• 完整的临床分辨率[时间范围：第三个月]
  这是三个可能的临床结果中的第一个。患者已经实现了完全的粘膜愈合，这意味着没有骨骼暴露或瘘管的迹象，患者无症状，因此可以被认为是治愈的。
• 临床上稳定的疾病[时间范围：第三个月]
  第二可能的临床结果。该患者尚未治愈，但既没有变得更糟，这意味着骨骼暴露区域（平方厘米）等于或不大于初始测量的50％，也没有发展出疾病的阶段。
• 临床进展或上阶段[时间范围：第三个月]
  第三可能的临床结果。患者的情况更糟，这意味着骨骼暴露区域（在平方厘米中）大于初始测量的50％，或者患者已经发展到更高的阶段。
• 唾液NTX的水平[时间范围：第三个月]
  在骨胶原蛋白等效物的纳米尔斯中表达
• 唾液MMP-9的水平[时间范围：第三个月]
  用纳米图/毫升表达
• IL-1A，IL-1B，IL-6，IL-17和IL-36α的水平。 [时间范围：第三个月]
  用皮克图/毫升表达

• 放射学区域缺乏或完全骨化。 [时间范围：第三个月]
  这是三种可能的放射学结果中的第一个，意味着患者不再具有CT或CB-CT扫描中坏死骨（续集或骨溶解）的放射学迹象。
• 放射学稳定疾病[时间范围：第三个月]
  第二可能的放射学结果。辐射性病变或螯合（通过CT或CB-CT扫描中的直径更大，以厘米为单位测量）等于或不大于初始测量的50％，并且不符合放射学上的标准。
• 放射学进展[时间范围：第三个月]
  第三可能的放射学结果。射线可透明的病变或螯合（通过CT或CB-CT扫描中的直径更高，以厘米的测量）大于初始测量值的50％，或者符合放射学上的标准。

对于接受抗吸收疗法的患者，例如双膦酸盐和denosumab，与药物有关的颌骨（MRONJ）是严重的并发症。它是由裸露的骨头或瘘管的存在来定义的，该骨在颌骨中探测骨头的骨骼在患者中的患者大于8周，患有当前或过去抗吸收性或抗血管生成的患者，并且在没有先前的雷神疗法或上颌骨转移的情况下。根据疾病的严重程度，描述了4个阶段。

另一方面，尽管与健康患者相比，MRONJ患者的某些生物标志物水平有所改变，但其在临床实践中的适用性仍然未知。

直到最近，现状都赞成采用保守策略（非手术），以对I和II期患者进行初步管理。但是，近年来，多位作者对这种范式挑战，他们通过手术治疗报告了更好，更可预测的结果。

基于以下假设：MRONJ I期和II期接受初始手术治疗的患者比接受保守（非手术）治疗的患者具有更好的结果，TE研究小组设计了一项单认证，准实验性临床试验在第三个月中，将比较2组I和II MRONJ的患者接受非手术治疗（第1组 /对照组）与初始手术治疗（第2组 /干预）的患者。

此外，研究人员假设，与患有稳定或进行性疾病的患者完全分辨出该疾病的患者还将使唾液生物标志物水平正常化，这意味着临床和生化反应之间存在相关性。因此，将确定基线和第三个月时特定的唾液生物标志物的水平，并将其与临床结果进行比较。

在入学后，将指导患者并提供两种治疗策略，并根据他们的选择分配给相应组。第1组（非手术）中的患者将接受传统的保守治疗，而接受手术治疗的患者将根据特定的手术方案接受相同的保守治疗和手术指南。

1. 研究类型：单认证准实验临床试验

2. 假设：

   2.1。接受初始手术治疗的MRONJ I期和II期患者比接受保守（非手术）治疗的患者具有更好的结果。

   2.2。临床和生化结果与某些生物标记物（例如1型胶原蛋白（NTX）的氨基末端交联端肽）的唾液检测之间存在相关性（IL-1B），白介素6（IL-6），白介素17（IL-17）和白介素36α（IL-36α）可能有用。

