• 确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨在转移性胰腺癌患者的安全性[（S）AES，实验室异常和ECGS的频率和严重程度] （上次研究治疗后的150天）]
  确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的安全性[（S）AES，实验室异常和ECG的频率和严重程度]
• 在转移性胰腺癌患者中，确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的耐受性[剂量中断和剂量降低的频率]
  确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的耐受性[剂量中断和剂量减少的频率]
• 确定与响应相关的疗效评估的目标响应率（ORR）和canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨在转移性胰腺癌患者的反应持续时间（DOR）[时间范围[时间范围：CT/MRI扫描的肿瘤反应数据将是CT/MRI扫描的肿瘤反应数据在整个研究治疗过程中进行筛查访问和每8周进行一次，平均6个月；这是给予的
  基于肿瘤反应数据[完整的反应（CR）和部分反应（PR）（PR），使用RECIST 1.1用canakinumab，canakinumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab， NAB-PACLITAXEL和吉西他滨
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的疾病控制率（DCR）[时间范围：筛查访问时CT/MRI扫描的肿瘤反应数据，在整个研究治疗治疗过程中每8周都会进行一次肿瘤反应数据平均6个月；这是给予的
  疾病控制率（DCR）是根据肿瘤反应数据[完整反应（CR）和部分反应（PR）和稳定疾病（SD）（SD）在局部部位评估的。 NAB-PACLITAXEL和吉西他滨
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的无进展生存期（PFS）[时间范围：CT/MRI扫描的肿瘤反应数据将在筛查访问中进行，并在整个研究治疗过程中每8周进行一次。平均6个月；这是给予的
  无进展生存率定义为从首次剂量到疾病进展日期的时间，该时间使用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和gemcitabine治疗的患者在当地的现场评估。
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的缓解率（TTR）的时间[时间范围：CT/MRI扫描中的肿瘤反应数据在筛查时进行筛查，每8周一次进行研究治疗治疗治疗。 ，平均6个月；这是给予的
  响应率的时间定义为从首次剂量的日期到首次记录的肿瘤反应日期[完整反应（CR）或部分响应（PR）（PR）]，该时间使用RECIST 1.1标准在当地位置进行了评估，用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗的患者
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的总生存期（OS）[时间范围：整体生存评估将从研究的第一天从研究治疗到受试者的死亡日期，或者一直被评估为研究。长达24个月； ;这是给予的
  总体生存定义为从第一剂剂量到死亡日期的时间，由于任何原因，用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨接受治疗的患者
• 表征转移性胰腺癌患者的canakinumab的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血，在1-6的CANAKINUMAB ANALENETE周期期间进行。每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者的斯巴达龙蛋白酶的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血在周期1-6期间用于spartalizumab Analyte；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者NAB-甲氟甲酰胺的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血，在循环1和2中，用于NAB-丙片甲酰胺分析物；每个周期都是28天，总估计时间为2个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者的吉西他滨的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血在吉西他滨分析物的循环1和2期间将服用。每个周期都是28天，总估计时间为2个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；

• Study the immunogenicity [by tabulating the Anti-drug Antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment] of canakinumab, and spartalizumab combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in metastatic pancreatic cancer patients [ Time Frame: Immunogenicity Samples of canakinumab analytes在研究治疗的1-6周期中采取；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  研究了接受canakinumab治疗的患者的免疫原性[基线和ADA发病率的抗药物抗体（ADA）患病率（ADA）患病率]；
• Study the immunogenicity [by tabulating the Anti-drug Antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment] of canakinumab, and spartalizumab combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in metastatic pancreatic cancer patients [ Time Frame: Immunogenicity Samples of spartalizumab analytes在研究治疗的1-6周期中采取；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  研究了接受spartalizumab治疗的患者的免疫原性[基线和ADA发病率的抗药物抗体（ADA）患病率（ADA）患病率]；
• 使用组织活检的样品分析研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了基因组分析（RNA和DNA测序）；
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的免疫染色。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了免疫染色。
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的流式细胞仪。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析流式细胞仪；
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的细胞分析。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了细胞。
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检中的单细胞RNA测序。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了单细胞RNA测序；
• 通过测量人类胰腺导管腺癌（PDAC）的血清中的IL-6和CRP研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和15天，在循环的第8天期间收集1，治疗结束，平均6个月； ;这是给予的
  通过测量血清中的IL-6和CRP，将分析人类PDAC中的IL-1B信号传导；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中进行CTDNA分析来研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和第15天，在周期1的第8天和15天内收集。治疗访问，平均6个月； ;这是给予的
  通过执行CTDNA分析，将分析人类PDAC中的IL-1B信号传导；
• 通过测量人类胰腺导管腺癌（PDAC）中的血浆中与癌症相关的细胞因子的一组面板（PDAC）[时间范围：这些分析的血液样本将在第8天收集第8天的1和15周期1和治疗结束，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过测量等离子体中癌症相关的细胞因子面板来分析；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中分离白细胞（PDAC）[时间范围：这些分析的血样，将在每个治疗周期的第1天和第15天，在循环1的第8天和治疗终末收集，研究IL-1B信号传导。访问，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过白细胞的分离来分析；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中进行流式细胞术研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和第15天，在周期1的第8天和15天内收集治疗访问，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过流式细胞术分析；

