• 总体生存中位数（OS）[时间范围：1年]
• 1年的生存率[时间范围：1年]
• 中位数的时间[时间范围：1年]
• 根据RECIST 1.1 [时间范围：1年]，放射学响应率（RR）
• 根据recisit 1.1 [时间范围：1年]，放射学疾病控制率（DCR）
• 根据CTCAE v5.0的不良事件率[时间范围：1年]

缺乏关于药物治疗在患有免疫检查点抑制剂进行性疾病的患者中的作用的临床研究。与安慰剂相比，在III期临床试验（CELESTIAL）中，已经显示出对索拉非尼不耐受或难治性的HCC患者，与安慰剂相比，Cabozantinib已通过III期临床试验（CELESTIAL）延长了患者的整体存活。预计将来会有更多的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，因此在用免疫检查点抑制剂治疗后研究Cabozantinib的功效和毒性在临床上很重要。

此外，MET激活和调节性T细胞的上调都与免疫检查点抑制剂的耐药机制有关。 Cabozantinib的免疫调节作用已在体外和几种癌症的鼠模型中被描述。此外，Cabozantinib似乎通过HGF/C-MET途径对调节T细胞（Treg）发挥作用，在该途径中，该受体信号级联反应介导多个免疫细胞功能。 HGF被证明可以抑制直流功能，进而诱导鼠中枢神经系统（CNS）自身免疫模型中的Treg（CD4+ CD25+ FOXP3）。 HGF培养的单核细胞分化为单核细胞，产生可溶性因子，这些因子偏爱免疫抑制条件，是肿瘤进展的理想的。上面的免疫调节作用可以使卡博替尼能够在免疫检查点抑制剂衰竭后逆转患者的免疫抑制表型。

在当前研究中，每天每天一次的60毫克Cabozantinib的起始剂量根据FDA批准的剂量来治疗晚期HCC

纳入标准：

1. 根据AASLD指南诊断HCC
2. 不适合治疗治疗的疾病（例如手术，移植，射频消融）
3. 先前用免疫检查点抑制剂治疗（包括抗PD1，抗CTLA4，抗PD1加抗CTLA4或以上药物以及其他靶向剂）
4. 对于由于进行性疾病而停止免疫检查点抑制剂的患者，免疫检查点抑制剂的持续时间必须为8周或更长
5. 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至1级，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持治疗方面稳定
6. 预期寿命为12周或更长时间
7. 年龄≥18岁
8. ECOG性能状态为0、1或2

9. 足够的血液功能

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.2x109/L
   2. 血小板≥60x 109/l
   3. 血红蛋白≥8G/dL

10. 足够的肾功能

    1. 血清肌酐≤1.5×正常或计算出的肌酐清除率的上限≥40ml/min（使用Cockroft-Gault方程）和
    2. 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.1mg/mmol）或24小时尿液蛋白<1 g
11. 儿童pugh得分为A5或6
12. 总胆红素≤2mg/dL（≤34.2μmol/L）
13. 血清白蛋白> 2 g/dl（> 20 g/l）
14. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3.0正常上限（ULN）
15. 血红蛋白A1C（HBA1C）≤8％
16. 如果主动丙型肝炎（HBV）感染
17. 能够理解并遵守协议要求并签署知情同意
18. 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的膜片），在研究过程中，在最后一个剂量后4个月研究治疗
19. 筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。

排除标准：

1. 纤维状癌或混合肝细胞胆管癌混合
2. 先前的cabozantinib治疗
3. 超过两行的全身疗法（即Cabozantinib必须是第二行或第三行全身治疗）
4. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在随机分组前至少稳定3个月。
5. 每天同时使用类固醇泼尼松龙> 10mg一次
6. 在下腔静脉中存在血栓形成或肿瘤侵袭
7. 在治疗剂量下，与华法蛋白或华法蛋白相关剂，低分子量肝素（LMWH），凝血酶或凝结因子X（FXA）抑制剂或抗血清剂（EG，Clopidogrel）等抗凝剂，抗凝剂（例如，低分子量肝素（LMWH））。允许使用低剂量阿司匹林（根据局部适用的指南），低剂量华法林（≤1mg/天）和低剂量LMWH。

8. 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

   A。心血管疾病，包括i。有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或严重的心律失常II。尽管最佳的降压治疗III，但不受控制的高血压被定义为持续的BP> 150 mM Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。中风（包括TIA），心肌梗塞或6个月内的其他缺血事件。三个月内的血栓栓塞事件。归因于潜在的肝病和/或肝肿瘤的门户/肝脉管血栓形成的受试者符合条件b。胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成/出血的高风险相关的疾病：i。肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡病，炎症性肠病，憩室炎，胆囊炎，有症状的胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺导管或常见的胆管导管或胃胆管导管或胃部阻塞II。腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻，腹腔内脓肿6个月内

