），13小时（关键研究）]
  将测量双氯芬酸的皮肤浓度（Ng/mL），以计算真皮浓度下的面积与时间曲线AUC（Ng*H/ml）。
• 双氯芬酸的最大真皮浓度（试点研究：6名参与者，关键研究：20名参与者）[时间范围：25小时（试点研究），13小时（关键研究）]
  将测量双氯芬酸的皮肤浓度（Ng/mL）以计算最大真皮浓度（NG/mL）。

这将是一项单一的开放标签，探索性研究，用于评估使用皮肤开放流微灌注（DOFM）的26位健康志愿者中三种销售双氯芬酸产物的皮肤药代动力学（PK）。

这项临床研究旨在评估三种不同双氯芬酸产物的生物等效性（BE）。

临床研究分为一项试验和关键研究。试点研究将涉及6名健康的成人志愿者。试点研究旨在通过定义参考产物的剂量（双氯芬酸钠凝胶1％），并评估缺乏明显的全身交叉对话（全身重新分布）和横向扩散（交叉扩散）来开发关键研究的最佳研究设计。相邻治疗部位之间的讨论），这可能会增加真皮中的背景药物水平，这可能会混淆不同产品之间真皮PK剖面的歧视。此外，将评估非等效测试产品作为负相对于参考产品的负面对照的适用性。

关键研究将涉及20名健康的成人志愿者。在每位志愿者中，将使用皮肤开放流微灌注（DOFM）在6个局部治疗位点评估三种不同双氯芬酸产物的皮肤PK曲线，其中双氯芬酸渗透率将从剂量后至12 h。将评估针对通用测试产品（阳性对照）和非等效测试产品（阴性对照）的参考产品。

• 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 药物：双氯芬酸钠凝胶1％（美国佩里戈）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 设备：真皮开放流微灌注 - 飞行员
  真皮开放流微灌注将用于收集间质液，以评估真皮中的双氯芬酸浓度。间质液（ISF）采样：剂量前1小时和剂量后24小时。
• 设备：真皮开放流微灌注 - 关键
  真皮开放流微灌注将用于收集间质液，以评估真皮中的双氯芬酸浓度。间质液（ISF）采样：1小时剂量和剂量后12小时。
• 程序：血液采样 - 飞行员
  剂量前服用1个样品，并在剂量后取24个样品。
• 程序：血液采样 - 关键
  剂量预剂量1样品，并在剂量后采集12个样品。

• 实验：试点研究
  皮肤采样访问：在局部施用双氯芬酸钠产物后，使用真皮开放流微灌注（DOFM）测量双氯芬酸的皮肤药代动力学（PK）参数（AUC，CMAX）。另外，双氯芬酸的全身外观是通过血液采样测量的。
  干预措施：

  • 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  • 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  • 设备：真皮开放流微灌注 - 飞行员
  • 程序：血液采样 - 飞行员
• 实验：关键研究
  皮肤采样访问：在20参与者中局部应用双氯芬酸钠产物后，使用皮肤开放流微灌注（DOFM）测量双氯芬酸皮肤药代动力学（PK）参数（AUC，CMAX）。另外，双氯芬酸的全身外观是通过血液采样测量的。
  干预措施：

  • 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  • 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  • 药物：双氯芬酸钠凝胶1％（美国佩里戈）
  • 设备：真皮开放流微灌注 - 关键
  • 程序：血液采样 - 关键