3. 主要目标：

   3.1。为了比较3个月的保守治疗与初次手术治疗后的临床和放射学结局，MRONJ阶段I和II患者。

   3.2。确定在开始和3个月治疗的唾液生物标志物的水平，同时将它们与临床结果相关联。

4. 次要目标

   • 确定暴露骨的初始表面与结果之间是否存在关系。
   • 确定每组第三个月的结果中是否在结果中进行临床和放射学一致性。
   • 确定手术组术后并发症的率。
   • 确定手术干预措施的数量与结果之间是否存在关系。
   • 确定接受保守治疗的患者百分比最终由于疾病进展而需要手术治疗。
   • 确定经过的时间，直到两组完全愈合为止。
   • 确定与较高的治疗速率相关的变量。
   • 确定与疾病进展或复发风险增加有关的变量。
5. 材料和方法5.1。样本量接受α风险为0.05，双侧对比度为0.2，每组需要21名患者才能在保守和手术治疗组中检测30％和70％的治愈率。增加10％以覆盖可能的实验损失，样本增加到每组23个。

5.2。主要变量

• MRONJ阶段（1.阶段1; 2.阶段2）。
• 治疗类型（第1组/对照：保守治疗，第2组：手术治疗）。
• 第三个月的临床结果
• 第三个月的放射学结果
• 基线和第三个月的唾液生物标志物水平（NTX，MMP-9，IL-1A，IL-1B，IL-1B，IL-6，IL-6，IL-17和IL-36α）。在研究过程中，在研究过程中出现了其他相关标记的科学证据。

5.3。次要变量5.3.1。两组

• 年龄（年）
• 性（1.Man; 2.母亲）
• 糖尿病（1.是; 2.否）
• 与该疾病相关的药物（1.口服双膦酸盐，2。静脉双膦酸盐，3。Denosumab，4：抗血管生成）。
• 抗吸收治疗的潜在疾病（1.骨质疏松症，2。癌症）
• 与该疾病相关的药物治疗持续时间。
• 触发该疾病的因素（1.牙齿拔牙； 2.使用可移动假体； 3.不清楚的原因）
• 与MRONJ开发相关的药物的暂停（1.是，2。否）
• 与皮质类固醇的伴随治疗（1.是，2。否）
• 抗血管生成药物的伴随治疗（1.是，2。否）
• 纳入访问和所有后续访问中的视觉模拟量表（VAS）疼痛。
• 裸露的骨表面（1.轻度：<0,5cm2; 2.中度：0,5-2CM2;严重：> 2cm2）或鼻腔内瘘管的数量。
• CT或锥形束-CT扫描（CM）中射线可透明区域或续集的较大直径的尺寸
• 时间经过，直到完全康复为止。
• 复发。

5.3.2。第1组（保守医疗）

• 由于疾病进展而需要手术治疗
• 时间过去了，直到由于疾病进展而导致手术救援治疗。

5.3.3。第2组（手术治疗）

• 术后并发症。
• 干预次数。

5.4。包容性访问

• 将向患者了解研究的不同方面，并将给予信息表以仔细阅读。知情同意文件将提供阅读和签名。
• 将收集详尽的病史，包括有关其社会家庭环境，精神病和成瘾的数据。
• 将对头部和颈部区域进行全面的身体检查，包括测量CM2中裸露骨骼的面积，或者否则是瘘管的数量。根据临床发现，将根据AAOMS指南分配第1或2阶段。
• 一旦确认患者符合纳入标准，将根据他们选择的治疗策略将患者分配给相应组。
• 放射学评估将在所有患者中使用矫形抗体学和CT-SCAN/CONE BEAM-CT进行。
• 两组将根据我们的方案获得相同的标准保守治疗，这意味着第1组（非手术）将作为对照组。
• 对于参加手术组的患者，将要求进行常规的术前检查，并将在纳入访问后的最长3周内安排手术干预，此前经过严格且标准化的手术方案。

5.4.1保守治疗的标准方案（适用于两组）

• 软食。
• 暂停使用假体或口腔内装置。
• 口腔卫生指南。
• 局部防腐剂：以每餐后的嘴骨形式为0.12％的氯己定，在裸露的骨头或瘘管上以克洛申苷凝胶为单位。
• 全身性抗生素：对于第2阶段的患者，在其中用阿莫西林/克拉维烷酸检测到活性急性感染的患者每8小时每8小时875/125 mg，持续2周。那些对青霉素过敏的人每8小时每8小时接受克林霉素300毫克，或者左氧球500毫克 /天左甲苯霉素2周。全身性抗生素治疗可以无限期地延长感染和控制症状。