9. 在随机分组前2个月内进行重大手术。大手术的完全愈合必须发生在随机之前1个月。小手术（例如，简单切除，拔牙）的完全愈合必须在注册前至少7天进行。具有临床相关的受试者。肺病变（S）或支气管疾病
10. 侵入主要血管的病变（例如，肺动脉或主动脉）
11. 临床上显着的出血风险，包括在注册的3个月内：血尿，血液，血液症> 0.5茶匙（> 2.5毫升）的红血或其他指示肺出血的迹象或其他明显出血的史，如果没有可逆的史。外在因素
12. 以下澄清不包括患有出血或高出出血风险的未治疗或不完全治疗的静脉曲张的受试者：具有先验静脉曲张出血史的受试者必须在没有任何疾病的内窥镜治疗中接受过足够的内窥镜治疗，而没有任何重复出血的证据，请至少进行6个月的研究。入口必须稳定在研究条目中的最佳医疗管理（例如非选择性β受体阻滞剂，质子泵抑制剂）。
13. 中度或重度腹水（允许放射学但临床上微不足道的腹水）
14. 由Fridericia公式（QTCF）计算的校正QT间隔在注册后的21天内> 500 ms> 500毫秒：如果第一个ECG中的QTCF> 500毫秒> 500 ms，则应总共执行3个ECG。如果这3个QTCF连续结果的平均值为≤500毫秒，则该受试者在这方面符合资格。
15. 先前鉴定出对研究处理配方的成分过敏或过敏性过敏
16. 怀孕或哺乳的女性
17. 在随机分组前2年内诊断另一种恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或被认为治愈的局部低级肿瘤，未接受全身治疗治疗
18. 由研究人员评判的其他具有临床意义的疾病不适合临床试验

• 总体生存中位数（OS）[时间范围：1年]
• 1年的生存率[时间范围：1年]
• 中位数的时间[时间范围：1年]
• 根据RECIST 1.1 [时间范围：1年]，放射学响应率（RR）
• 根据recisit 1.1 [时间范围：1年]，放射学疾病控制率（DCR）
• 根据CTCAE v5.0的不良事件率[时间范围：1年]

缺乏关于药物治疗在患有免疫检查点抑制剂进行性疾病的患者中的作用的临床研究。与安慰剂相比，在III期临床试验（CELESTIAL）中，已经显示出对索拉非尼不耐受或难治性的HCC患者，与安慰剂相比，Cabozantinib已通过III期临床试验（CELESTIAL）延长了患者的整体存活。预计将来会有更多的患者接受免疫检查点抑制剂治疗，因此在用免疫检查点抑制剂治疗后研究Cabozantinib的功效和毒性在临床上很重要。

此外，MET激活和调节性T细胞的上调都与免疫检查点抑制剂的耐药机制有关。 Cabozantinib的免疫调节作用已在体外和几种癌症的鼠模型中被描述。此外，Cabozantinib似乎通过HGF/C-MET途径对调节T细胞（Treg）发挥作用，在该途径中，该受体信号级联反应介导多个免疫细胞功能。 HGF被证明可以抑制直流功能，进而诱导鼠中枢神经系统（CNS）自身免疫模型中的Treg（CD4+ CD25+ FOXP3）。 HGF培养的单核细胞分化为单核细胞，产生可溶性因子，这些因子偏爱免疫抑制条件，是肿瘤进展的理想的。上面的免疫调节作用可以使卡博替尼能够在免疫检查点抑制剂衰竭后逆转患者的免疫抑制表型。

在当前研究中，每天每天一次的60毫克Cabozantinib的起始剂量根据FDA批准的剂量来治疗晚期HCC

纳入标准：

1. 根据AASLD指南诊断HCC
2. 不适合治疗治疗的疾病（例如手术，移植，射频消融）
3. 先前用免疫检查点抑制剂治疗（包括抗PD1，抗CTLA4，抗PD1加抗CTLA4或以上药物以及其他靶向剂）
4. 对于由于进行性疾病而停止免疫检查点抑制剂的患者，免疫检查点抑制剂的持续时间必须为8周或更长
5. 从与任何先前治疗有关的毒性中恢复至1级，除非不良事件在临床上不显着和/或在支持治疗方面稳定
6. 预期寿命为12周或更长时间
7. 年龄≥18岁
8. ECOG性能状态为0、1或2

9. 足够的血液功能

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.2x109/L
   2. 血小板≥60x 109/l
   3. 血红蛋白≥8G/dL

