• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在兰德米化后第7和第14天]
  淋巴细胞计数
• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平[时间范围：在兰德米化后第7和14天]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• 所有导致死亡率[时间范围：在第7和14天]
  死了
• 病毒RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  血清病毒RNA
• 无通风天[时间范围：14天]
  无通风的日子
• ICU免费日子[时间范围：14天]
  ICU免费日子

异托摩酸药物和某些抗真菌药物的药物联合疗法的功效和安全性作为COVID-19的潜在气溶胶疗法：一种创新的治疗方法

COVID-19的大流行是由严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的，已感染了2,000,000多人，造成超过150,000人死亡。目前没有批准的治疗。从进入鼻和气道上皮细胞的病毒通过与血管紧张素转换酶2结合（ACE2）。 TMPRSS2是一种激活SARS-COV-2尖峰蛋白的细胞蛋白酶，与ACE2共定位，可以直接在质膜上启用SARS-COV-2融合。在肺中，SARS-COV-2感染了I型和II型肺泡上皮细胞，以及最早的促炎细胞因子生产者之一的肺泡巨噬细胞。作为直接抗病毒反应的关键组成部分，I型干扰素（在此称为IFNS之后）对于限制病毒复制和通过Autocrine和paroctine I型IFN受体（IFNAR）信号传导至关重要。然而，在SARS-COV感染的小鼠模型中，在外周血液或严重covid-19患者的外周血或肺中检测到最少的IFN，肺中的局部IFN反应相对于峰值病毒复制而延迟，这会阻碍病毒清除率并与CRS的发展有关。 SARS-COV-2 ORF3B是一种有效的干扰素Inhebitor和拮抗剂，我们回顾了视黄酸（异托诺诺酸）和抗真菌药物可以合作的分子机制，可以合作诱导COVID-19的干扰素感染的患者，该研究报告了13种cisinoicalic酸诱导的研究， Toll样受体3的显着上调导致对DSRNA中间体的免疫反应，该反应可以在COV-2复制过程中部分产生。通过DSRNA和信号通路的级联反应（干扰素调节因子1（IRF）和核因子-κB（NFκB）激活）的TLR3被激活以产生I型干扰素。 I型IFN的产生对于增强抗病毒蛋白的释放很重要，以保护未感染的细胞。 RA可以以多种形式产生为全型，9-CIS和13-cis视黄酸。一项研究报告说，视黄酸直接诱导了两个转录因子STAT1和IRF-1的表达，它们在IFN信号转导中起着核心作用。此外，RA诱导IFN-A合成，IFN可以作为针对病毒感染的免疫防御的第一线。 IFN是非常强大的细胞因子，通过直接诱导抗疾病分子对策来控制炎症和免疫反应，在对抗致病感染中起关键作用。 IFN共有三类：I型，II型和III型。抗真菌药物。氟康唑或伊曲康唑可以抑制细胞色素P450酶，尤其是Cype 26，该酶控制了视黄酸浓度到人类细胞，从而增强了异替诺诺的效应和靶组织的浓度，这反过来又导致了超过的干扰素诱导和在Covid-19的情况下的合成。一项研究表明，可以通过吸入狂物将异诺可毒素作为雾化，而不会在肺部细胞中损害任何损害。通过吸入重复高剂量的13个CIS视黄抑制剂导致体重中度减少，但是对包括肺和食道在内的十个组织的微观研究未检测到任何明显的气雾剂诱导损伤，因此吸入异托诺诺诺诺骨可能会为肺中的靶细胞提供足够的药物，以提供足够的药物。在避免全身毒性的同时，功效。总之，异维诺蛋白治疗还具有经过证明的抗炎，抗血清和纤维蛋白水解活性，该活动可能保护被COVID-19感染的患者从广泛的血液凝结中感染。从这一点开始，我们建议异维诺蛋白在Covid-19的背景下成为免疫护照。