• Bodenlenz M，Tiffner KI，Raml R，Augustin T，Dragatin C，Birngruber T，Schimek D，Schwagerle G，Schwagerle G，Pieber TR，Raney SG，Kanfer I，Sinner F.开放流量微灌注作为皮肤药代动力学的方法，可评估局部生物比值。 Clin Pharmacokinet。 2017年1月； 56（1）：91-98。 doi：10.1007/s40262-016-0442-Z。勘误：Clin Pharmacokinet。 2017年1月； 56（1）：99。
• Benfeldt E，Hansen SH，VølundA，MennéT，Shah VP。人类局部配方的生物等效性：通过皮肤微透析采样和Dermatopharmacacinetic方法评估。 J投资皮肤托托。 2007年1月； 127（1）：170-8。 Epub 2006年7月27日。
• Bodenlenz M，Aigner B，Dragatin C，Liebenberger L，Zahiragic S，HöffererC，Birngruber T，Priedl J，Feichtner F，Schaupp L，Korsatko L，Korsatko S，Ratzer M，Ratzer M，Magnes C，Magnes C，Pieber TR，Sinner F. Sinner F.临床应用。用于真皮采样。皮肤技术。 2013年11月； 19（4）：474-83。 doi：10.1111/srt.12071。 EPUB 2013 4月13日。
• Bodenlenz M，Augustin T，Birngruber T，Tiffner KI，Boulgaropoulos B，Schwingenschuh S，Raney SG，Rantou E，Rantou E，Sinner F. Skin Pharmacokinetic数据的可变性：使用局部生物等效性研究的洞察力研究使用皮肤敞开式流动微生物伪造。 Pharm Res。 2020年9月28日； 37（10）：204。 doi：10.1007/s11095-020-02920-x。
• Dehghanyar P，Mayer BX，Namiranian K，Mascher H，MüllerM，BrunnerM。单剂量和多剂量施用后双氯芬酸的局部皮肤穿透。 Int J Clin Pharmacol Ther。 2004年7月； 42（7）：353-9。
• MüllerM，Mascher H，Kikuta C，SchäferS，Brunner M，Dorner G，Eichler HG。局部给药后确定的组织层中的双氯芬酸浓度。 Clin Pharmacol Ther。 1997年9月; 62（3）：293-9。

纳入标准：

1. 健康的成年志愿者18至65岁（都包括在内）。
2. 使用足够的避孕方法或禁欲的雄性或非怀孕的非胸中喂养女性。
3. 能够阅读，理解和签署书面知情同意书。
4. 愿意遵循协议要求并遵守协议限制。

排除标准：

1. 社会习惯

   1. 在内部访问期间不愿意避免吸烟的吸烟者。
   2. 研究人员判断的一年后，毒品和/或酗酒的历史。
2. 药物：在7天或5个半衰期期内使用激素避孕药，激素替代疗法或常规维生素以外的任何药物，以初始剂量的研究药物为准。
3. 疾病：存在任何临床相关的急性或慢性疾病，在研究者的意见中可能会危害受试者的安全性，评估结果或遵守该方案。
4. 在调查员认为的任何原因中，都将阻止受试者安全地参与研究。
5. 除非研究者认为没有临床意义，否则在体格检查或生命体征期间发现的任何异常。
6. 研究人员认为，临床意义的异常实验室评估结果。
7. 研究人员认为，筛查时具有临床意义的12铅ECG异常。
8. 测试丙型肝炎抗原或丙型肝炎抗体的阳性结果。
9. HIV阳性测试。
10. 酒精呼吸测试阳性。
11. 在筛查前90天内，30天内的血液捐赠或血浆或血浆（超过550 mL）的大量损失。
12. 在研究药物初次剂量之前30天内接受了研究药物的受试者。
13. 对双氯芬酸或药物的任何成分的已知超敏反应。
14. 纹身或损坏的皮肤和/或在应用区域疤痕。
15. 由研究者判断，牛皮癣或特应性皮炎等活性皮肤疾病。
16. 容易发生酮或肥厚疤痕形成或任何已知伤口愈合障碍的受试者。
17. 根据研究者的判断，最近和/或反复的自主功能障碍史（例如，昏厥的复发性发作，呼吸等发作）。
18. 访问2后14天，不愿避免过度的阳光暴露，蒸汽浴，桑拿浴室，游泳和其他剧烈活动，以确保良好的组织再生。
19. 不愿意在访问开始前至少5天，不要避免剃光计划的治疗地点或在计划的治疗站点上使用皮肤护理产品。
20. 在计划的治疗部位上明显毛发，可能会对测试产生负面影响。
21. 对研究过程中使用的任何材料/供应的已知过敏/超敏反应。
22. 恐惧症的存在。
23. 血栓形成的风险增加，例如，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成的个人或一级相对史。
24. 大腿上没有足够的空间来进行DOFM探针设置（最小长度为24 cm，3个带有4个DOFM探针的处理位点）。