10. 足够的肾功能

    1. 血清肌酐≤1.5×正常或计算出的肌酐清除率的上限≥40ml/min（使用Cockroft-Gault方程）和
    2. 尿液蛋白/肌酐比（UPCR）≤1mg/mg（≤113.1mg/mmol）或24小时尿液蛋白<1 g
11. 儿童pugh得分为A5或6
12. 总胆红素≤2mg/dL（≤34.2μmol/L）
13. 血清白蛋白> 2 g/dl（> 20 g/l）
14. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3.0正常上限（ULN）
15. 血红蛋白A1C（HBA1C）≤8％
16. 如果主动丙型肝炎（HBV）感染
17. 能够理解并遵守协议要求并签署知情同意
18. 性活跃的肥沃受试者及其伴侣必须同意在研究过程中使用医学上接受的避孕方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，女性避孕套或带有精子凝胶的膜片），在研究过程中，在最后一个剂量后4个月研究治疗
19. 筛查时不得怀孕的生育潜力的女性受试者。

排除标准：

1. 纤维状癌或混合肝细胞胆管癌混合
2. 先前的cabozantinib治疗
3. 超过两行的全身疗法（即Cabozantinib必须是第二行或第三行全身治疗）
4. 除非接受放射疗法和/或手术（包括放射外科手术）进行充分治疗，否则已知的脑转移或颅性硬膜外疾病，并且在随机分组前至少稳定3个月。
5. 每天同时使用类固醇泼尼松龙> 10mg一次
6. 在下腔静脉中存在血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肿瘤侵袭
7. 在治疗剂量下，与华法蛋白或华法蛋白相关剂，低分子量肝素（LMWH），凝血酶或凝结因子X（FXA）抑制剂或抗血清剂（EG，pidogrel' target='_blank'>Clopidogrel）等抗凝剂，抗凝剂（例如，低分子量肝素（LMWH））。允许使用低剂量阿司匹林（根据局部适用的指南），低剂量华法林（≤1mg/天）和低剂量LMWH。

8. 该受试者不受控制，大量的间流或近期疾病，包括但不限于以下条件：

   A。心血管疾病，包括i。有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或严重的心律失常II。尽管最佳的降压治疗III，但不受控制的高血压被定义为持续的BP> 150 mM Hg收缩期或> 100 mM Hg舒张压。中风（包括TIA），心肌梗塞或6个月内的其他缺血事件。三个月内的血栓栓塞事件。归因于潜在的肝病和/或肝肿瘤的门户/肝脉管血栓形成' target='_blank'>血栓形成的受试者符合条件b。胃肠道（GI）疾病，包括与穿孔或瘘管形成/出血的高风险相关的疾病：i。肿瘤入侵胃肠道，活跃的消化性溃疡病，炎症性肠病，憩室炎，胆囊炎，有症状的胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺导管或常见的胆管导管或胃胆管导管或胃部阻塞II。腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻，腹腔内脓肿6个月内

9. 在随机分组前2个月内进行重大手术。大手术的完全愈合必须发生在随机之前1个月。小手术（例如，简单切除，拔牙）的完全愈合必须在注册前至少7天进行。具有临床相关的受试者。肺病变（S）或支气管疾病
10. 侵入主要血管的病变（例如，肺动脉或主动脉）
11. 临床上显着的出血风险，包括在注册的3个月内：血尿，血液，血液症> 0.5茶匙（> 2.5毫升）的红血或其他指示肺出血的迹象或其他明显出血的史，如果没有可逆的史。外在因素
12. 以下澄清不包括患有出血或高出出血风险的未治疗或不完全治疗的静脉曲张的受试者：具有先验静脉曲张出血史的受试者必须在没有任何疾病的内窥镜治疗中接受过足够的内窥镜治疗，而没有任何重复出血的证据，请至少进行6个月的研究。入口必须稳定在研究条目中的最佳医疗管理（例如非选择性β受体阻滞剂，质子泵抑制剂）。
13. 中度或重度腹水（允许放射学但临床上微不足道的腹水）
14. 由Fridericia公式（QTCF）计算的校正QT间隔在注册后的21天内> 500 ms> 500毫秒：如果第一个ECG中的QTCF> 500毫秒> 500 ms，则应总共执行3个ECG。如果这3个QTCF连续结果的平均值为≤500毫秒，则该受试者在这方面符合资格。
15. 先前鉴定出对研究处理配方的成分过敏或过敏性过敏
16. 怀孕或哺乳的女性
17. 在随机分组前2年内诊断另一种恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或被认为治愈的局部低级肿瘤，未接受全身治疗治疗
18. 由研究人员评判的其他具有临床意义的疾病不适合临床试验