这是一项小型试点研究，研究了在Covid-19治疗中是否存在任何疗效的异替诺和某些抗真菌药物的疗效，以保证更大的III期试验，还是任何暗示不应进行此类试验的伤害。预计它将在主要终点中产生统计学意义的结果。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行III期试验。

仅接受至少4剂活性联合药物的患者，将仅进行初级疗效分析。所有接受至少一剂活性药物的患者将进行安全分析。

介绍

2019年12月，在中国湖北省的武汉，急性呼吸道感染病例。1,2中国疾病控制与预防中心（CDC）最初报道说，这种疾病的原因是严重的急性呼吸道综合症冠状病毒2（SARS- SARS- SARS-- COV-2），然后成立为一种新颖的冠状病毒。国际关注的紧急情况（Pheic）在全球传播之后。 COVID-19的临床表现是发烧，咳嗽，肌肉疼痛，疲劳，腹泻和肺炎，并可能在严重病例中导致死亡。4China已报告了72436年确认的COVID-19和1868年的死亡，截至2020年2月18日，这是2020年2月18日。5系统代表第一道防线，并发起了通过进化保守的模式识别受体（PRR）保护宿主免受病毒感染的反应反应。6。PRR包括膜结合的收费受体（TLR）和细胞溶剂传感器，例如视黄酸诱导的膜含量。 Gene-I（RIG-I）样受体（RLR），感知RNA病毒6. RIG-I特异性检测细胞内双链病毒RNA轴承5'三磷酸盐和Panhandle结构以激活抗病毒信号7,8。一旦宿主被病毒入侵，PRR将信号传播到激活转录因子的下游激酶，包括IFN调节因子3（IRF3）（IRF3），核因子κB（NF-κB）和ATF-2/c-Jun，并具有ATF-2/C-JUN，不同的适配器分子的帮助（MAVS/IPS-1/VISA/CARDIF用于RIG-I，TLR3的TRIF和TLR7/8/9的MYD88）激活IFN生产9,10,11.Vires。或使其复制的先天免疫信号传导途径灭活12.严重的急性呼吸综合征（SARS）是一种高度传染性的呼吸道疾病，2002年首次出现在中国，在全球范围内感染了8000多人，并杀死了约800人感染的人。 SARS冠状病毒（SARS-COV）具有单链，正感觉RNA基因组约为29.7 kb 13,14。大量研究表明，SARS-COV发展了一种拮抗机制来逃避IFN 15感染SARS-COV-2的IFN 15感染的抗病毒活性，可导致过度产生促炎细胞因子，但I型干扰素的产生是关键的抗病毒。据报道，调解员被钝了。先前的研究表明，SARS-COV类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）抑制了IRF3途径的激活，这通常会引起强大的IFN响应，但是SARS PLPRO使用的机制抑制IRF3途径的激活并不完全是I型干扰素已知为直接抗病毒反应的关键组成部分，对于限制病毒复制和通过自分泌和旁分泌I型IFN受体（IFNAR）信号传导至关重要。 1型干扰素在体外具有广泛的抗病毒活性，目前在临床试验中进行了评估，以治疗MERS-COV，但是，在严重的COVID-19 17,18患者的外周血或肺中发现了最少的IFN在A中。 SARS-COV感染的小鼠模型，肺中的局部IFN反应相对于峰值病毒复制而延迟，这阻碍了病毒清除率，并且与CRS19的发展有关。 SARS-COV-2 ORF3B是一种有效的干扰素Inhebitor和Antagonist 20，失调的IFN反应表明了Betacoronaviruses使用的有效免疫调节策略。在孵育阶段，SARS-COV-2在宿主细胞中偷偷地复制，而无需检测到IFN，从而导致高病毒载荷1。众所周知，冠状病毒会诱导专用于病毒RNA合成的膜室的形成，从而掩盖病毒病原体相关的分子模式（PAMP；例如，病毒RNA），通过宿主模式识别受体（例如RIG-I和RIG-I和RIG-I和RIG-I和RIG-I）的检测。 MDA5。此外，已知几种保守的betacoronavirus蛋白，主要是非结构性蛋白（NSP），它们会发挥直接的IFN抗抗酸活性。一些修改病毒RNA的特定特征（通过催化鸟嘌呤-N7和核糖-2'-O甲基化）避免特定PRR识别（例如，NSP14和NSP16），而其他PRR（例如NSP3和NSP1）则抑制信号由PRR和IFNAR介导的转导，分别为19