这是一项开放标签的多中心IB研究，旨在证实推荐的canakinumab和spartalizumab的II期/III期剂量，并结合NAB-Paclitaxel和Gemcitabine。

这项研究将招募在第一线中治疗的转移性胰腺腺癌患者。探索的Canakinumab的起始剂量水平将为250 mg Q4W（“起始剂量水平”）。如果起始剂量开发的毒性不可接受的毒性，canakinumab的剂量将被降低至250 mg Q8W的“ -1剂量水平”，而组合的其他组成部分则与开始的其他剂量保持在同一剂量剂量水平。

将观察到DLT的患者最小持续时间为56天（8周）。为了实现研究目标并确保足够的DLT评估患者数量，该研究将招募大约十名患者，每剂量的Canakinumab至少有6名可评估的患者。如果有必要进行剂量下降，则可能会在较低剂量水平上招收大约十名患者（至少有6名可评估患者）。

剂量确认将由自适应贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）指导，基于对两个治疗循环观察到的任何DLT（即56天或8周）。自适应BLRM将以过量控制（EWOC）原理的升级为指导，以控制研究中未来患者DLT的可能性。 BLRM是一种良好的且广泛使用的方法，用于估计推荐剂量的扩张剂量（RDE）或最大耐受剂量（MTD）在样本量较小的癌症患者中的临床试验中。贝叶斯响应自适应模型用于小型数据集的使用已得到学术出版物的认可（Babb等，1998，Neuenschwander等，2008，Neuenschwander等，2010年，Natanegara等人，Natanegara等人2014年），欧洲药品局（指南在2007年的小人群中进行的临床试验构成了FDA关键路径计划的一个重要方面（临床路径白皮书，FDA，2004年）。贝叶斯分析将单药和药物组合的毒性数据与当前可用的数据结合在一起，以预测DLT的概率和剂量水平的过度毒性。

贝叶斯方法基于荟萃分析（MAC）方法（Spiegelhalter 2004，Neuenschwander 2016），以结合所有历史和并发数据。在BLRM模型中包括的毒性信息之前，是从Canakinumab作为单一药物和Canakinumab和spartalizumab（PDR001X2101，ACZ885I2202，PRD001X2103）的三项研究中获得的，并从NAB-PACLITAXEL + GEMCITABINE（VONHAB-PACLITAXEL + GEMCITABINE）（VON） ，等，2011）。模拟用于说明在一组假设的情况下，假设可忽视的患者和DLT的建议。

建议剂量的决定将由调查人员做出，并在安全审查会议上进行赞助商，当时DLT至少有6个DLT评估患者的最低时间为56天（8周）。安全审查将基于对所有可用数据的审查，包括治疗耐受性和安全信息，以及会议时DLT概率，PK，PD和初步活动信息的BLRM摘要。

患者将接受治疗，直到每次恢复1.1，不可接受的毒性或患者或治疗医师决定停止治疗之前，将接受治疗。

在整个治疗过程中，将在特定时间点收集药代动力学（PK）和免疫原性（IG）样品。每个治疗周期为4周。在最后剂量的斯巴达珠单抗或甘科单抗剂量后，必须遵循所有患者的安全性，或者在联合化疗的最后剂量后30天（以较晚者为准）。在安全随访结束后，如果治疗中停产是由于进展以外的原因以及生存（通过电话或现场访问，如果患者碰巧访问现场），将遵循患者进行疾病进展研究结束，研究完成定义为最后一名患者完成研究治疗，安全跟进和完成生存的后续期，从初次治疗或以后的较早治疗或早期研究终止决策时最多1年，该决定的日期。

