• 每月头痛天[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 偏头痛攻击强度[时间范围：在研究期的最后16周，与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 每月使用急性药物[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 偏头痛评估评分评分问卷（MIDAS）[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的残疾。 MIDAS问卷是一份7个项目问卷（有5个评分项目），旨在衡量与头痛相关的残疾，以改善医师患者的沟通，并确定具有较高治疗需求的患者。较高的值是更差的结果。
• 精神状态问卷（MSQ）[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的生活质量。 MSQ是一项10项问卷，可简要，客观和定量测量老年人的认知功能。
• 医院焦虑和抑郁量表（HADS）[时间范围：在研究期的最后16周与4周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的焦虑和抑郁水平。医生通常使用HADS来确定一个人正在经历的焦虑和抑郁水平。 HADS是产生的十四个项目量表：其中七个与焦虑有关，七个与抑郁有关。问卷上的每个项目都从0-3评分，三个表示焦虑或抑郁水平最高。

人群研究估计，患有偏头痛过渡到慢性偏头痛的患者每年约2.5％。

CM是与严重残疾有关的毁灭性疾病。 CM患者经常过度使用有症状的药物来控制其疾病，这加起来与该框架中的疾病相关的高成本，似乎最重要的是努力防止从EM到CM的过渡。

目前，Onabotulinum毒素A（BONT-A）代表了唯一专门批准用于CM预防的药物。

本研究的目的是评估BONT-A在减少偏头痛人群中偏头痛天数减少偏头痛人数中的疗效，该偏头痛人数在12个月内偏头痛发作频率很高。

情节性偏头痛（EM）是一种常见的残疾头痛类型，影响多达15％的普通人群。在少数患者中，偏头痛的频率逐渐增加，直到其慢性病为止。根据国际头痛协会的标准，慢性偏头痛（CM）的特征是头痛至少在至少三个月内每月至少15天存在，偏头痛的特征至少为8天/月。人群研究估计，患有偏头痛过渡到慢性偏头痛的患者每年约2.5％。

CM是与严重残疾有关的毁灭性疾病。 CM患者经常过度使用有症状的药物来控制其疾病，这加起来与该框架中的疾病相关的高成本，似乎最重要的是努力防止从EM到CM的过渡。

过渡到CM很少是一种快速现象。大多数情况下，它发生在几个月或几年中，在此期间，攻击的频率随着急性药物的摄入而逐渐增加。每月头痛频率高是发作性偏头痛向慢性偏头痛发展的危险因素。来自临床和临床前研究的令人信服的证据表明，转化为CM的转化与疼痛攻击的重复发生引起的外周和中枢神经系统的塑性变化有关。这些变化配置了慢性致敏的条件，通常与对治疗的反应减少有关。

在此框架中，值得注意的是，研究人员先前表明CM过度使用急性药物的患者具有增强脊髓疼痛加工的促进状态，可通过特定的神经生理评估检测到。这种情况正常化，即成功治疗后60天，IE疼痛促进降低。同样，丹麦人群表明，与药物过度使用相关的慢性头痛患者（大多数患有CM）对疼痛敏感，并且在成功治疗患者时，疼痛感知继续在至少12个月内正常化。

目前，Onabotulinum毒素A（BONT-A）代表了唯一专门批准用于CM预防的药物。

已知七种不同的肉毒杆菌毒素（Ag）亚型。 1970年代和1980年代，在临床实践中引入了A型肉毒杆菌毒素A型的高度稀释制剂，以治疗斜视和骨痉挛。从那时起，它在其他医学领域找到了用途，包括张力障碍' target='_blank'>肌张力障碍（包括作家的抽筋），击球后痉挛和多汗症，但在1990年代中期，许多人报告出于其他原因而受到接受肉毒杆菌毒素的患者的头痛提高。最后，在2000年的两项试验的前十年中，评估偏头痛预防疗法（prement）的第三阶段研究招募了1384例慢性偏头痛患者，并将其随机分配给BONT-A（Allergan Industries的Botox®）或安慰剂。这些患者每月平均患有20天的头痛，其中18天是中度或严重的。那些随机分配给Botox®的人在56周内每12周接受固定位置的固定剂量注射。这些注射覆盖了头部和颈部的七个特定区域，总剂量在155-195台之间。在六个月后，经过两个循环的治疗，接受Botox®治疗的人平均每月减少八天的头痛。 12个月后，有70％的治疗方法≤50％的头痛数量≤50％。 Botox®耐受性良好，最常见的副作用是颈部疼痛（6.7％），肌肉无力（5.5％）和眼睑下垂（3.3％）。在头痛的Botox®试验中，从未报道过严重的不可逆转副作用。