- IFNS上的TLR3影响

Toll样受体（TLR）是一类模式识别受体（PRR），通过感应保守的分子模式来启动对入侵病原体的先天免疫反应，以早期免疫识别病原体，例如病毒，细菌和真菌，以启动对天生的免疫反应入侵病原体。此外，TLR在组织修复和组织损伤诱导的炎症中起重要作用。由于缺乏有效的疫苗平台和抗病毒治疗策略，因此高度致病的严重急性急性呼吸综合症（MERSCOV）的出现引起了全球公共卫生的关注。21。一项研究表明，通过在巨噬细胞中诱导INF-β22的TLR3聚氨体聚糖酸（poly I：c）阻碍MHV感染22一项研究表明，TLR3（ - / - ），TLR4（ - - ）（ - - ）和和电车（ - / - ）小鼠比野生型小鼠更容易受到SARS-COV的影响，但仅经历短暂的体重减轻而无需死亡而响应感染。相比之下，缺乏TLR3/TLR4适配器TRIF的小鼠非常容易受到SARS-COV感染的影响，显示体重减轻，死亡率，肺功能降低，肺病理增加，进一步的病毒滴度在进一步的研究中，Tsai。和Chen显示出来。由TLR3-IRF3/IRF7途径和IFN-β产生的高水平的IFN-α/β是抑制DENV复制的原因。在HuH-7细胞中，HUTLR3可以识别DENV-1并诱导IFN-β的表达，这可以增强HUTLR3的表达。 TLR3还诱导WNV ..21期间的I型IFN

- 在TLR3和TLR-2上撞击异诺这诺13顺式视黄酸

已知许多显着上调的基因都是类维生素性反应性基因，包括：视黄酸响应者1 [tazarotene诱导的基因1（Tig1）}，细胞视黄醇结合蛋白1和细胞视网膜酸结合蛋白2。结合蛋白（IE S100蛋白），丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINS），Lipocalin和溶质载体受到13-CIS RA25的显着影响，此外，Seb-1 sebocytes和Hacat Hacat角化菌细胞中的SEB-1表达分析以及72小时的seb-1 sebocytes中的基因表达分析RA处理。揭示了凋亡和先天免疫涉及的几个基因的变化，例如TNFα诱导的蛋白2，TRAIL，干扰素调节因子1（IRF1），干扰素诱导的蛋白质，NFκB，死亡受体，FAS，FAS，FAS和TIG3（Aka Retinoic Acid）诱导基因1（RIG1））。 Tig3编码RNA解旋酶，代表像TLR3一样可以识别病毒双链RNA（DSRNA）的关键细胞内蛋白。 26异维诺蛋白可以使TLR-2 Astudy彻底吸收衰弱的细胞因子风暴，这表明，同维诺蛋白的患者的治疗显着降低了单核细胞TLR-2的表达，并在治疗1周后对痤疮P.痤疮的炎症细胞因子反应。停止治疗后6个月持续了这种作用，表明TLR-2调节可能参与对异诺这诺差的耐用治疗反应。22相反，13cis视黄酸诱导了Toll样受体3（TLR3），MITOCHRIAL抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒3（TLR3）的显着上调 - 信号蛋白（MAVS）和类维生素性诱导的基因I（RIG-I）和IFN调节因子1在时间依赖性中的表达。 23这可能导致对DSRNA中间体的免疫反应，该反应可以在COV-2 ReplicationTLR3中部分产生，而DSRNA和信号通路的cascade（分别为IRFS和NFκB激活）被激活以产生I型IFNS。 I型IFN的产生对于增强抗病毒蛋白的释放很重要，以保护未感染的细胞。有时，COV的辅助蛋白会干扰TLR3信号传导并在复制过程中结合COV的DSRNA，以防止TLR3激活并逃避免疫反应。干扰素调节因子1（IRF1）被确定为在NB4 APL白血病细胞和SK-BR-3乳腺癌细胞中通过视黄酸介导的跟踪诱导的关键因素。有趣的是，Seb-1 Sebocytes 27

