• 阶段1B：确定PAC-1的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28天]
  PAC-1的MTD与Entretectinib结合使用是PAC-1的最高测试剂量与入口替尼在第一次治疗中的DLT速率小于33％（即，在6名受DLT受试者中，≤1）的DLT速率小于33％）
• 第2阶段：3个月[时间范围：3个月]的无进展生存
  PFS定义为在与Entectinib结合使用PAC-1的3个月后，在3个月内，在3个月内与入口替替尼相结合的转移性受试者的比例，而没有雷克斯特1.1的放射疾病进展的证据。

• 不良事件的发生率和严重性[时间范围：12个月]
  评估Entrectinib和PAC-1组合的安全性，并通过转移性紫veal瘤的受试者评估与药物相关不良事件（AE）的发病率和严重性。用于分级不良事件的CTCAE V5
• 总回应率（ORR）[时间范围：12个月]
  根据recist 1.1确定的具有完全响应和部分响应的受试者数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
  DOR被定义为满足完整或部分响应的测量标准的时间（无论是先记录哪个状态），直到反复或进行性疾病的日期客观记录
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  OS被定义为与Entectinib结合使用PAC-1的治疗启动的时间，直到由于任何原因而死亡

• 药物：Pac-1
  PAC-1的药代动力学（PK）和药效学（PD）测定法将在周期1和21的第21天进行。PAC-1将在周期1的第1天进行，在周期1的第2天和第3天，然后进行。在周期1的第4天重新启动，以持续28天周期的21天。对于每个连续的周期，Pac-1治疗将在第1天开始，并持续28天周期的21天。
• 药物：Entretectinib
  在周期1的第3天和第21天，将在第1天和第1天的第1天和第1天进行固定，在周期第1天开始，将在周期第1天开始，将在周期第1天开始，将在周期第1天开始，并继续在28天周期的其余部分继续。对于每个连续的周期，Entertectinib将在第1天进行直觉，并继续28天周期的28天。

纳入标准

1. 书面知情同意书和HIPAA授权在注册之前发布个人健康信息。注意：HIPAA授权可以包含在知情同意书中或单独获得。患者必须愿意并且能够为此试验提供书面知情同意。
2. 同意时的年龄≥18岁。
3. 组织学或细胞学上证实的转移性紫veal黑色素瘤。根据AJCC手册版8。
4. 可以使用实体瘤（Recist）1.1中的响应评估标准准确测量的一个或多个病变。
5. 东部合作肿瘤小组（ECOG）的性能状态为0至1（附录1）。

6. 如下表中证明了足够的器官函数。所有筛选实验室将在注册前14天内获得。

   • 白细胞≥2,000µ/L
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500k/mm3
   • 血小板≥100,000/µL
   • 血红蛋白（HGB）≥9g/dl
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
   • 计算的肌酐清除率≥40ml/min
   • 总胆红素≤1.5mg/dl
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN
   • 碱性磷酸酶≤2.5×ULN
   • 部分凝血石时间（PTT）<1.5×ULN
7. 受试者必须在治疗的第1天1天之前可用或进行活检。没有档案组织或无法进行活检的受试者没有资格进行研究。
8. 允许事先治疗，但必须在开始方案治疗之前21天完成，所有毒性必须<2级。
9. 姑息辐射必须在开始研究治疗之前2周完成。
10. 患有已知脑转移的患者必须在入选前至少两周接受治疗，无症状来自脑转移，在脑成像上稳定，并且不能接受超生理剂量的类固醇（每天> 10 mg泼尼松或等效）。
11. 妇女不能怀孕或母乳喂养。所有有生育潜力的妇女（WOCBP）必须在注册前2周内进行血液人类绒毛膜促性腺激素（HCG）测试或尿液HCG测试。
12. 从知情同意书，研究期间和最后一次研究药物后的3个月内，育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意使用规程中概述的避孕药。异性恋性交的禁欲是一种可接受的避孕形式。有生育潜力的妇女是那些未经手术灭菌或未摆脱月经> 1年的妇女
13. 与WOCBP进行性活跃的男性患者必须同意使用从研究治疗开始，研究期间和最后一次研究药物后3个月开始的规程中概述的避孕药。异性恋性交的禁欲是一种可接受的避孕形式。
14. 参与者能够理解和遵守协议，并签署了知情同意文件。

