• PAS-LONG期 - 训练（PAS-LTP）[时间范围：基线]
  PAS-LTP被测量为TMS诱导的皮质诱发活性（CEA）PAS与TMS诱导的CEA PES PAS的比率
• PAS-LONG期限训练（PAS-LTP）的变化[时间范围：基线，立即，在10条课程后1和4周]
  PAS-LTP被测量为TMS诱导的皮质诱发活性（CEA）PAS与TMS诱导的CEA PES PAS的比率
• N-BACK性能[时间范围：基线]
  主要结局度量将基于N后退的2退态条件。 N-BACK的准确性将使用D'评估，D'是基于Z分数（H-正确响应目标试验作为目标试验）和错误警报率（F-错误响应非目标试验）的灵敏度指数（H-正确响应目标试验）作为目标试验）使用以下公式：d'= z（h） - z（f）。
• N-BACK性能的更改[时间范围：基线，立即，10条课程后的1周和4周]
  主要结局度量将基于N后退的2退态条件。 N-BACK的准确性将使用D'评估，D'是基于Z分数（H-正确响应目标试验作为目标试验）和错误警报率（F-错误响应非目标试验）的灵敏度指数（H-正确响应目标试验）作为目标试验）使用以下公式：d'= z（h） - z（f）。

• 执行功能综合度量[时间范围：基线]
  执行功能综合措施将使用综合神经心理电池的已建立且经过良好验证的测试计算。
• 执行功能综合度量的更改[时间范围：基线，立即和10条课程后4周]
  执行功能综合措施将使用综合神经心理电池的已建立且经过良好验证的测试计算。

配对的缔合刺激（PAS）是一种神经刺激方法，可通过模拟尖峰定时依赖性可塑性来诱导皮质可塑性。将PAS与脑电图（EEG）（PAS-EEG）相结合，我们可以在体内评估背外侧前额叶皮层（DLPFC）可塑性。使用PAS-EEG，我们已经证明，与健康对照（HC）个体相比，AD患者在DLPFC可塑性上受到损害，并且DLPFC可塑性与AD和HC个体的工作记忆有关。我们还表明，左DLPFC每天为期2周的PA恢复了AD患者的DLPFC可塑性并增强其工作记忆。

因此，我们建议研究DLPFC的可塑性及其与MCI执行功能的关系，然后评估PAS 2周课程在增强该人群中DLPFC可塑性和执行功能方面的功效。

如果成功，该项目将确定一种新型的神经刺激干预（PAS），以增强MCI患者的前额叶皮质功能。这种增强可能会导致通过延迟从MCI到临床AD的发展来改变阿尔茨海默氏病的轨迹。该项目还将确定基于增强前额叶皮质功能的机制（神经塑性）。然后，可以测试其他干预措施（例如行为，神经刺激，药理学），是否具有神经可塑性以增强前额叶皮质功能。

该研究的主要目标和假设如下：

目标1：比较基线DLPFC可塑性及其与MCI与HC参与者的执行功能的关系。假设1a：与HC参与者相比，左DLPFC的PAS-LTP（TMS诱导的皮质诱发活性）将受到MCI参与者的损害。假设1B：与HC参与者相比，MCI参与者将在2折D'和复合执行功能措施中受到损害。假设1C：PAS-LTP将在控制年龄，性别和教育后，将与MCI和HC参与者中的2折D'和综合执行功能指标相关联。

目标2：评估双边PA的10条课程在增强MCI参与者中DLPFC可塑性和执行功能方面的功效。假设2a：MCI参与者随机分配到10条课程的活动PA课程将立即在左DLPFC中经历较高的PAS-LTP，而在课程后1和4周，与MCI参与者相比，将其与随机分配到虚假控制PAS条件的10条课程相比（PAS-C）。假设2b：MCI参与者随机分配到10条课程的活动PAS将立即经历更好的2助攻性能和更高的综合执行功能，而10条课程后的MCI参与者则与随机分配到PAS的过程相比，在10条课程后的1和4周C。