抗真菌药物对诱导异毒素效应和靶向组织浓度的影响

Itraconazole和氟康唑是三唑唑环抗真菌药物，它们是多种合成化合物，另一方面，含三个氮原子的多种合成化合物已被证明可以抑制Cytochrome P450 28 ThecytoChrome P450家族（Cyp26）是azole抗真菌药物（均可抑制cytothrome p450 28 Thecoty for Cyp26）药物靶标以增加类视网膜激素浓度到靶细胞中31 CYP26抑制剂增加内膜平滑肌细胞中的类视网膜样子信号传导32 Itraconazole的抑制作用较低，而抑制性的性能较小，而ICZ在大鼠肝脏微体内29. ICZ与宿主细胞和宿主细胞的相互作用cy45050505050505050505050505050。 ，特别是CYP 34酶，该酶代谢人类细胞中的视黄酸，这会增加视黄酸浓度到靶向的哺乳动物细胞40，从而激活TOLL样受体，从而诱导其抗病毒药机制诱导I型IFN表达水平，从EREBY加速病毒诱导的宿主细胞反应41 IFN可以作为对病毒感染的免疫防御的第一线。41IFNS具有非常强大的细胞因子，这些因子具有关键作用，通过通过直接诱导炎症和免疫反应来打击致病性感染，通过直接诱导抗抗病原体反应来打击致病性感染。对策。42三类IFN类别：I型，II型和III型。。尽管氟康唑已被证明是有效的细胞色素P450抑制剂30，但我们建议这样做是因为抗真菌药物。氟康唑或伊索唑啉可以抑制细胞色素p450酶，尤其是Cype 26，控制了视黄酸浓度到人类细胞的抗真菌抗真菌抗真菌剂可以增强异托替诺的效应和目标组织中的浓度，从而导致高培养剂诱导和合成，在COVID-19的情况下，氟康唑已被证明是一种有效的细胞色素P450抑制剂32雾化异替诺诺摩酸异诺可（Accutane，Roche Laboratories Inc，Nutley，NJ）的安全性，不仅用于治疗严重痤疮，而且用于其他诊断和化学诊断环境。 。因为使用异托摩蛋白的使用正在增加，因此对于医生来说，重要的是要了解与使用相关的不良事件，毒性和管理问题。最重要的问题是先天性缺陷，这导致了制造商实施的新怀孕政策和计划。一个相对较新的问题是与异肽素使用相关的抑郁症，也导致制造商和FDA。制定了新的政策，但是在这里，在我们的评论中，我们强烈建议任何想要应用异丙依肽素临床上的研究人员，他的临床临床研究必须是一项小型试点研究，研究是否有任何功效信号值得进行更大的2B期试验，还是任何表明不应进行此类试验的伤害。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行2B期试验。而且他还必须遵守以下规则：异维诺蛋白必须以彻底的呼吸道途径的形式给予，以使其具有仅针对肺部细胞的作用，以免影响任何其他器官。气溶胶吸入可以将药物直接沉积在癌症早期捕获的细胞群体上，与依赖于血液扩散相比，潜在的效率要高得多。直接在肺上皮上直接应用燃气的视黄酸可以避免大部分蛋白质结合，尤其是对其他器官的严重副作用，因此，先天器官在靶位点上大大提高了效力。35，关于兔子的研究表明，兔子的一项研究表明，异托诺诺蛋白可以是可以是异替诺的。以气溶胶的形式给出没有严重的副作用。