5.4.2。手术治疗的特定方案

• 大粘膜膜皮瓣和坏死骨的完整手术切除，以及至少2 mm的粘膜缘。
• 清除病态区域中包括的牙科碎片，并避免留下锋利的边缘或spicules的骨边缘正规化。
• 固定两个层次的防水闭合，而不会张力（简单或局部襟翼）。
• 样品将用于病理和微生物学分析。
• 两周后切除针迹
• 术后全身抗生素遵循上述方案，直到切除。

5.4.3。唾液收集方案

• 在收集前至少1小时，患者必须避免冲洗和摄入固体或液体。
• 该系列将在上午8点至10点之间进行。
• 口服用蒸馏水冲洗五分钟后，将收集5 ml下唇的未刺激的全唾液。
• 样品将在收集样品收集的第一小时内通过在4°C下以2600 xg离心15分钟来处理样品。将收集上清液并将其存储在-80°C下，直到分析生物标记物。

5.4.4。连续访问

• 对照将在纳入访问后2周进行，然后每月进行，直到确定结果并收集第二个唾液样本。长期随访每三到六个月将根据患者的特征和欲望进行一次。
• 每次访问时，都会记录以下信息：疼痛的VAS症状；头颈的体格检查；否则，CM2或瘘管数量存在暴露的骨骼和表面。如果发现完全的粘膜愈合，将记录以来治疗开始以来的时间。
• 第1组的患者可能会发展为保守管理的疾病进展。在这种情况下，第二个唾液样本将在第三个月之前和手术治疗之前收集。
• 如果接受，患有持续性疾病，复发或重大恶化的患者将接受修订手术。
• 放射学随访将在第三个月进行直角抗体学和CT扫描/锥束-CT进行。

5.4.5。统计分析正态性测试和图将用于确定变量是否遵循正态分布。具有正态分布的变量表示为平均值±标准偏差，而没有正态分布的变量表示为中位数和四分位间范围。为了评估组之间的差异，学生的t检验或Mann-Whitney U检验将用于定量变量；以及卡方检验或Fisher对定性变量的精确测试。

相关性将由Spearman或Pearson等级相关性检查。配对或相关样品测试将用于评估组内差异。 p <0.05的值将被视为有显着差异的指标。

• 下颌，双膦酸盐诱导的骨坏死
• 颌骨，双膦酸盐相关的骨坏死

• 无干预：第1组（非手术治疗）
  • 软食。
  • 暂停使用假体或口腔内装置。
  • 口腔卫生指南。
  • 局部防腐剂：以每餐后的嘴骨形式为0.12％的氯己定，在裸露的骨头或瘘管上以克洛申苷凝胶为单位。
  • 全身性抗生素：对于第2阶段的患者，在其中用阿莫西林/克拉维烷酸检测到活性急性感染的患者每8小时每8小时875/125 mg，持续2周。那些对青霉素过敏的人每8小时每8小时接受克林霉素300毫克，或者左氧球500毫克 /天左甲苯霉素2周。全身性抗生素治疗可以无限期地延长感染和控制症状。
• 实验：第2组（手术治疗）

  根据以下方案，保守治疗和手术治疗的相同指南：

  手术治疗的特定方案：

  • 大粘膜膜皮瓣和坏死骨的完整手术切除，以及至少2 mm的粘膜缘。
  • 清除病态区域中包括的牙科碎片，并避免留下锋利的边缘或spicules的骨边缘正规化。
  • 固定两个层次的防水闭合，而不会张力（简单或局部襟翼）。
  • 样品将用于病理和微生物学分析。
  • 两周后切除针迹
  • 术后全身抗生素遵循上述方案，直到切除。
  干预：程序：手术治疗

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纳入标准：

- 根据2014年AAOMS位置论文，I期或II期药物与II期药物相关的截至（MRONJ）的诊断。

排除标准：

• 任何医学或社会状况的共存都可以防止适当遵守治疗或随访（没有足够社交支持的患者，药物成瘾，严重的精神病，最终疾病，预期寿命少于3个月）。
• 除骨质疏松症或骨转移外，布朗肿瘤，paget病或其他骨疾病的共存。