目标3：评估DLPFC可塑性的变化是否介导10条课程后MCI参与者的执行功能变化。假设3：PAS-LTP立即变化，10课程课程后的1和4周将在所有三个随访时间点上介导2退D'和复合执行功能度量的变化。

• 轻度认知障碍
• 记忆力障碍

• 主动比较器：活动性PA
  在访问3完成N-BACK和PAS-EEG之后，MCI参与者随机分配到活动状态将获得10条课程的PAS（访问4-13），然后在0天，7天进行三次后续评估。干预后的天和28天。
  干预：装置：配对的联想刺激（PAS）
• 假比较器：PAS-Control（PAS-C）
  在访问3完成N-BACK和PAS-EEG之后，MCI参与者随机分配到假条件将获得10条课程的PAS-C（访问4-13），然后在0天进行三项后续评估干预后，7天和28天。
  干预：装置：配对的联想刺激（PAS）
• 没有干预：健康控制
  健康的对照将完成筛查以及基线N-BACK和PAS-EEG。他们将无法完成10条课程的PAS或后续评估。

• Rajji TK，Sun Y，Zomorrodi-Moghaddam R，Farzan F，Blumberger DM，Mulsant BH，Fitzgerald PB，Daskalakis ZJ。 PAS诱导的皮质诱发活性在背侧前额叶皮层中的增强。神经心理药理学。 2013年11月； 38（12）：2545-52。 doi：10.1038/npp.2013.161。 EPUB 2013年7月3日。
• Kumar S，Zomorrodi R，Ghazala Z，Goodman MS，Blumberger DM，Cheam A，Fischer C，Daskalakis ZJ，Mulsant BH，Pollock BG，Rajji TK。背外侧前额叶皮层可塑性及其与阿尔茨海默氏病患者的工作记忆的关联。 JAMA精神病学。 2017年12月1日; 74（12）：1266-1274。 doi：10.1001/jamapsychiatry.2017.3292。

MCI集团：

纳入标准：

1. 年龄60岁或以上
2. 右撇子（以最大程度地减少相对于认知储备和可塑性的异质性），并由爱丁堡的授课问卷确定

3. 国家老化研究所和阿尔茨海默氏症MCI参与者协会（NIA-AA）的核心临床标准（NIA-AA）诊断MCI诊断，并由研究研究者确定。以下清单将用于确定MCI诊断：

   1. 认知问题反映了患者或线人或临床医生报告的认知变化（即，历史或观察到的证据随着时间的推移而下降的证据）
   2. 未使用研究研究者意见确定痴呆症。
   3. 没有使用研究研究者的意见确定认知下降的血管，创伤或医学原因。
   4. 可行的情况下，认知纵向下降的证据，并使用研究研究者的意见确定。
   5. 历史与相关的AD遗传因素一致，并使用研究研究者的意见确定。
4. 单个或多域Amnestic MCI的客观证据，其中单个域仅包含Amness MCI；和多领域包括Amnestic MCI和一个或多个其他认知领域中的轻度损害。要求参与者至少具有单个领域的MCI的理由是，有Amnescic MCI的患者被认为具有前瞻性AD，因此将成为未来AD预防研究的目标。为了确定记忆或其他域的损害，在评估相同认知领域的两个或多个测试上，参与者必须至少低于测试规范的平均值-1.0标准偏差。例如，针对Amnestic MCI评估记忆的两个或多个测试。
5. 愿意提供知情同意
6. 能够用英语阅读和交流（如果需要的话，视觉和听力得到了纠正）

排除标准：

1. 使用药物清单确定乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚蛋白的当前使用。
2. 在过去的三个月中，使用DSM 5（SCID-5）的结构化临床访谈确定了重度抑郁症，并确定了活性症状。
3. 毕生诊断躁郁症；智力残疾;或使用SCID-5确定的精神病障碍
4. 在过去的三个月中，使用SCID-5确定了活性障碍
5. 使用SCID-5确定的任何其他DSM-5诊断都可以确定与使用研究研究者意见确定的前额叶皮质功能障碍有关的。
6. 当前的抗惊厥药对TMS诱导活性的影响并使用药物清单确定。如果他们服用加巴喷丁或前伽巴林，并且剂量在研究入学前至少稳定了4周，并且是否因慢性疼痛而开处方，则将做出例外。
7. 当前使用药物清单确定的苯二氮卓类药物多于2毫克/天等效于2毫克/天的使用。这是由于其已知的促gaba能活性以及GABA能剂对皮质可塑性的抑制作用
8. 使用TMS成人安全筛查（TASS）确定了对MRI或TMS的禁忌症或TMS（例如心脏起搏器，声学设备，癫痫病史）的任何禁忌症