通过吸入重复高剂量的13个顺式视黄剂导致体重中度减少，但是对十个组织吸入dout的微观研究没有肺内没有任何损害，包括肺和食管，没有检测到任何明显的气溶胶诱导的损害对于肺中的靶细胞以获得功效，同时避免了系统性毒性©2000癌症研究33，2006年进行了一项临床试验，以评估视视视网想治疗肺气肿的可行性，Forte研究（NCT00000621）33。在该研究中，招募了五家大学医院的148名患者，并随机分配低剂量（1 mg/kg/day 4天/周）或高剂量（2 mg/kg/kg/day 4天/周）接受ATRA。 ，13盘视黄酸（每天1 mg/kg/day）或安慰剂6个月，然后是3个月的跨界阶段。随后，在最终评估之前，观察到了9个月的另外9个月。在该试验中，因药物相关的AE通常是轻度的，视视视网想（13个顺式视黄酸）被证明是安全的。37此外，必须根据患者体重低剂量给予雾化的异维无生，并且必须逐渐给予它。与长期治疗相比，浓度彻底的短期不超过14天，这被认为是慢性治疗和雾化的13顺式视黄酸，必须以每日剂量从0.2 mg逐渐增加。 /kg/天至2 mg/kg/day作为14天吸入14天的14天CIS视黄酸治疗，一项研究表明，烟碱化维甲酸系统的应用导致肺中视黄酸水平的升高，而不是肝脏或血浆。视黄醇，视黄醇和硬脂酸视网膜酸的细胞肺水平似乎也不受影响（分别为245.6±10.7、47.4±3.4和132.8±7.7 ng•G-1湿重）。还证明了这种雾化的视黄酸的应用还诱导了肺中细胞视黄醇结合蛋白1（CRBP-1）的剂量依赖性蛋白表达，而没有明显有害的副作用。38虽然一项以上的临床研究报道了一项以上的临床研究安全性和全身性异托替顿的无严重副作用，但我们强烈建议必须以短期的气溶胶形式给出异托诺蛋白，并以低渐进的剂量和低渐进的剂量以靶向肺细胞，以避免任何潜在的副作用。一项临床研究应用于国家癌症研究所（NCI）的1166名患者彻底III期试验（NCI＃i91-0001），证明中位随访3.5年后，安慰剂和异托诺诺武器之间没有统计学上的显着差异关于SPT，复发或死亡率的时间。在这项研究中，将患者随机分配接受安慰剂或类维生素类异诺可（30 mg/天），以双盲方式接受3年。通过肿瘤阶段，组织学和吸烟状况对患者进行随机分层。通过对数秩检验和COX比例危害模型分析了主要终点（SPT的时间）和次级终点（复发和死亡的时间）。所有统计检验均为双向。34一项研究对720名接受过口服异托摩酸治疗的患者进行的研究，平均随访期为4。9年（范围2/12年）。大多数患者（442）的总累积剂量为120/200 mg/kg体重。 162例患者的累积剂量<120 mg/kg体重，116例累积剂量<200 mg/kg。最后，这项研究证明，痤疮治疗中的口服异素毒素是一种安全的药物，没有严重的长期副作用。36

气溶性氟康唑的安全

一项研究表明，可以通过吸入途径给出氟康唑。由于自身免疫性疾病，癌症和免疫抑制药物的使用增加，呼吸真菌疾病疗法仍面临挑战。氟康唑是一种广泛的抗真菌剂，仍然成功地用于与其他抗真菌剂结合的机会性感染。由于，呼吸道真菌疾病的治疗需要长时间住院；它可能增加其他机会感染的机会。考虑到全身给药的耐药性和不良反应，看来局部肺抗真菌治疗可能是合适的替代途径。根据报道的喷粉的合适吸入特性；喷雾干技术用于制备氟康唑粉末。39