• 双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的皮肤浓度与时间曲线下的面积（试点研究：6个参与者，关键研究：20名参与者）[时间范围：25小时（试点研究），13小时（关键研究）]
  将测量双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的皮肤浓度（Ng/mL），以计算真皮浓度下的面积与时间曲线AUC（Ng*H/ml）。
• 双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的最大真皮浓度（试点研究：6名参与者，关键研究：20名参与者）[时间范围：25小时（试点研究），13小时（关键研究）]
  将测量双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的皮肤浓度（Ng/mL）以计算最大真皮浓度（NG/mL）。

这将是一项单一的开放标签，探索性研究，用于评估使用皮肤开放流微灌注（DOFM）的26位健康志愿者中三种销售双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸产物的皮肤药代动力学（PK）。

这项临床研究旨在评估三种不同双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸产物的生物等效性（BE）。

临床研究分为一项试验和关键研究。试点研究将涉及6名健康的成人志愿者。试点研究旨在通过定义参考产物的剂量（双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％），并评估缺乏明显的全身交叉对话（全身重新分布）和横向扩散（交叉扩散）来开发关键研究的最佳研究设计。相邻治疗部位之间的讨论），这可能会增加真皮中的背景药物水平，这可能会混淆不同产品之间真皮PK剖面的歧视。此外，将评估非等效测试产品作为负相对于参考产品的负面对照的适用性。

关键研究将涉及20名健康的成人志愿者。在每位志愿者中，将使用皮肤开放流微灌注（DOFM）在6个局部治疗位点评估三种不同双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸产物的皮肤PK曲线，其中双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸渗透率将从剂量后至12 h。将评估针对通用测试产品（阳性对照）和非等效测试产品（阴性对照）的参考产品。

• 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 药物：双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％（美国佩里戈）
  皮肤采样访问中的局部应用
• 设备：真皮开放流微灌注 - 飞行员
  真皮开放流微灌注将用于收集间质液，以评估真皮中的双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸浓度。间质液（ISF）采样：剂量前1小时和剂量后24小时。
• 设备：真皮开放流微灌注 - 关键
  真皮开放流微灌注将用于收集间质液，以评估真皮中的双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸浓度。间质液（ISF）采样：1小时剂量和剂量后12小时。
• 程序：血液采样 - 飞行员
  剂量前服用1个样品，并在剂量后取24个样品。
• 程序：血液采样 - 关键
  剂量预剂量1样品，并在剂量后采集12个样品。

• 实验：试点研究
  皮肤采样访问：在局部施用双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠产物后，使用真皮开放流微灌注（DOFM）测量双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的皮肤药代动力学（PK）参数（AUC，CMAX）。另外，双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的全身外观是通过血液采样测量的。
  干预措施：

  • 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  • 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  • 设备：真皮开放流微灌注 - 飞行员
  • 程序：血液采样 - 飞行员
• 实验：关键研究
  皮肤采样访问：在20参与者中局部应用双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠产物后，使用皮肤开放流微灌注（DOFM）测量双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸皮肤药代动力学（PK）参数（AUC，CMAX）。另外，双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的全身外观是通过血液采样测量的。
  干预措施：

  • 药物：伏尔塔伦 - 双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％（美国GSK，美国）
  • 药物：PENNSAID 2％局部解决方案（Horizo​​n Therapeutics，USA）
  • 药物：双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸钠凝胶1％（美国佩里戈）
  • 设备：真皮开放流微灌注 - 关键
  • 程序：血液采样 - 关键