这些研究在2013年导致Botox®的AIFA批准为CM预防药物。

越来越多的证据表明，BONT -A通过抑制伤害感受性神经肽的释放（例如降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸以及瞬态受体潜在的Venilloid 1，CGRP）和谷氨酸的表达来表明BONT -A作用于周围三叉神经末端。从而直接降低外周敏化，并间接地降低中心敏化。值得注意的是，临床前数据还暗示了BONT-A的中心抗伤害感受起作用，可能与增强的阿片类和GABA-ARGIC传播有关。

综上所述，这些观察结果提供了这项研究的基本原理，即评估BONT-A治疗是否有效减少偏头痛的偏头痛天数，其每月偏头痛发作频率很高。

这项研究是在单个中心进行的II期，单一组，非随机，非控制的，开放式标签试验。

帕维亚的IRCCS C. Mondino的头痛科学中心招募了受偏头痛影响的患者。筛查访问后，通过每日头痛日记评估选定的患者1个月。如果确认每月发作频率高的发作性偏头痛诊断，则每3个月在该中心接受BONT-A治疗4个周期（访问V2-V5-V8-V11）。在第一次治疗（V2）时，根据批准的预先抢先方案注入155个UI的肉毒杆菌毒素，在31个地点。从访问5开始，将在第1 Bont-A注射后落入“无反应器”或“部分响应者”课程的患者中使用先发制人的“跟随”范式，并有可能增加剂量至195 UI最多39个站点。

每3个月，要求患者填写3份经过验证的调查表，以量化残疾（偏头痛残疾评估评分问卷 - MIDAS），生活质量（心理状况问卷 - MSQ），焦虑和抑郁症（医院焦虑和抑郁量表） ）。每个月，患者还会收到现场人员的电话，以便在临床状况上更新。

在所有研究期间，要求患者完成每日头痛日记，以评估临床状况和药物使用。

• Bigal Me，Serrano D，Buse D，Scher A，Stewart WF，Lipton RB。急性偏头痛药物和从情节性转向慢性偏头痛的进化：一项基于纵向人群的研究。头痛。 2008年9月； 48（8）：1157-68。 doi：10.1111/j.1526-4610.2008.01217.x。
• Katsarava Z，Schneeweiss S，Kurth T，Kroener U，Fritsche G，Eikermann A，Diener HC，Limmroth V.发作性偏头痛患者的头痛的发病率和预测指标。神经病学。 2004年3月9日； 62（5）：788-90。
• Bigal Me，Rapoport AM，Sheftell FD，Tepper SJ，Lipton RB。慢性偏头痛是成年人转变偏头痛的较早阶段。神经病学。 2005年11月22日； 65（10）：1556-61。
• Lai TH，Protsenko E，Cheng YC，Loggia ML，Coppola G，Chen WT。慢性头痛的常见形式的神经可塑性。神经塑料。 2015; 2015：205985。 doi：10.1155/2015/205985。 EPUB 2015 8月20日。评论。
• Perrotta A，Arce-Leal N，Tassorelli C，Gasperi V，Sances G，Blandini F，Serrao M，Bolla M，Bolla M，Pierelli F，Nappi G，Maccarrone M，Sandrini G.急性减少Anandamide-Hydrololase（Faah）活性。戒断治疗后，在药物填充受试者中减少了伤害性途径的促进。头痛。 2012年10月； 52（9）：1350-61。 doi：10.1111/j.1526-4610.2012.02170.x。 Epub 2012年6月1日。
• Munksgaard SB，Bendtsen L，Jensen RH。 MOH中通过解毒对中央敏化的调节：一项12个月的排毒研究的结果。头痛。 2013年5月； 33（7）：444-53。 doi：10.1177/0333102412475235。 EPUB 2013 2月21日。
• Aurora SK，Dodick DW，Turkel CC，Degryse RE，Silberstein SD，Lipton RB，Diener HC，Brin MF；抢先1慢性偏头痛研究小组。用于治疗慢性偏头痛的支出性毒素：由双盲，随机，安慰剂对照阶段的preement 1试验的结果。头痛。 2010年7月; 30（7）：793-803。 doi：10.1177/0333102410364676。 Epub 2010 3月17日。
• Diener HC，Dodick DW，Aurora SK，Turkel CC，Degryse RE，Lipton RB，Silberstein SD，Brin MF；抢占2个慢性偏头痛研究小组。用于治疗慢性偏头痛的支出性毒素：由双盲，随机，安慰剂对照阶段的prement 2试验的结果。头痛。 2010年7月; 30（7）：804-14。 doi：10.1177/0333102410364677。 Epub 2010 3月17日。