• 完整的临床分辨率[时间范围：第三个月]
  这是三个可能的临床结果中的第一个。患者已经实现了完全的粘膜愈合，这意味着没有骨骼暴露或瘘管的迹象，患者无症状，因此可以被认为是治愈的。
• 临床上稳定的疾病[时间范围：第三个月]
  第二可能的临床结果。该患者尚未治愈，但既没有变得更糟，这意味着骨骼暴露区域（平方厘米）等于或不大于初始测量的50％，也没有发展出疾病的阶段。
• 临床进展或上阶段[时间范围：第三个月]
  第三可能的临床结果。患者的情况更糟，这意味着骨骼暴露区域（在平方厘米中）大于初始测量的50％，或者患者已经发展到更高的阶段。
• 唾液NTX的水平[时间范围：第三个月]
  在骨胶原蛋白等效物的纳米尔斯中表达
• 唾液MMP-9的水平[时间范围：第三个月]
  用纳米图/毫升表达
• IL-1A，IL-1B，IL-6，IL-17和IL-36α的水平。 [时间范围：第三个月]
  用皮克图/毫升表达

• 放射学区域缺乏或完全骨化。 [时间范围：第三个月]
  这是三种可能的放射学结果中的第一个，意味着患者不再具有CT或CB-CT扫描中坏死骨（续集或骨溶解）的放射学迹象。
• 放射学稳定疾病[时间范围：第三个月]
  第二可能的放射学结果。辐射性病变或螯合（通过CT或CB-CT扫描中的直径更大，以厘米为单位测量）等于或不大于初始测量的50％，并且不符合放射学上的标准。
• 放射学进展[时间范围：第三个月]
  第三可能的放射学结果。射线可透明的病变或螯合（通过CT或CB-CT扫描中的直径更高，以厘米的测量）大于初始测量值的50％，或者符合放射学上的标准。

对于接受抗吸收疗法的患者，例如双膦酸盐和denosumab，与药物有关的颌骨（MRONJ）是严重的并发症。它是由裸露的骨头或瘘管的存在来定义的，该骨在颌骨中探测骨头的骨骼在患者中的患者大于8周，患有当前或过去抗吸收性或抗血管生成的患者，并且在没有先前的雷神疗法或上颌骨转移的情况下。根据疾病的严重程度，描述了4个阶段。

另一方面，尽管与健康患者相比，MRONJ患者的某些生物标志物水平有所改变，但其在临床实践中的适用性仍然未知。

直到最近，现状都赞成采用保守策略（非手术），以对I和II期患者进行初步管理。但是，近年来，多位作者对这种范式挑战，他们通过手术治疗报告了更好，更可预测的结果。

基于以下假设：MRONJ I期和II期接受初始手术治疗的患者比接受保守（非手术）治疗的患者具有更好的结果，TE研究小组设计了一项单认证，准实验性临床试验在第三个月中，将比较2组I和II MRONJ的患者接受非手术治疗（第1组 /对照组）与初始手术治疗（第2组 /干预）的患者。

此外，研究人员假设，与患有稳定或进行性疾病的患者完全分辨出该疾病的患者还将使唾液生物标志物水平正常化，这意味着临床和生化反应之间存在相关性。因此，将确定基线和第三个月时特定的唾液生物标志物的水平，并将其与临床结果进行比较。

在入学后，将指导患者并提供两种治疗策略，并根据他们的选择分配给相应组。第1组（非手术）中的患者将接受传统的保守治疗，而接受手术治疗的患者将根据特定的手术方案接受相同的保守治疗和手术指南。

1. 研究类型：单认证准实验临床试验

2. 假设：

   2.1。接受初始手术治疗的MRONJ I期和II期患者比接受保守（非手术）治疗的患者具有更好的结果。

   2.2。临床和生化结果与某些生物标记物（例如1型胶原蛋白（NTX）的氨基末端交联端肽）的唾液检测之间存在相关性（IL-1B），白介素6（IL-6），白介素17（IL-17）和白介素36α（IL-36α）可能有用。