• Bodenlenz M，Tiffner KI，Raml R，Augustin T，Dragatin C，Birngruber T，Schimek D，Schwagerle G，Schwagerle G，Pieber TR，Raney SG，Kanfer I，Sinner F.开放流量微灌注作为皮肤药代动力学的方法，可评估局部生物比值。 Clin Pharmacokinet。 2017年1月； 56（1）：91-98。 doi：10.1007/s40262-016-0442-Z。勘误：Clin Pharmacokinet。 2017年1月； 56（1）：99。
• Benfeldt E，Hansen SH，VølundA，MennéT，Shah VP。人类局部配方的生物等效性：通过皮肤微透析采样和Dermatopharmacacinetic方法评估。 J投资皮肤托托。 2007年1月； 127（1）：170-8。 Epub 2006年7月27日。
• Bodenlenz M，Aigner B，Dragatin C，Liebenberger L，Zahiragic S，HöffererC，Birngruber T，Priedl J，Feichtner F，Schaupp L，Korsatko L，Korsatko S，Ratzer M，Ratzer M，Magnes C，Magnes C，Pieber TR，Sinner F. Sinner F.临床应用。用于真皮采样。皮肤技术。 2013年11月； 19（4）：474-83。 doi：10.1111/srt.12071。 EPUB 2013 4月13日。
• Bodenlenz M，Augustin T，Birngruber T，Tiffner KI，Boulgaropoulos B，Schwingenschuh S，Raney SG，Rantou E，Rantou E，Sinner F. Skin Pharmacokinetic数据的可变性：使用局部生物等效性研究的洞察力研究使用皮肤敞开式流动微生物伪造。 Pharm Res。 2020年9月28日； 37（10）：204。 doi：10.1007/s11095-020-02920-x。
• Dehghanyar P，Mayer BX，Namiranian K，Mascher H，MüllerM，BrunnerM。单剂量和多剂量施用后双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸的局部皮肤穿透。 Int J Clin Pharmacol Ther。 2004年7月； 42（7）：353-9。
• MüllerM，Mascher H，Kikuta C，SchäferS，Brunner M，Dorner G，Eichler HG。局部给药后确定的组织层中的双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸浓度。 Clin Pharmacol Ther。 1997年9月; 62（3）：293-9。

纳入标准：

1. 健康的成年志愿者18至65岁（都包括在内）。
2. 使用足够的避孕方法或禁欲的雄性或非怀孕的非胸中喂养女性。
3. 能够阅读，理解和签署书面知情同意书。
4. 愿意遵循协议要求并遵守协议限制。

排除标准：

1. 社会习惯

   1. 在内部访问期间不愿意避免吸烟的吸烟者。
   2. 研究人员判断的一年后，毒品和/或酗酒的历史。
2. 药物：在7天或5个半衰期期内使用激素避孕药，激素替代疗法或常规维生素以外的任何药物，以初始剂量的研究药物为准。
3. 疾病：存在任何临床相关的急性或慢性疾病，在研究者的意见中可能会危害受试者的安全性，评估结果或遵守该方案。
4. 在调查员认为的任何原因中，都将阻止受试者安全地参与研究。
5. 除非研究者认为没有临床意义，否则在体格检查或生命体征期间发现的任何异常。
6. 研究人员认为，临床意义的异常实验室评估结果。
7. 研究人员认为，筛查时具有临床意义的12铅ECG异常。
8. 测试丙型肝炎抗原或丙型肝炎抗体的阳性结果。
9. HIV阳性测试。
10. 酒精呼吸测试阳性。
11. 在筛查前90天内，30天内的血液捐赠或血浆或血浆（超过550 mL）的大量损失。
12. 在研究药物初次剂量之前30天内接受了研究药物的受试者。
13. 对双氯芬酸' target='_blank'>双氯芬酸或药物的任何成分的已知超敏反应。
14. 纹身或损坏的皮肤和/或在应用区域疤痕。
15. 由研究者判断，牛皮癣或特应性皮炎' target='_blank'>特应性皮炎等活性皮肤疾病。
16. 容易发生酮或肥厚疤痕形成或任何已知伤口愈合障碍的受试者。
17. 根据研究者的判断，最近和/或反复的自主功能障碍史（例如，昏厥的复发性发作，呼吸等发作）。
18. 访问2后14天，不愿避免过度的阳光暴露，蒸汽浴，桑拿浴室，游泳和其他剧烈活动，以确保良好的组织再生。
19. 不愿意在访问开始前至少5天，不要避免剃光计划的治疗地点或在计划的治疗站点上使用皮肤护理产品。
20. 在计划的治疗部位上明显毛发，可能会对测试产生负面影响。
21. 对研究过程中使用的任何材料/供应的已知过敏/超敏反应。
22. 恐惧症的存在。
23. 血栓形成' target='_blank'>血栓形成的风险增加，例如，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的个人或一级相对史。
24. 大腿上没有足够的空间来进行DOFM探针设置（最小长度为24 cm，3个带有4个DOFM探针的处理位点）。