纳入标准：

• 符合偏头痛的诊断标准的受试者，没有国际头痛分类的光环，偏头痛的日子在前3个月中的偏头痛日为9至14天。
• 在筛查前的28天内，需要确认频率。
• 如病史，基线体格检查，基线神经检查和生命体征所证实的那样，受试者必须保持健康状况。
• 雌性必须至少一年，手术性无菌或无法怀孕，或使用可接受的节育方法。

排除标准：

• 先前对来自用于偏头痛的不同药物类别的药物进行了两次以上的适当试验；
• 50岁以后的偏头痛发作；
• 独家偏头痛没有头痛；
• 诊断其他原发性或继发性头痛障碍。如果患者可以清楚地区分偏头痛和紧张型头痛的攻击，则允许情节张力型头痛；
• 另一种慢性疼痛疾病（例如骨关节炎，腰痛）；
• 神经，心血管肝或肾脏疾病的重要病史或医疗状况；
• 自杀未遂或自杀念头或重大精神疾病的历史；
• 过去两年中的毒品或酗酒史。
• 已知对A型肉毒杆菌毒素或用于形成“Botox®”的任何其他成分的已知过敏性

提款标准

•严重的副作用，日记完成不足。

• 每月头痛天[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 偏头痛攻击强度[时间范围：在研究期的最后16周，与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 每月使用急性药物[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估BONT-A在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的疗效。
• 偏头痛评估评分评分问卷（MIDAS）[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的残疾。 MIDAS问卷是一份7个项目问卷（有5个评分项目），旨在衡量与头痛相关的残疾，以改善医师患者的沟通，并确定具有较高治疗需求的患者。较高的值是更差的结果。
• 精神状态问卷（MSQ）[时间范围：在研究期的最后16周与4个基线周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的生活质量。 MSQ是一项10项问卷，可简要，客观和定量测量老年人的认知功能。
• 医院焦虑和抑郁量表（HADS）[时间范围：在研究期的最后16周与4周相比。这是给予的
  评估在12个月内偏头痛发作频率高的偏头痛人群中的焦虑和抑郁水平。医生通常使用HADS来确定一个人正在经历的焦虑和抑郁水平。 HADS是产生的十四个项目量表：其中七个与焦虑有关，七个与抑郁有关。问卷上的每个项目都从0-3评分，三个表示焦虑或抑郁水平最高。

人群研究估计，患有偏头痛过渡到慢性偏头痛的患者每年约2.5％。

CM是与严重残疾有关的毁灭性疾病。 CM患者经常过度使用有症状的药物来控制其疾病，这加起来与该框架中的疾病相关的高成本，似乎最重要的是努力防止从EM到CM的过渡。

目前，Onabotulinum毒素A（BONT-A）代表了唯一专门批准用于CM预防的药物。

本研究的目的是评估BONT-A在减少偏头痛人群中偏头痛天数减少偏头痛人数中的疗效，该偏头痛人数在12个月内偏头痛发作频率很高。

情节性偏头痛（EM）是一种常见的残疾头痛类型，影响多达15％的普通人群。在少数患者中，偏头痛的频率逐渐增加，直到其慢性病为止。根据国际头痛协会的标准，慢性偏头痛（CM）的特征是头痛至少在至少三个月内每月至少15天存在，偏头痛的特征至少为8天/月。人群研究估计，患有偏头痛过渡到慢性偏头痛的患者每年约2.5％。

CM是与严重残疾有关的毁灭性疾病。 CM患者经常过度使用有症状的药物来控制其疾病，这加起来与该框架中的疾病相关的高成本，似乎最重要的是努力防止从EM到CM的过渡。