• Babb J，Rogatko A，ZacksS。癌症I期临床试验：有效剂量升级并控制过量。 Stat Med。 1998年5月30日； 17（10）：1103-20。
• DAS S，Shapiro B，Vucic EA，Vogt S，Bar-SagiD。肿瘤细胞衍生的IL1β促进胰腺癌的脱发和免疫抑制。癌症。 2020年3月1日； 80（5）：1088-1101。 doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-2080。 EPUB 2020 JAN 8。
• FDA，挑战和机遇报告。创新或停滞：在新医疗产品的关键道路上挑战和机会。 2004年3月。
• Kaplanov I，Carmi Y，Kornetsky R，Shemesh A，Shurin GV，Shurin MR，Dinarello CA，Voronov E，Apte RN。阻止IL-1β可以逆转小鼠乳腺癌的免疫抑制，并与抗PD-1协同肿瘤废除。 Proc Natl Acad Sci US A. 2019年1月22日； 116（4）：1361-1369。 doi：10.1073/pnas.1812266115。 EPUB 2018 12月13日。
• Neuenschwander B，Branson M，Gsponer T. I期癌症试验的贝叶斯方法的关键方面。 Stat Med。 2008年6月15日； 27（13）：2420-39。 doi：10.1002/sim.3230。
• Neuenschwander B，Capkun-Niggli G，Branson M，Spiegelhalter DJ。总结有关临床试验中控制的历史信息。临床试验。 2010年2月; 7（1）：5-18。 doi：10.1177/1740774509356002。
• Neuenschwander B，Wandel S，Roychoudhury S，Bailey S.具有多个地层的早期临床试验的稳健交换性设计。 Pharm Stat。 2016 Mar-Apr; 15（2）：123-34。 doi：10.1002/pst.1730。 EPUB 2015 12月18日。
• Nomi T，Sho M，Akahori T，Hamada K，Kubo A，Kanehiro H，Nakamura S，Enomoto K，Yagita H，Azuma M，Nakajima Y。人类胰腺癌的途径。 Clin Cancer Res。 2007年4月1日； 13（7）：2151-7。
• Natanegara F，Neuenschwander B，Seaman JW JR，Kinnersley N，Heilmann CR，Ohlssen D，RochesterG。医学产品开发中贝叶斯方法的当前状态：DIA Bayesian Scientian Scientific Works Group的调查结果和建议。 Pharm Stat。 2014 Jan-Feb; 13（1）：3-12。 doi：10.1002/pst.1595。 EPUB 2013年9月11日。
• Spiegelhalter，DJ。将贝叶斯的想法纳入医疗保健评估中。统计科学，2004年。19（1），156-174。
• 冯·霍夫·DD，拉马纳森RK，波拉德·MJ，莱厄·达，史密斯·LS，伍德·TE，korn rl，desai n，desai n，trieu v，iglesias jl，zhang jl，zhang H，sok shiong p，shi t，shi t，shi t，shi t，rajeshkumar nv，maitra nv，maitra a，hidalgo m，hidalgo m 。 J Clin Oncol。 2011年12月1日; 29（34）：4548-54。 doi：10.1200/jco.2011.36.5742。 Epub 2011年10月3日。

纳入标准：

• 知情同意时的年龄> 18岁
• 在组织学或细胞学上确认的胰腺导管腺癌（PDAC）（由局部实验室确定）具有转移性疾病的转移扩散（也允许腺泡散布）。
• 患者必须接受以前的抗癌疗法来治疗转移性胰腺腺癌。
• 从上次治疗到研究入学日期开始进行非转移性PDAC≥12个月的NEO-/辅助系统治疗的患者，除非这种治疗包括免疫疗法和/或IL-1抑制剂。
• 通过计算机断层扫描（CT）扫描（或磁共振成像，如果对CT对比培养基过敏），至少有一个位点的射线照相疾病，这是由实体瘤的响应评估标准定义的（Recist 1.1）。只要可测量（按RECIST 1.1），允许原发病变，并且先前尚未被辐照。成像结果必须在28天的筛选窗口内获得。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1。

• 足够的器官功能（必须在28天的筛选窗口内获得实验室结果）

  • 绝对中性粒细胞> 1500/mm3
  • 血红蛋白> 9 g/dl
  • 血小板> 100,000/mm3
  • 血清肌酐<1.5 x上限正常（ULN）或计算出的肌酐清除率> 60 ml/min（Cockcroft Gault）
  • 白蛋白> 3.0 g/dl
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）血清血清谷氨酰胺丙氨酸酶（SGPT）<3.0 X ULN（在脂肪转移的情况下<5 x ULN）。

在ALT或AST升高的患者中，该值必须稳定至少2周，并且没有胆汁障碍物成像的迹象

• 总胆红素≤1.5x ULN

• INR≤1.5x ULN

  • 同意提供协议固定的组织和血液样本以诊断，PK和研究目的
  • 能够遵守学习访问时间表和其他协议要求

排除标准：

• 诊断胰腺神经内分泌癌或胰腺细胞癌的诊断
• 先前的免疫疗法（例如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体，或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的其他抗体或药物）。
• 已知的微卫星不稳定性高（MSI-H）或不匹配维修缺陷胰腺癌
• 先前用canakinumab或类似作用机理的药物（IL-1抑制剂）治疗。
• 对本研究中使用的任何药物或其赋形剂或患者的任何药物的已知过敏史，如当地处方信息中概述的任何研究药物（例如美国处方信息[USPI]）禁忌症状[USPI]）
• 活跃的自身免疫性疾病，在入学率IE之前需要全身治疗，使用疾病修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物。允许通过替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法来控制疾病，用于肾上腺或垂体不足等）。

• 具有可疑或经过证明的免疫功能低下状态或感染的患者，包括：

  • 通过局部批准的筛查方法确定的活性或潜在结核病（TB）的证据。如果根据局部治疗指南或临床实践的筛查结果需要治疗，则该患者不符合资格。
  • 慢性或活跃的乙型肝炎或C
  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性的已知史。
  • 任何其他医学疾病（例如活跃感染，接受治疗或治疗），研究人员认为患者处于接受免疫调节治疗的不可接受的风险。