3. 主要目标：

   3.1。为了比较3个月的保守治疗与初次手术治疗后的临床和放射学结局，MRONJ阶段I和II患者。

   3.2。确定在开始和3个月治疗的唾液生物标志物的水平，同时将它们与临床结果相关联。

4. 次要目标

   • 确定暴露骨的初始表面与结果之间是否存在关系。
   • 确定每组第三个月的结果中是否在结果中进行临床和放射学一致性。
   • 确定手术组术后并发症的率。
   • 确定手术干预措施的数量与结果之间是否存在关系。
   • 确定接受保守治疗的患者百分比最终由于疾病进展而需要手术治疗。
   • 确定经过的时间，直到两组完全愈合为止。
   • 确定与较高的治疗速率相关的变量。
   • 确定与疾病进展或复发风险增加有关的变量。
5. 材料和方法5.1。样本量接受α风险为0.05，双侧对比度为0.2，每组需要21名患者才能在保守和手术治疗组中检测30％和70％的治愈率。增加10％以覆盖可能的实验损失，样本增加到每组23个。

5.2。主要变量

• MRONJ阶段（1.阶段1; 2.阶段2）。
• 治疗类型（第1组/对照：保守治疗，第2组：手术治疗）。
• 第三个月的临床结果
• 第三个月的放射学结果
• 基线和第三个月的唾液生物标志物水平（NTX，MMP-9，IL-1A，IL-1B，IL-1B，IL-6，IL-6，IL-17和IL-36α）。在研究过程中，在研究过程中出现了其他相关标记的科学证据。

5.3。次要变量5.3.1。两组

• 年龄（年）
• 性（1.Man; 2.母亲）
• 糖尿病（1.是; 2.否）
• 与该疾病相关的药物（1.口服双膦酸盐，2。静脉双膦酸盐，3。Denosumab，4：抗血管生成）。
• 抗吸收治疗的潜在疾病（1.骨质疏松症，2。癌症）
• 与该疾病相关的药物治疗持续时间。
• 触发该疾病的因素（1.牙齿拔牙； 2.使用可移动假体； 3.不清楚的原因）
• 与MRONJ开发相关的药物的暂停（1.是，2。否）
• 与皮质类固醇的伴随治疗（1.是，2。否）
• 抗血管生成药物的伴随治疗（1.是，2。否）
• 纳入访问和所有后续访问中的视觉模拟量表（VAS）疼痛。
• 裸露的骨表面（1.轻度：<0,5cm2; 2.中度：0,5-2CM2;严重：> 2cm2）或鼻腔内瘘管的数量。
• CT或锥形束-CT扫描（CM）中射线可透明区域或续集的较大直径的尺寸
• 时间经过，直到完全康复为止。
• 复发。

5.3.2。第1组（保守医疗）

• 由于疾病进展而需要手术治疗
• 时间过去了，直到由于疾病进展而导致手术救援治疗。

5.3.3。第2组（手术治疗）

• 术后并发症。
• 干预次数。

5.4。包容性访问

• 将向患者了解研究的不同方面，并将给予信息表以仔细阅读。知情同意文件将提供阅读和签名。
• 将收集详尽的病史，包括有关其社会家庭环境，精神病和成瘾的数据。
• 将对头部和颈部区域进行全面的身体检查，包括测量CM2中裸露骨骼的面积，或者否则是瘘管的数量。根据临床发现，将根据AAOMS指南分配第1或2阶段。
• 一旦确认患者符合纳入标准，将根据他们选择的治疗策略将患者分配给相应组。
• 放射学评估将在所有患者中使用矫形抗体学和CT-SCAN/CONE BEAM-CT进行。
• 两组将根据我们的方案获得相同的标准保守治疗，这意味着第1组（非手术）将作为对照组。
• 对于参加手术组的患者，将要求进行常规的术前检查，并将在纳入访问后的最长3周内安排手术干预，此前经过严格且标准化的手术方案。

5.4.1保守治疗的标准方案（适用于两组）

• 软食。
• 暂停使用假体或口腔内装置。
• 口腔卫生指南。
• 局部防腐剂：以每餐后的嘴骨形式为0.12％的氯己定，在裸露的骨头或瘘管上以克洛申苷凝胶为单位。
• 全身性抗生素：对于第2阶段的患者，在其中用阿莫西林/克拉维烷酸检测到活性急性感染的患者每8小时每8小时875/125 mg，持续2周。那些对青霉素过敏' target='_blank'>青霉素过敏的人每8小时每8小时接受克林霉素300毫克，或者左氧球500毫克 /天左甲苯霉素2周。全身性抗生素治疗可以无限期地延长感染和控制症状。