排除标准

1. 周围感觉神经病≥2（每CTCAE v5.0）。
2. 活性胃肠道疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或短肠道综合征）或其他吸收不良综合征，会合理地影响药物吸收。
3. 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。
4. 已知活跃的丙型肝炎或C.活跃的丙型肝炎被定义为已知的阳性HBSAG结果。活性丙型肝炎由已知的阳性HEP C AB结果定义，已知的定量HCV RNA结果大于检测分析的下限。对于过去HBV感染或已解决HBV感染的患者（定义为乙型肝炎核心抗体[HBCAB]和HBSAG的不存在），只有患者在HBV DNA阴性时才有资格。
5. 已知的间质性肺疾病，间质性纤维化或酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎的史。注意：辐射引起的肺部疾病不包括在此排除标准中。
6. 视网膜色素上皮脱落，中央浆液性视网膜病或视网膜静脉阻塞的病史；或眼内压21 mmHg或不受控制的青光眼（无论眼内压）在未受影响的眼睛中。
7. 不受控制的癫痫发作的历史。
8. 共济失调的历史。
9. 过敏和不良药物反应：研究药物成分的过敏病史。
10. 需要治疗性抗凝治疗的血栓栓塞事件。禁止口服抗凝剂（华法林，直接凝血酶或XA抑制剂），血小板抑制剂（例如氯吡格雷，高剂量阿司匹林）。允许低剂量阿司匹林（<100 mg/天），低剂量华法林（<1 mg/day）和预防性低分子量肝素（LMWH）或类似药物。
11. 最近（在过去3个月内）有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或射血分数≤50％的历史，在研究期间观察到了50％。
12. 长时间QTC间隔的历史（例如，反复演示QTC间隔> 450毫秒的ECGS的QTC间隔的历史至少相隔24小时）。
13. 扭转扭矩的其他危险因素的历史（例如，QT综合征的家族史）。
14. 在注册前的6个月内，包括不稳定的心绞痛，心律不稳的心律失常，心肌梗死或中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]或其他缺血性事件）在内的心血管疾病，包括不稳定的心绞痛，心律不齐或中风或中风。
15. 需要静脉注射治疗的主动感染。
16. 在注册前28天内，严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
17. 已知的不受控制的，有症状的脑转移或颅性硬膜外疾病。
18. 需要全身治疗的已知额外恶性肿瘤。
19. 无法吞咽完整的平板电脑。
20. 其他严重的急性或慢性医学或精神病病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断下，将使患者不适合进入在研究人员和/或赞助商评估者的意见中，进入这项研究或可能损害协议目标。

• HealthPartners地区癌症护理和Frauenshuh癌症护理中心
• Vanquish Oncology，Inc。
• Genentech，Inc。
• 中西部黑色素瘤伙伴关系

• 阶段1B：确定PAC-1的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：28天]
  PAC-1的MTD与Entretectinib结合使用是PAC-1的最高测试剂量与入口替尼在第一次治疗中的DLT速率小于33％（即，在6名受DLT受试者中，≤1）的DLT速率小于33％）
• 第2阶段：3个月[时间范围：3个月]的无进展生存
  PFS定义为在与Entectinib结合使用PAC-1的3个月后，在3个月内，在3个月内与入口替替尼相结合的转移性受试者的比例，而没有雷克斯特1.1的放射疾病进展的证据。

• 不良事件的发生率和严重性[时间范围：12个月]
  评估Entrectinib和PAC-1组合的安全性，并通过转移性紫veal瘤的受试者评估与药物相关不良事件（AE）的发病率和严重性。用于分级不良事件的CTCAE V5
• 总回应率（ORR）[时间范围：12个月]
  根据recist 1.1确定的具有完全响应和部分响应的受试者数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：12个月]
  DOR被定义为满足完整或部分响应的测量标准的时间（无论是先记录哪个状态），直到反复或进行性疾病的日期客观记录
• 总生存（OS）[时间范围：12个月]
  OS被定义为与Entectinib结合使用PAC-1的治疗启动的时间，直到由于任何原因而死亡

• 药物：Pac-1
  PAC-1的药代动力学（PK）和药效学（PD）测定法将在周期1和21的第21天进行。PAC-1将在周期1的第1天进行，在周期1的第2天和第3天，然后进行。在周期1的第4天重新启动，以持续28天周期的21天。对于每个连续的周期，Pac-1治疗将在第1天开始，并持续28天周期的21天。
• 药物：Entretectinib
  在周期1的第3天和第21天，将在第1天和第1天的第1天和第1天进行固定，在周期第1天开始，将在周期第1天开始，将在周期第1天开始，将在周期第1天开始，并继续在28天周期的其余部分继续。对于每个连续的周期，Entertectinib将在第1天进行直觉，并继续28天周期的28天。

纳入标准

1. 书面知情同意书和HIPAA授权在注册之前发布个人健康信息。注意：HIPAA授权可以包含在知情同意书中或单独获得。患者必须愿意并且能够为此试验提供书面知情同意。
2. 同意时的年龄≥18岁。
3. 组织学或细胞学上证实的转移性紫veal黑色素瘤。根据AJCC手册版8。
4. 可以使用实体瘤（Recist）1.1中的响应评估标准准确测量的一个或多个病变。
5. 东部合作肿瘤小组（ECOG）的性能状态为0至1（附录1）。