注意：具有局部状况的患者不太可能导致全身感染，例如慢性指真菌感染' target='_blank'>甲真菌感染。

• 同种异体骨髓或固体器官移植

• 用任何免疫调节剂以全身效应的剂量治疗，例如：

  • 在第一次剂量研究治疗前4周内，用泼尼松> 10 mg（或同等）的泼尼松治疗> 14天。
  • 等效剂量的甲氨蝶呤>每周15毫克
  • 接受任何针对免疫系统的生物药物（例如，TNF阻滞剂，Anakinra，Rituximab，Abatacept或Tocilizumab）的患者。
  • 注意：允许每日糖皮质激素替代，例如肾上腺或垂体功能不全。
  • 注意：局部，吸入或局部类固醇的使用剂量不允许引起系统性影响（根据需要，根据调查人员的判断力和医疗监测仪的咨询）。
• 患者除了受到调查的疾病外，还有其他恶性肿瘤，除了经过严格治疗的恶性肿瘤外，并且在筛查日期之前的2年内未重复出现。完全切除的基础或鳞状细胞皮肤癌，任何原位癌都有资格。
• 不受控制的或严重的心脏病（不稳定的心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉支架或旁路手术的病史），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的不受控制的心律失常[包括心房扑朔迷离或使用的心律不足]心脏条件的设备[起搏器/除颤器]），由收缩压定义的不受控制的高血压=> 160 mg和/或舒张压=> 100 mg Hg
• 预先存在的周围神经病> 1级（CTCAE V 5.0）
• 在第一次剂量研究治疗之前的3个月内或在试验中进行活跃治疗时，接收活疫苗（实时疫苗的例子包括但不限于以下几点：麻疹，腮腺炎，红宝石，风疹，鸡肉痘，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒（口服疫苗）。注射的季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗，并被允许。但是，鼻内流感疫苗（例如流感疫苗）是活疫苗的，并且不允许使用。
• 患者在入学前14天内进行了大手术
• 患者有症状性的脑转移，或需要定向治疗的脑转移（例如局灶性放射疗法或手术）。接受治疗的脑转移患者必须在研究药物管理之前至少4周内神经学稳定，并且不使用全身类固醇。
• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们愿意在研究药物治疗期间使用高效的避孕方法（Canakinumab，spartalizumab，Gemcitabine和Nab-Paclitaxel）。
• 在治疗时，需要高效的避孕方法，停止斯巴达珠单抗后的150天。停止使用canakinumab治疗后，不需要避孕。根据局部药物标签要求，应遵循化疗后的避孕药使用。

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（即，日历，排卵，症状热，膨胀方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 女性灭菌（已进行双侧手术卵巢切除术（有或不进行子宫切除术），全子宫切除术或双侧管结扎至少六周，然后才进行研究治疗。仅当卵巢切除术时，只有当妇女的生殖状态得到随访时，只有在接受研究治疗。激素水平评估。
• 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流相切除的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
• 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕方法具有可比性的效果（失败率<1％）的避孕或放置荷尔蒙方法（IUS）或其他形式在使用口服避孕妇女的情况下，透皮荷尔蒙避孕在同一药丸上应在同一药丸上至少稳定3个月，然后再进行研究治疗。

注意：非儿童潜力的妇女被定义为在生理和/或解剖学上无法怀孕的妇女，如今进一步描述：

• 它们是绝经后的，这是由12个月的天然（自发性）闭经，具有适当的临床特征（即，血管舒适症状的适当历史）。
• 他们至少在六周前进行了双侧手术卵巢切除术（有或没有子宫切除术），总子宫切除术或双侧管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态通过后续激素水平评估证实时，她才被认为没有生育潜力。

注意：性活跃的男性患者及其育儿女性的伴侣应遵循避孕建议和当地处方信息的任何其他预防措施。

• 任何将构成患者不可接受的安全风险，禁忌患者参与临床研究的任何严重的医疗状况，实验室异常或精神病疾病，限制患者遵守研究要求的能力，或损害患者遵守患者的方案及所有要求的能力如知情同意书所述的研究。严重的医疗疾病包括但不限于已知史或当前的间质性肺病或非感染性肺炎，病史或当前心肌炎的诊断，慢性活性肝炎，肝肝硬化或任何其他重大肝病-pugh b或c），严重的非治疗伤口/溃疡/骨折，无补偿/症状性甲状腺功能减退症或血液透析或腹膜透析的需求。
• 如知情同意书中所述，不愿或无法遵守研究的所有要求