5.4.2。手术治疗的特定方案

• 大粘膜膜皮瓣和坏死骨的完整手术切除，以及至少2 mm的粘膜缘。
• 清除病态区域中包括的牙科碎片，并避免留下锋利的边缘或spicules的骨边缘正规化。
• 固定两个层次的防水闭合，而不会张力（简单或局部襟翼）。
• 样品将用于病理和微生物学分析。
• 两周后切除针迹
• 术后全身抗生素遵循上述方案，直到切除。

5.4.3。唾液收集方案

• 在收集前至少1小时，患者必须避免冲洗和摄入固体或液体。
• 该系列将在上午8点至10点之间进行。
• 口服用蒸馏水冲洗五分钟后，将收集5 ml下唇的未刺激的全唾液。
• 样品将在收集样品收集的第一小时内通过在4°C下以2600 xg离心15分钟来处理样品。将收集上清液并将其存储在-80°C下，直到分析生物标记物。

5.4.4。连续访问

• 对照将在纳入访问后2周进行，然后每月进行，直到确定结果并收集第二个唾液样本。长期随访每三到六个月将根据患者的特征和欲望进行一次。
• 每次访问时，都会记录以下信息：疼痛的VAS症状；头颈的体格检查；否则，CM2或瘘管数量存在暴露的骨骼和表面。如果发现完全的粘膜愈合，将记录以来治疗开始以来的时间。
• 第1组的患者可能会发展为保守管理的疾病进展。在这种情况下，第二个唾液样本将在第三个月之前和手术治疗之前收集。
• 如果接受，患有持续性疾病，复发或重大恶化的患者将接受修订手术。
• 放射学随访将在第三个月进行直角抗体学和CT扫描/锥束-CT进行。

5.4.5。统计分析正态性测试和图将用于确定变量是否遵循正态分布。具有正态分布的变量表示为平均值±标准偏差，而没有正态分布的变量表示为中位数和四分位间范围。为了评估组之间的差异，学生的t检验或Mann-Whitney U检验将用于定量变量；以及卡方检验或Fisher对定性变量的精确测试。

相关性将由Spearman或Pearson等级相关性检查。配对或相关样品测试将用于评估组内差异。 p <0.05的值将被视为有显着差异的指标。

• 下颌，双膦酸盐诱导的骨坏死
• 颌骨，双膦酸盐相关的骨坏死

• 无干预：第1组（非手术治疗）
  • 软食。
  • 暂停使用假体或口腔内装置。
  • 口腔卫生指南。
  • 局部防腐剂：以每餐后的嘴骨形式为0.12％的氯己定，在裸露的骨头或瘘管上以克洛申苷凝胶为单位。
  • 全身性抗生素：对于第2阶段的患者，在其中用阿莫西林/克拉维烷酸检测到活性急性感染的患者每8小时每8小时875/125 mg，持续2周。那些对青霉素过敏' target='_blank'>青霉素过敏的人每8小时每8小时接受克林霉素300毫克，或者左氧球500毫克 /天左甲苯霉素2周。全身性抗生素治疗可以无限期地延长感染和控制症状。
• 实验：第2组（手术治疗）

  根据以下方案，保守治疗和手术治疗的相同指南：

  手术治疗的特定方案：

  • 大粘膜膜皮瓣和坏死骨的完整手术切除，以及至少2 mm的粘膜缘。
  • 清除病态区域中包括的牙科碎片，并避免留下锋利的边缘或spicules的骨边缘正规化。
  • 固定两个层次的防水闭合，而不会张力（简单或局部襟翼）。
  • 样品将用于病理和微生物学分析。
  • 两周后切除针迹
  • 术后全身抗生素遵循上述方案，直到切除。
  干预：程序：手术治疗

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纳入标准：

- 根据2014年AAOMS位置论文，I期或II期药物与II期药物相关的截至（MRONJ）的诊断。

排除标准：

• 任何医学或社会状况的共存都可以防止适当遵守治疗或随访（没有足够社交支持的患者，药物成瘾，严重的精神病，最终疾病，预期寿命少于3个月）。
• 除骨质疏松症或骨转移外，布朗肿瘤，paget病或其他骨疾病的共存。