健康控制

纳入标准：

1. 年龄60岁或以上
2. 右撇子（以相对于认知储备和可塑性最小化异质性），并由爱丁堡的手库存确定
3. MOCA得分> 26
4. 能够用英语阅读和交流（如果需要的话，视觉和听力得到了纠正）
5. 愿意提供知情同意

排除标准：

1. 国家老化研究所和阿尔茨海默氏症协会的MCI参与者协会的核心临床标准对AD的诊断，并由研究研究者确定。
2. 使用SCID-5（简单/特定的恐惧症除外）或诊断可能与前额叶皮质功能障碍相关的任何寿命DSM-5诊断（除了简单/特定的恐惧症除外）或诊断。
3. 如使用药物清单确定的CNS疾病，任何目前使用精神药物的使用。
4. 当前的抗惊厥药对TMS诱导活性的影响并使用药物清单确定。如果他们服用加巴喷丁或前伽巴林，并且剂量在研究入学前至少稳定了4周，并且如果开处方为慢性疼痛，将做出例外
5. 当前使用药物清单确定的苯二氮卓类药物多于2毫克/天等效于2毫克/天的使用。这是由于其已知的促gaba能活性以及GABA能剂对皮质可塑性的抑制作用
6. 使用TMS成人安全筛查（TASS）确定了对MRI或TMS的禁忌症或TMS（例如心脏起搏器，声学设备，癫痫病史）的任何禁忌症

• PAS-LONG期 - 训练（PAS-LTP）[时间范围：基线]
  PAS-LTP被测量为TMS诱导的皮质诱发活性（CEA）PAS与TMS诱导的CEA PES PAS的比率
• PAS-LONG期限训练（PAS-LTP）的变化[时间范围：基线，立即，在10条课程后1和4周]
  PAS-LTP被测量为TMS诱导的皮质诱发活性（CEA）PAS与TMS诱导的CEA PES PAS的比率
• N-BACK性能[时间范围：基线]
  主要结局度量将基于N后退的2退态条件。 N-BACK的准确性将使用D'评估，D'是基于Z分数（H-正确响应目标试验作为目标试验）和错误警报率（F-错误响应非目标试验）的灵敏度指数（H-正确响应目标试验）作为目标试验）使用以下公式：d'= z（h） - z（f）。
• N-BACK性能的更改[时间范围：基线，立即，10条课程后的1周和4周]
  主要结局度量将基于N后退的2退态条件。 N-BACK的准确性将使用D'评估，D'是基于Z分数（H-正确响应目标试验作为目标试验）和错误警报率（F-错误响应非目标试验）的灵敏度指数（H-正确响应目标试验）作为目标试验）使用以下公式：d'= z（h） - z（f）。

• 执行功能综合度量[时间范围：基线]
  执行功能综合措施将使用综合神经心理电池的已建立且经过良好验证的测试计算。
• 执行功能综合度量的更改[时间范围：基线，立即和10条课程后4周]
  执行功能综合措施将使用综合神经心理电池的已建立且经过良好验证的测试计算。

配对的缔合刺激（PAS）是一种神经刺激方法，可通过模拟尖峰定时依赖性可塑性来诱导皮质可塑性。将PAS与脑电图（EEG）（PAS-EEG）相结合，我们可以在体内评估背外侧前额叶皮层（DLPFC）可塑性。使用PAS-EEG，我们已经证明，与健康对照（HC）个体相比，AD患者在DLPFC可塑性上受到损害，并且DLPFC可塑性与AD和HC个体的工作记忆有关。我们还表明，左DLPFC每天为期2周的PA恢复了AD患者的DLPFC可塑性并增强其工作记忆。