• 确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨在转移性胰腺癌患者的安全性[（S）AES，实验室异常和ECGS的频率和严重程度] （上次研究治疗后的150天）]
  确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的安全性[（S）AES，实验室异常和ECG的频率和严重程度]
• 在转移性胰腺癌患者中，确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的耐受性[剂量中断和剂量降低的频率]
  确定canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的耐受性[剂量中断和剂量减少的频率]
• 确定与响应相关的疗效评估的目标响应率（ORR）和canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨在转移性胰腺癌患者的反应持续时间（DOR）[时间范围[时间范围：CT/MRI扫描的肿瘤反应数据将是CT/MRI扫描的肿瘤反应数据在整个研究治疗过程中进行筛查访问和每8周进行一次，平均6个月；这是给予的
  基于肿瘤反应数据[完整的反应（CR）和部分反应（PR）（PR），使用RECIST 1.1用canakinumab，canakinumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab，spartalizumab， NAB-PACLITAXEL和吉西他滨
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的疾病控制率（DCR）[时间范围：筛查访问时CT/MRI扫描的肿瘤反应数据，在整个研究治疗治疗过程中每8周都会进行一次肿瘤反应数据平均6个月；这是给予的
  疾病控制率（DCR）是根据肿瘤反应数据[完整反应（CR）和部分反应（PR）和稳定疾病（SD）（SD）在局部部位评估的。 NAB-PACLITAXEL和吉西他滨
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的无进展生存期（PFS）[时间范围：CT/MRI扫描的肿瘤反应数据将在筛查访问中进行，并在整个研究治疗过程中每8周进行一次。平均6个月；这是给予的
  无进展生存率定义为从首次剂量到疾病进展日期的时间，该时间使用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和gemcitabine治疗的患者在当地的现场评估。
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的缓解率（TTR）的时间[时间范围：CT/MRI扫描中的肿瘤反应数据在筛查时进行筛查，每8周一次进行研究治疗治疗治疗。 ，平均6个月；这是给予的
  响应率的时间定义为从首次剂量的日期到首次记录的肿瘤反应日期[完整反应（CR）或部分响应（PR）（PR）]，该时间使用RECIST 1.1标准在当地位置进行了评估，用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗的患者
• 确定转移性胰腺癌患者的canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨的总生存期（OS）[时间范围：整体生存评估将从研究的第一天从研究治疗到受试者的死亡日期，或者一直被评估为研究。长达24个月； ;这是给予的
  总体生存定义为从第一剂剂量到死亡日期的时间，由于任何原因，用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨接受治疗的患者
• 表征转移性胰腺癌患者的canakinumab的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血，在1-6的CANAKINUMAB ANALENETE周期期间进行。每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者的斯巴达龙蛋白酶的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血在周期1-6期间用于spartalizumab Analyte；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者NAB-甲氟甲酰胺的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血，在循环1和2中，用于NAB-丙片甲酰胺分析物；每个周期都是28天，总估计时间为2个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；
• 表征转移性胰腺癌患者的吉西他滨的药代动力学[时间范围：药代动力学（PK）血液抽血在吉西他滨分析物的循环1和2期间将服用。每个周期都是28天，总估计时间为2个月；这是给予的
  表征描述性统计（N，M（非零浓度的数量），平均值，变异CV％，SD，中位数，几何平均值，几何CV％，最小和最大值的药代动力学（PK）（PK）血液样本）用canakinumab，spartalizumab，nab-paclitaxel和吉西他滨治疗；

• Study the immunogenicity [by tabulating the Anti-drug Antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment] of canakinumab, and spartalizumab combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in metastatic pancreatic cancer patients [ Time Frame: Immunogenicity Samples of canakinumab analytes在研究治疗的1-6周期中采取；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  研究了接受canakinumab治疗的患者的免疫原性[基线和ADA发病率的抗药物抗体（ADA）患病率（ADA）患病率]；
• Study the immunogenicity [by tabulating the Anti-drug Antibodies (ADA) prevalence at baseline and ADA incidence on-treatment] of canakinumab, and spartalizumab combined with nab-paclitaxel and gemcitabine in metastatic pancreatic cancer patients [ Time Frame: Immunogenicity Samples of spartalizumab analytes在研究治疗的1-6周期中采取；每个周期都是28天，总估计时间为6个月；这是给予的
  研究了接受spartalizumab治疗的患者的免疫原性[基线和ADA发病率的抗药物抗体（ADA）患病率（ADA）患病率]；
• 使用组织活检的样品分析研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了基因组分析（RNA和DNA测序）；
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的免疫染色。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了免疫染色。
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的流式细胞仪。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析流式细胞仪；
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检的细胞分析。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了细胞。
• 研究这种4药物组合对肿瘤微环境的免疫调节作用，使用组织活检中的单细胞RNA测序。 [时间范围：将在两个时间点进行组织样品：基线访问（治疗前）和8周的研究治疗；这是给予的
  研究这种4药物组合对组织活检的肿瘤微环境的免疫调节作用，并分析了单细胞RNA测序；
• 通过测量人类胰腺导管腺癌（PDAC）的血清中的IL-6和CRP研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和15天，在循环的第8天期间收集1，治疗结束，平均6个月； ;这是给予的
  通过测量血清中的IL-6和CRP，将分析人类PDAC中的IL-1B信号传导；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中进行CTDNA分析来研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和第15天，在周期1的第8天和15天内收集。治疗访问，平均6个月； ;这是给予的
  通过执行CTDNA分析，将分析人类PDAC中的IL-1B信号传导；
• 通过测量人类胰腺导管腺癌（PDAC）中的血浆中与癌症相关的细胞因子的一组面板（PDAC）[时间范围：这些分析的血液样本将在第8天收集第8天的1和15周期1和治疗结束，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过测量等离子体中癌症相关的细胞因子面板来分析；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中分离白细胞（PDAC）[时间范围：这些分析的血样，将在每个治疗周期的第1天和第15天，在循环1的第8天和治疗终末收集，研究IL-1B信号传导。访问，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过白细胞的分离来分析；
• 通过在人类胰腺导管腺癌（PDAC）中进行流式细胞术研究IL-1B信号传导[时间框架：这些分析的血液样本将在每个治疗周期的第1天和第15天，在周期1的第8天和15天内收集治疗访问，平均6个月； ;这是给予的
  人类PDAC中的IL-1B信号传导将通过流式细胞术分析；