6. 如下表中证明了足够的器官函数。所有筛选实验室将在注册前14天内获得。

   • 白细胞≥2,000µ/L
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500k/mm3
   • 血小板≥100,000/µL
   • 血红蛋白（HGB）≥9g/dl
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
   • 计算的肌酐清除率≥40ml/min
   • 总胆红素≤1.5mg/dl
   • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN
   • 碱性磷酸酶≤2.5×ULN
   • 部分凝血石时间（PTT）<1.5×ULN
7. 受试者必须在治疗的第1天1天之前可用或进行活检。没有档案组织或无法进行活检的受试者没有资格进行研究。
8. 允许事先治疗，但必须在开始方案治疗之前21天完成，所有毒性必须<2级。
9. 姑息辐射必须在开始研究治疗之前2周完成。
10. 患有已知脑转移的患者必须在入选前至少两周接受治疗，无症状来自脑转移，在脑成像上稳定，并且不能接受超生理剂量的类固醇（每天> 10 mg泼尼松或等效）。
11. 妇女不能怀孕或母乳喂养。所有有生育潜力的妇女（WOCBP）必须在注册前2周内进行血液人类绒毛膜促性腺激素（HCG）测试或尿液HCG测试。
12. 从知情同意书，研究期间和最后一次研究药物后的3个月内，育儿潜力的妇女（WOCBP）必须同意使用规程中概述的避孕药。异性恋性交的禁欲是一种可接受的避孕形式。有生育潜力的妇女是那些未经手术灭菌或未摆脱月经> 1年的妇女
13. 与WOCBP进行性活跃的男性患者必须同意使用从研究治疗开始，研究期间和最后一次研究药物后3个月开始的规程中概述的避孕药。异性恋性交的禁欲是一种可接受的避孕形式。
14. 参与者能够理解和遵守协议，并签署了知情同意文件。

排除标准

1. 周围感觉神经病≥2（每CTCAE v5.0）。
2. 活性胃肠道疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或短肠道综合征）或其他吸收不良综合征，会合理地影响药物吸收。
3. 具有人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV 1/2抗体）的已知史。
4. 已知活跃的丙型肝炎或C.活跃的丙型肝炎被定义为已知的阳性HBSAG结果。活性丙型肝炎由已知的阳性HEP C AB结果定义，已知的定量HCV RNA结果大于检测分析的下限。对于过去HBV感染或已解决HBV感染的患者（定义为乙型肝炎核心抗体[HBCAB]和HBSAG的不存在），只有患者在HBV DNA阴性时才有资格。
5. 已知的间质性肺疾病，间质性纤维化或酪氨酸激酶抑制剂诱导的肺炎的史。注意：辐射引起的肺部疾病不包括在此排除标准中。
6. 视网膜色素上皮脱落，中央浆液性视网膜病或视网膜静脉阻塞的病史；或眼内压21 mmHg或不受控制的青光眼（无论眼内压）在未受影响的眼睛中。
7. 不受控制的癫痫发作的历史。
8. 共济失调的历史。
9. 过敏和不良药物反应：研究药物成分的过敏病史。
10. 需要治疗性抗凝治疗的血栓栓塞事件。禁止口服抗凝剂（华法林，直接凝血酶或XA抑制剂），血小板抑制剂（例如氯吡格雷，高剂量阿司匹林）。允许低剂量阿司匹林（<100 mg/天），低剂量华法林（<1 mg/day）和预防性低分子量肝素（LMWH）或类似药物。
11. 最近（在过去3个月内）有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或射血分数≤50％的历史，在研究期间观察到了50％。
12. 长时间QTC间隔的历史（例如，反复演示QTC间隔> 450毫秒的ECGS的QTC间隔的历史至少相隔24小时）。
13. 扭转扭矩的其他危险因素的历史（例如，QT综合征的家族史）。
14. 在注册前的6个月内，包括不稳定的心绞痛，心律不稳的心律失常，心肌梗死或中风（包括短暂性缺血性攻击[TIA]或其他缺血性事件）在内的心血管疾病，包括不稳定的心绞痛，心律不齐或中风或中风。
15. 需要静脉注射治疗的主动感染。
16. 在注册前28天内，严重的非愈合伤口/溃疡/骨折。
17. 已知的不受控制的，有症状的脑转移或颅性硬膜外疾病。
18. 需要全身治疗的已知额外恶性肿瘤。
19. 无法吞咽完整的平板电脑。
20. 其他严重的急性或慢性医学或精神病病或实验室异常可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且在研究人员的判断下，将使患者不适合进入在研究人员和/或赞助商评估者的意见中，进入这项研究或可能损害协议目标。

• HealthPartners地区癌症护理和Frauenshuh癌症护理中心
• Vanquish Oncology，Inc。
• Genentech，Inc。
• 中西部黑色素瘤伙伴关系