因此，我们建议研究DLPFC的可塑性及其与MCI执行功能的关系，然后评估PAS 2周课程在增强该人群中DLPFC可塑性和执行功能方面的功效。

如果成功，该项目将确定一种新型的神经刺激干预（PAS），以增强MCI患者的前额叶皮质功能。这种增强可能会导致通过延迟从MCI到临床AD的发展来改变阿尔茨海默氏病的轨迹。该项目还将确定基于增强前额叶皮质功能的机制（神经塑性）。然后，可以测试其他干预措施（例如行为，神经刺激，药理学），是否具有神经可塑性以增强前额叶皮质功能。

该研究的主要目标和假设如下：

目标1：比较基线DLPFC可塑性及其与MCI与HC参与者的执行功能的关系。假设1a：与HC参与者相比，左DLPFC的PAS-LTP（TMS诱导的皮质诱发活性）将受到MCI参与者的损害。假设1B：与HC参与者相比，MCI参与者将在2折D'和复合执行功能措施中受到损害。假设1C：PAS-LTP将在控制年龄，性别和教育后，将与MCI和HC参与者中的2折D'和综合执行功能指标相关联。

目标2：评估双边PA的10条课程在增强MCI参与者中DLPFC可塑性和执行功能方面的功效。假设2a：MCI参与者随机分配到10条课程的活动PA课程将立即在左DLPFC中经历较高的PAS-LTP，而在课程后1和4周，与MCI参与者相比，将其与随机分配到虚假控制PAS条件的10条课程相比（PAS-C）。假设2b：MCI参与者随机分配到10条课程的活动PAS将立即经历更好的2助攻性能和更高的综合执行功能，而10条课程后的MCI参与者则与随机分配到PAS的过程相比，在10条课程后的1和4周C。

目标3：评估DLPFC可塑性的变化是否介导10条课程后MCI参与者的执行功能变化。假设3：PAS-LTP立即变化，10课程课程后的1和4周将在所有三个随访时间点上介导2退D'和复合执行功能度量的变化。

• 轻度认知障碍
• 记忆力障碍

• 主动比较器：活动性PA
  在访问3完成N-BACK和PAS-EEG之后，MCI参与者随机分配到活动状态将获得10条课程的PAS（访问4-13），然后在0天，7天进行三次后续评估。干预后的天和28天。
  干预：装置：配对的联想刺激（PAS）
• 假比较器：PAS-Control（PAS-C）
  在访问3完成N-BACK和PAS-EEG之后，MCI参与者随机分配到假条件将获得10条课程的PAS-C（访问4-13），然后在0天进行三项后续评估干预后，7天和28天。
  干预：装置：配对的联想刺激（PAS）
• 没有干预：健康控制
  健康的对照将完成筛查以及基线N-BACK和PAS-EEG。他们将无法完成10条课程的PAS或后续评估。

• Rajji TK，Sun Y，Zomorrodi-Moghaddam R，Farzan F，Blumberger DM，Mulsant BH，Fitzgerald PB，Daskalakis ZJ。 PAS诱导的皮质诱发活性在背侧前额叶皮层中的增强。神经心理药理学。 2013年11月； 38（12）：2545-52。 doi：10.1038/npp.2013.161。 EPUB 2013年7月3日。
• Kumar S，Zomorrodi R，Ghazala Z，Goodman MS，Blumberger DM，Cheam A，Fischer C，Daskalakis ZJ，Mulsant BH，Pollock BG，Rajji TK。背外侧前额叶皮层可塑性及其与阿尔茨海默氏病患者的工作记忆的关联。 JAMA精神病学。 2017年12月1日; 74（12）：1266-1274。 doi：10.1001/jamapsychiatry.2017.3292。