这是一项开放标签的多中心IB研究，旨在证实推荐的canakinumab和spartalizumab的II期/III期剂量，并结合NAB-Paclitaxel和Gemcitabine。

这项研究将招募在第一线中治疗的转移性胰腺腺癌患者。探索的Canakinumab的起始剂量水平将为250 mg Q4W（“起始剂量水平”）。如果起始剂量开发的毒性不可接受的毒性，canakinumab的剂量将被降低至250 mg Q8W的“ -1剂量水平”，而组合的其他组成部分则与开始的其他剂量保持在同一剂量剂量水平。

将观察到DLT的患者最小持续时间为56天（8周）。为了实现研究目标并确保足够的DLT评估患者数量，该研究将招募大约十名患者，每剂量的Canakinumab至少有6名可评估的患者。如果有必要进行剂量下降，则可能会在较低剂量水平上招收大约十名患者（至少有6名可评估患者）。

剂量确认将由自适应贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）指导，基于对两个治疗循环观察到的任何DLT（即56天或8周）。自适应BLRM将以过量控制（EWOC）原理的升级为指导，以控制研究中未来患者DLT的可能性。 BLRM是一种良好的且广泛使用的方法，用于估计推荐剂量的扩张剂量（RDE）或最大耐受剂量（MTD）在样本量较小的癌症患者中的临床试验中。贝叶斯响应自适应模型用于小型数据集的使用已得到学术出版物的认可（Babb等，1998，Neuenschwander等，2008，Neuenschwander等，2010年，Natanegara等人，Natanegara等人2014年），欧洲药品局（指南在2007年的小人群中进行的临床试验构成了FDA关键路径计划的一个重要方面（临床路径白皮书，FDA，2004年）。贝叶斯分析将单药和药物组合的毒性数据与当前可用的数据结合在一起，以预测DLT的概率和剂量水平的过度毒性。

贝叶斯方法基于荟萃分析（MAC）方法（Spiegelhalter 2004，Neuenschwander 2016），以结合所有历史和并发数据。在BLRM模型中包括的毒性信息之前，是从Canakinumab作为单一药物和Canakinumab和spartalizumab（PDR001X2101，ACZ885I2202，PRD001X2103）的三项研究中获得的，并从NAB-PACLITAXEL + GEMCITABINE（VONHAB-PACLITAXEL + GEMCITABINE）（VON） ，等，2011）。模拟用于说明在一组假设的情况下，假设可忽视的患者和DLT的建议。

建议剂量的决定将由调查人员做出，并在安全审查会议上进行赞助商，当时DLT至少有6个DLT评估患者的最低时间为56天（8周）。安全审查将基于对所有可用数据的审查，包括治疗耐受性和安全信息，以及会议时DLT概率，PK，PD和初步活动信息的BLRM摘要。

患者将接受治疗，直到每次恢复1.1，不可接受的毒性或患者或治疗医师决定停止治疗之前，将接受治疗。

在整个治疗过程中，将在特定时间点收集药代动力学（PK）和免疫原性（IG）样品。每个治疗周期为4周。在最后剂量的斯巴达珠单抗或甘科单抗剂量后，必须遵循所有患者的安全性，或者在联合化疗的最后剂量后30天（以较晚者为准）。在安全随访结束后，如果治疗中停产是由于进展以外的原因以及生存（通过电话或现场访问，如果患者碰巧访问现场），将遵循患者进行疾病进展研究结束，研究完成定义为最后一名患者完成研究治疗，安全跟进和完成生存的后续期，从初次治疗或以后的较早治疗或早期研究终止决策时最多1年，该决定的日期。