过渡到CM很少是一种快速现象。大多数情况下，它发生在几个月或几年中，在此期间，攻击的频率随着急性药物的摄入而逐渐增加。每月头痛频率高是发作性偏头痛向慢性偏头痛发展的危险因素。来自临床和临床前研究的令人信服的证据表明，转化为CM的转化与疼痛攻击的重复发生引起的外周和中枢神经系统的塑性变化有关。这些变化配置了慢性致敏的条件，通常与对治疗的反应减少有关。

在此框架中，值得注意的是，研究人员先前表明CM过度使用急性药物的患者具有增强脊髓疼痛加工的促进状态，可通过特定的神经生理评估检测到。这种情况正常化，即成功治疗后60天，IE疼痛促进降低。同样，丹麦人群表明，与药物过度使用相关的慢性头痛患者（大多数患有CM）对疼痛敏感，并且在成功治疗患者时，疼痛感知继续在至少12个月内正常化。

目前，Onabotulinum毒素A（BONT-A）代表了唯一专门批准用于CM预防的药物。

已知七种不同的肉毒杆菌毒素（Ag）亚型。 1970年代和1980年代，在临床实践中引入了A型肉毒杆菌毒素A' target='_blank'>肉毒杆菌毒素A型的高度稀释制剂，以治疗斜视和骨痉挛。从那时起，它在其他医学领域找到了用途，包括张力障碍' target='_blank'>肌张力障碍（包括作家的抽筋），击球后痉挛和多汗症，但在1990年代中期，许多人报告出于其他原因而受到接受肉毒杆菌毒素的患者的头痛提高。最后，在2000年的两项试验的前十年中，评估偏头痛预防疗法（prement）的第三阶段研究招募了1384例慢性偏头痛患者，并将其随机分配给BONT-A（Allergan Industries的Botox®）或安慰剂。这些患者每月平均患有20天的头痛，其中18天是中度或严重的。那些随机分配给Botox®的人在56周内每12周接受固定位置的固定剂量注射。这些注射覆盖了头部和颈部的七个特定区域，总剂量在155-195台之间。在六个月后，经过两个循环的治疗，接受Botox®治疗的人平均每月减少八天的头痛。 12个月后，有70％的治疗方法≤50％的头痛数量≤50％。 Botox®耐受性良好，最常见的副作用是颈部疼痛（6.7％），肌肉无力（5.5％）和眼睑下垂（3.3％）。在头痛的Botox®试验中，从未报道过严重的不可逆转副作用。

这些研究在2013年导致Botox®的AIFA批准为CM预防药物。

越来越多的证据表明，BONT -A通过抑制伤害感受性神经肽的释放（例如降钙素基因相关肽（CGRP）和谷氨酸以及瞬态受体潜在的Venilloid 1，CGRP）和谷氨酸的表达来表明BONT -A作用于周围三叉神经末端。从而直接降低外周敏化，并间接地降低中心敏化。值得注意的是，临床前数据还暗示了BONT-A的中心抗伤害感受起作用，可能与增强的阿片类和GABA-ARGIC传播有关。

综上所述，这些观察结果提供了这项研究的基本原理，即评估BONT-A治疗是否有效减少偏头痛的偏头痛天数，其每月偏头痛发作频率很高。

这项研究是在单个中心进行的II期，单一组，非随机，非控制的，开放式标签试验。

帕维亚的IRCCS C. Mondino的头痛科学中心招募了受偏头痛影响的患者。筛查访问后，通过每日头痛日记评估选定的患者1个月。如果确认每月发作频率高的发作性偏头痛诊断，则每3个月在该中心接受BONT-A治疗4个周期（访问V2-V5-V8-V11）。在第一次治疗（V2）时，根据批准的预先抢先方案注入155个UI的肉毒杆菌毒素，在31个地点。从访问5开始，将在第1 Bont-A注射后落入“无反应器”或“部分响应者”课程的患者中使用先发制人的“跟随”范式，并有可能增加剂量至195 UI最多39个站点。

每3个月，要求患者填写3份经过验证的调查表，以量化残疾（偏头痛残疾评估评分问卷 - MIDAS），生活质量（心理状况问卷 - MSQ），焦虑和抑郁症（医院焦虑和抑郁量表） ）。每个月，患者还会收到现场人员的电话，以便在临床状况上更新。