MCI集团：

纳入标准：

1. 年龄60岁或以上
2. 右撇子（以最大程度地减少相对于认知储备和可塑性的异质性），并由爱丁堡的授课问卷确定

3. 国家老化研究所和阿尔茨海默氏症MCI参与者协会（NIA-AA）的核心临床标准（NIA-AA）诊断MCI诊断，并由研究研究者确定。以下清单将用于确定MCI诊断：

   1. 认知问题反映了患者或线人或临床医生报告的认知变化（即，历史或观察到的证据随着时间的推移而下降的证据）
   2. 未使用研究研究者意见确定痴呆症。
   3. 没有使用研究研究者的意见确定认知下降的血管，创伤或医学原因。
   4. 可行的情况下，认知纵向下降的证据，并使用研究研究者的意见确定。
   5. 历史与相关的AD遗传因素一致，并使用研究研究者的意见确定。
4. 单个或多域Amnestic MCI的客观证据，其中单个域仅包含Amness MCI；和多领域包括Amnestic MCI和一个或多个其他认知领域中的轻度损害。要求参与者至少具有单个领域的MCI的理由是，有Amnescic MCI的患者被认为具有前瞻性AD，因此将成为未来AD预防研究的目标。为了确定记忆或其他域的损害，在评估相同认知领域的两个或多个测试上，参与者必须至少低于测试规范的平均值-1.0标准偏差。例如，针对Amnestic MCI评估记忆的两个或多个测试。
5. 愿意提供知情同意
6. 能够用英语阅读和交流（如果需要的话，视觉和听力得到了纠正）

排除标准：

1. 使用药物清单确定乙酰胆碱酯酶抑制剂或美金刚蛋白的当前使用。
2. 在过去的三个月中，使用DSM 5（SCID-5）的结构化临床访谈确定了重度抑郁症，并确定了活性症状。
3. 毕生诊断躁郁症；智力残疾;或使用SCID-5确定的精神病障碍
4. 在过去的三个月中，使用SCID-5确定了活性障碍
5. 使用SCID-5确定的任何其他DSM-5诊断都可以确定与使用研究研究者意见确定的前额叶皮质功能障碍有关的。
6. 当前的抗惊厥药对TMS诱导活性的影响并使用药物清单确定。如果他们服用加巴喷丁或前伽巴林，并且剂量在研究入学前至少稳定了4周，并且是否因慢性疼痛而开处方，则将做出例外。
7. 当前使用药物清单确定的苯二氮卓类药物多于2毫克/天等效于2毫克/天的使用。这是由于其已知的促gaba能活性以及GABA能剂对皮质可塑性的抑制作用
8. 使用TMS成人安全筛查（TASS）确定了对MRI或TMS的禁忌症或TMS（例如心脏起搏器，声学设备，癫痫病史）的任何禁忌症

健康控制

纳入标准：

1. 年龄60岁或以上
2. 右撇子（以相对于认知储备和可塑性最小化异质性），并由爱丁堡的手库存确定
3. MOCA得分> 26
4. 能够用英语阅读和交流（如果需要的话，视觉和听力得到了纠正）
5. 愿意提供知情同意

排除标准：

1. 国家老化研究所和阿尔茨海默氏症协会的MCI参与者协会的核心临床标准对AD的诊断，并由研究研究者确定。
2. 使用SCID-5（简单/特定的恐惧症除外）或诊断可能与前额叶皮质功能障碍相关的任何寿命DSM-5诊断（除了简单/特定的恐惧症除外）或诊断。
3. 如使用药物清单确定的CNS疾病，任何目前使用精神药物的使用。
4. 当前的抗惊厥药对TMS诱导活性的影响并使用药物清单确定。如果他们服用加巴喷丁或前伽巴林，并且剂量在研究入学前至少稳定了4周，并且如果开处方为慢性疼痛，将做出例外
5. 当前使用药物清单确定的苯二氮卓类药物多于2毫克/天等效于2毫克/天的使用。这是由于其已知的促gaba能活性以及GABA能剂对皮质可塑性的抑制作用
6. 使用TMS成人安全筛查（TASS）确定了对MRI或TMS的禁忌症或TMS（例如心脏起搏器，声学设备，癫痫病史）的任何禁忌症