• Babb J，Rogatko A，ZacksS。癌症I期临床试验：有效剂量升级并控制过量。 Stat Med。 1998年5月30日； 17（10）：1103-20。
• DAS S，Shapiro B，Vucic EA，Vogt S，Bar-SagiD。肿瘤细胞衍生的IL1β促进胰腺癌的脱发和免疫抑制。癌症。 2020年3月1日； 80（5）：1088-1101。 doi：10.1158/0008-5472.CAN-19-2080。 EPUB 2020 JAN 8。
• FDA，挑战和机遇报告。创新或停滞：在新医疗产品的关键道路上挑战和机会。 2004年3月。
• Kaplanov I，Carmi Y，Kornetsky R，Shemesh A，Shurin GV，Shurin MR，Dinarello CA，Voronov E，Apte RN。阻止IL-1β可以逆转小鼠乳腺癌的免疫抑制，并与抗PD-1协同肿瘤废除。 Proc Natl Acad Sci US A. 2019年1月22日； 116（4）：1361-1369。 doi：10.1073/pnas.1812266115。 EPUB 2018 12月13日。
• Neuenschwander B，Branson M，Gsponer T. I期癌症试验的贝叶斯方法的关键方面。 Stat Med。 2008年6月15日； 27（13）：2420-39。 doi：10.1002/sim.3230。
• Neuenschwander B，Capkun-Niggli G，Branson M，Spiegelhalter DJ。总结有关临床试验中控制的历史信息。临床试验。 2010年2月; 7（1）：5-18。 doi：10.1177/1740774509356002。
• Neuenschwander B，Wandel S，Roychoudhury S，Bailey S.具有多个地层的早期临床试验的稳健交换性设计。 Pharm Stat。 2016 Mar-Apr; 15（2）：123-34。 doi：10.1002/pst.1730。 EPUB 2015 12月18日。
• Nomi T，Sho M，Akahori T，Hamada K，Kubo A，Kanehiro H，Nakamura S，Enomoto K，Yagita H，Azuma M，Nakajima Y。人类胰腺癌的途径。 Clin Cancer Res。 2007年4月1日； 13（7）：2151-7。
• Natanegara F，Neuenschwander B，Seaman JW JR，Kinnersley N，Heilmann CR，Ohlssen D，RochesterG。医学产品开发中贝叶斯方法的当前状态：DIA Bayesian Scientian Scientific Works Group的调查结果和建议。 Pharm Stat。 2014 Jan-Feb; 13（1）：3-12。 doi：10.1002/pst.1595。 EPUB 2013年9月11日。
• Spiegelhalter，DJ。将贝叶斯的想法纳入医疗保健评估中。统计科学，2004年。19（1），156-174。
• 冯·霍夫·DD，拉马纳森RK，波拉德·MJ，莱厄·达，史密斯·LS，伍德·TE，korn rl，desai n，desai n，trieu v，iglesias jl，zhang jl，zhang H，sok shiong p，shi t，shi t，shi t，shi t，rajeshkumar nv，maitra nv，maitra a，hidalgo m，hidalgo m 。 J Clin Oncol。 2011年12月1日; 29（34）：4548-54。 doi：10.1200/jco.2011.36.5742。 Epub 2011年10月3日。

纳入标准：

• 知情同意时的年龄> 18岁
• 在组织学或细胞学上确认的胰腺导管腺癌（PDAC）（由局部实验室确定）具有转移性疾病的转移扩散（也允许腺泡散布）。
• 患者必须接受以前的抗癌疗法来治疗转移性胰腺腺癌。
• 从上次治疗到研究入学日期开始进行非转移性PDAC≥12个月的NEO-/辅助系统治疗的患者，除非这种治疗包括免疫疗法和/或IL-1抑制剂。
• 通过计算机断层扫描（CT）扫描（或磁共振成像，如果对CT对比培养基过敏），至少有一个位点的射线照相疾病，这是由实体瘤的响应评估标准定义的（Recist 1.1）。只要可测量（按RECIST 1.1），允许原发病变，并且先前尚未被辐照。成像结果必须在28天的筛选窗口内获得。
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-1。

• 足够的器官功能（必须在28天的筛选窗口内获得实验室结果）

  • 绝对中性粒细胞> 1500/mm3
  • 血红蛋白> 9 g/dl
  • 血小板> 100,000/mm3
  • 血清肌酐<1.5 x上限正常（ULN）或计算出的肌酐清除率> 60 ml/min（Cockcroft Gault）
  • 白蛋白> 3.0 g/dl
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）血清谷氨酸草乙酸转氨酸酶（SGOT）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）血清血清谷氨酰胺丙氨酸酶（SGPT）<3.0 X ULN（在脂肪转移的情况下<5 x ULN）。

在ALT或AST升高的患者中，该值必须稳定至少2周，并且没有胆汁障碍物成像的迹象

• 总胆红素≤1.5x ULN

• INR≤1.5x ULN

  • 同意提供协议固定的组织和血液样本以诊断，PK和研究目的
  • 能够遵守学习访问时间表和其他协议要求

排除标准：

• 诊断胰腺神经内分泌癌或胰腺细胞癌的诊断
• 先前的免疫疗法（例如抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体，或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点途径的其他抗体或药物）。
• 已知的微卫星不稳定性高（MSI-H）或不匹配维修缺陷胰腺癌
• 先前用canakinumab或类似作用机理的药物（IL-1抑制剂）治疗。
• 对本研究中使用的任何药物或其赋形剂或患者的任何药物的已知过敏史，如当地处方信息中概述的任何研究药物（例如美国处方信息[USPI]）禁忌症状[USPI]）
• 活跃的自身免疫性疾病，在入学率IE之前需要全身治疗，使用疾病修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物。允许通过替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法来控制疾病，用于肾上腺或垂体不足等）。

• 具有可疑或经过证明的免疫功能低下状态或感染的患者，包括：

  • 通过局部批准的筛查方法确定的活性或潜在结核病（TB）的证据。如果根据局部治疗指南或临床实践的筛查结果需要治疗，则该患者不符合资格。
  • 慢性或活跃的乙型肝炎或C
  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性的已知史。
  • 任何其他医学疾病（例如活跃感染，接受治疗或治疗），研究人员认为患者处于接受免疫调节治疗的不可接受的风险。