在所有研究期间，要求患者完成每日头痛日记，以评估临床状况和药物使用。

• Bigal Me，Serrano D，Buse D，Scher A，Stewart WF，Lipton RB。急性偏头痛药物和从情节性转向慢性偏头痛的进化：一项基于纵向人群的研究。头痛。 2008年9月； 48（8）：1157-68。 doi：10.1111/j.1526-4610.2008.01217.x。
• Katsarava Z，Schneeweiss S，Kurth T，Kroener U，Fritsche G，Eikermann A，Diener HC，Limmroth V.发作性偏头痛患者的头痛的发病率和预测指标。神经病学。 2004年3月9日； 62（5）：788-90。
• Bigal Me，Rapoport AM，Sheftell FD，Tepper SJ，Lipton RB。慢性偏头痛是成年人转变偏头痛的较早阶段。神经病学。 2005年11月22日； 65（10）：1556-61。
• Lai TH，Protsenko E，Cheng YC，Loggia ML，Coppola G，Chen WT。慢性头痛的常见形式的神经可塑性。神经塑料。 2015; 2015：205985。 doi：10.1155/2015/205985。 EPUB 2015 8月20日。评论。
• Perrotta A，Arce-Leal N，Tassorelli C，Gasperi V，Sances G，Blandini F，Serrao M，Bolla M，Bolla M，Pierelli F，Nappi G，Maccarrone M，Sandrini G.急性减少Anandamide-Hydrololase（Faah）活性。戒断治疗后，在药物填充受试者中减少了伤害性途径的促进。头痛。 2012年10月； 52（9）：1350-61。 doi：10.1111/j.1526-4610.2012.02170.x。 Epub 2012年6月1日。
• Munksgaard SB，Bendtsen L，Jensen RH。 MOH中通过解毒对中央敏化的调节：一项12个月的排毒研究的结果。头痛。 2013年5月； 33（7）：444-53。 doi：10.1177/0333102412475235。 EPUB 2013 2月21日。
• uro' target='_blank'>Aurora SK，Dodick DW，Turkel CC，Degryse RE，Silberstein SD，Lipton RB，Diener HC，Brin MF；抢先1慢性偏头痛研究小组。用于治疗慢性偏头痛的支出性毒素：由双盲，随机，安慰剂对照阶段的preement 1试验的结果。头痛。 2010年7月; 30（7）：793-803。 doi：10.1177/0333102410364676。 Epub 2010 3月17日。
• Diener HC，Dodick DW，uro' target='_blank'>Aurora SK，Turkel CC，Degryse RE，Lipton RB，Silberstein SD，Brin MF；抢占2个慢性偏头痛研究小组。用于治疗慢性偏头痛的支出性毒素：由双盲，随机，安慰剂对照阶段的prement 2试验的结果。头痛。 2010年7月; 30（7）：804-14。 doi：10.1177/0333102410364677。 Epub 2010 3月17日。

纳入标准：

• 符合偏头痛的诊断标准的受试者，没有国际头痛分类的光环，偏头痛的日子在前3个月中的偏头痛日为9至14天。
• 在筛查前的28天内，需要确认频率。
• 如病史，基线体格检查，基线神经检查和生命体征所证实的那样，受试者必须保持健康状况。
• 雌性必须至少一年，手术性无菌或无法怀孕，或使用可接受的节育方法。

排除标准：

• 先前对来自用于偏头痛的不同药物类别的药物进行了两次以上的适当试验；
• 50岁以后的偏头痛发作；
• 独家偏头痛没有头痛；
• 诊断其他原发性或继发性头痛障碍。如果患者可以清楚地区分偏头痛和紧张型头痛的攻击，则允许情节张力型头痛；
• 另一种慢性疼痛疾病（例如骨关节炎' target='_blank'>关节炎，腰痛）；
• 神经，心血管肝或肾脏疾病的重要病史或医疗状况；
• 自杀未遂或自杀念头或重大精神疾病的历史；
• 过去两年中的毒品或酗酒史。
• 已知对A型肉毒杆菌毒素或用于形成“Botox®”的任何其他成分的已知过敏性

提款标准

•严重的副作用，日记完成不足。