注意：具有局部状况的患者不太可能导致全身感染，例如慢性指真菌感染' target='_blank'>甲真菌感染。

• 同种异体骨髓或固体器官移植

• 用任何免疫调节剂以全身效应的剂量治疗，例如：

  • 在第一次剂量研究治疗前4周内，用泼尼松> 10 mg（或同等）的泼尼松治疗> 14天。
  • 等效剂量的甲氨蝶呤>每周15毫克
  • 接受任何针对免疫系统的生物药物（例如，TNF阻滞剂，Anakinra，Rituximab，Abatacept或Tocilizumab）的患者。
  • 注意：允许每日糖皮质激素替代，例如肾上腺或垂体功能不全。
  • 注意：局部，吸入或局部类固醇的使用剂量不允许引起系统性影响（根据需要，根据调查人员的判断力和医疗监测仪的咨询）。
• 患者除了受到调查的疾病外，还有其他恶性肿瘤，除了经过严格治疗的恶性肿瘤外，并且在筛查日期之前的2年内未重复出现。完全切除的基础或鳞状细胞皮肤癌，任何原位癌都有资格。
• 不受控制的或严重的心脏病（不稳定的心绞痛，心肌梗塞，冠状动脉支架或旁路手术的病史），有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的不受控制的心律失常[包括心房扑朔迷离或使用的心律不足]心脏条件的设备[起搏器/除颤器]），由收缩压定义的不受控制的高血压=> 160 mg和/或舒张压=> 100 mg Hg
• 预先存在的周围神经病> 1级（CTCAE V 5.0）
• 在第一次剂量研究治疗之前的3个月内或在试验中进行活跃治疗时，接收活疫苗（实时疫苗的例子包括但不限于以下几点：麻疹，腮腺炎，红宝石，风疹，鸡肉痘，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒（口服疫苗）。注射的季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗，并被允许。但是，鼻内流感疫苗（例如流感疫苗）是活疫苗的，并且不允许使用。
• 患者在入学前14天内进行了大手术
• 患者有症状性的脑转移，或需要定向治疗的脑转移（例如局灶性放射疗法或手术）。接受治疗的脑转移患者必须在研究药物管理之前至少4周内神经学稳定，并且不使用全身类固醇。
• 具有育儿潜力的妇女被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，除非她们愿意在研究药物治疗期间使用高效的避孕方法（Canakinumab，spartalizumab，Gemcitabine和Nab-Paclitaxel）。
• 在治疗时，需要高效的避孕方法，停止斯巴达珠单抗后的150天。停止使用canakinumab治疗后，不需要避孕。根据局部药物标签要求，应遵循化疗后的避孕药使用。

高效的避孕方法包括：

• 完全禁欲（当这与患者的首选和通常的生活方式一致时。周期性的节制（即，日历，排卵，症状热，膨胀方法）和戒断是不可接受的避孕方法
• 女性灭菌（已进行双侧手术卵巢切除术（有或不进行子宫切除术），全子宫切除术或双侧管结扎至少六周，然后才进行研究治疗。仅当卵巢切除术时，只有当妇女的生殖状态得到随访时，只有在接受研究治疗。激素水平评估。
• 男性灭菌（至少在筛查前6个月）。流相切除的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
• 使用口服，注入或植入的避孕药或放置宫内装置（IUD）或宫内系统（IUS）或其他形式的激素避孕方法具有可比性的效果（失败率<1％）的避孕或放置荷尔蒙方法（IUS）或其他形式在使用口服避孕妇女的情况下，透皮荷尔蒙避孕在同一药丸上应在同一药丸上至少稳定3个月，然后再进行研究治疗。

注意：非儿童潜力的妇女被定义为在生理和/或解剖学上无法怀孕的妇女，如今进一步描述：

• 它们是绝经后的，这是由12个月的天然（自发性）闭经，具有适当的临床特征（即，血管舒适症状的适当历史）。
• 他们至少在六周前进行了双侧手术卵巢切除术（有或没有子宫切除术），总子宫切除术或双侧管结扎。仅在卵巢切除术的情况下，只有在妇女的生殖状态通过后续激素水平评估证实时，她才被认为没有生育潜力。

注意：性活跃的男性患者及其育儿女性的伴侣应遵循避孕建议和当地处方信息的任何其他预防措施。

• 任何将构成患者不可接受的安全风险，禁忌患者参与临床研究的任何严重的医疗状况，实验室异常或精神病疾病，限制患者遵守研究要求的能力，或损害患者遵守患者的方案及所有要求的能力如知情同意书所述的研究。严重的医疗疾病包括但不限于已知史或当前的间质性肺病或非感染性肺炎，病史或当前心肌炎的诊断，慢性活性肝炎，肝肝硬化或任何其他重大肝病-pugh b或c），严重的非治疗伤口/溃疡/骨折，无补偿/症状性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症或血液透析或腹膜透析的需求。
• 如知情同意书中所述，不愿或无法遵守研究的所有要求