• 药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）加雾化的伊曲康唑
  随机分组后，逐渐侵入13个剂量的1剂量从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，为14天加入14天加雾化的Itraconazole 5mg，持续14天，持续14天
• 药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）
  药物：逐渐雾化的13次视黄酸一剂量从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，吸入13个顺式视黄酸治疗14天

• 主动比较器：13个顺式视黄酸剂量
  受感染的患者将每天逐渐逐渐逐渐恢复13剂，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，因为吸入13次CIS视黄酸治疗14天加上雾化的ITRACONZAOLE粉：单剂量的ITRACONZAOLE粉：单剂量5mg/kg/天14天
  干预措施：药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）加雾化的伊曲康唑
• 假比较器：雾化13个顺式视黄酸
  受感染的患者将每天逐渐逐渐逐渐恢复13剂，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，因为吸入13次CIS视黄酸治疗14天加上雾化的ITRACONZAOLE粉：单剂量的ITRACONZAOLE粉：单剂量5mg/kg/天14天
  干预措施：药物：药物：异维使用酯（雾化13个顺式视黄酸）
• 没有干预：控制
  没有干预

纳入标准：

• PCR证实的成年SARI患者2019-NCOV感染；
• 淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;
• 48小时内严重的呼吸衰竭，需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5CMH2O））

排除标准：

• 年龄<18
• 孕
• 对实验药物过敏
• 潜在疾病非常严重，预期的生存时间少于6个月（例如晚期恶性肿瘤）；
• COPD或末期肺疾病需要家庭氧气治疗
• 预期生存时间不超过48小时
• 在过去三个月内参加了其他临床干预试验
• 自身免疫性疾病
• 器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
• 在6个月内接受了恶性肿瘤的放疗和化学疗法
• 在过去一年
• 接受抗HCV治疗的患者
• 90天的视网膜脱离或眼科手术
• 一只眼睛永久失明
• 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎
• 有能力的医师认为参加研究不合适

• 绝对淋巴细胞计数[时间范围：在兰德米化后第7和第14天]
  淋巴细胞计数
• CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平[时间范围：在兰德米化后第7和14天]
  CRP，ESR，IL-1，IL-6，TNF和I型干扰素的血清水平
• 所有导致死亡率[时间范围：在第7和14天]
  死了
• 病毒RNA的血清水平[时间范围：在第7和14天]
  血清病毒RNA
• 无通风天[时间范围：14天]
  无通风的日子
• ICU免费日子[时间范围：14天]
  ICU免费日子

异托摩酸药物和某些抗真菌药物的药物联合疗法的功效和安全性作为COVID-19的潜在气溶胶疗法：一种创新的治疗方法

COVID-19的大流行是由严重急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）引起的，已感染了2,000,000多人，造成超过150,000人死亡。目前没有批准的治疗。从进入鼻和气道上皮细胞的病毒通过与血管紧张素转换酶2结合（ACE2）。 TMPRSS2是一种激活SARS-COV-2尖峰蛋白的细胞蛋白酶，与ACE2共定位，可以直接在质膜上启用SARS-COV-2融合。在肺中，SARS-COV-2感染了I型和II型肺泡上皮细胞，以及最早的促炎细胞因子生产者之一的肺泡巨噬细胞。作为直接抗病毒反应的关键组成部分，I型干扰素（在此称为IFNS之后）对于限制病毒复制和通过Autocrine和paroctine I型IFN受体（IFNAR）信号传导至关重要。然而，在SARS-COV感染的小鼠模型中，在外周血液或严重covid-19患者的外周血或肺中检测到最少的IFN，肺中的局部IFN反应相对于峰值病毒复制而延迟，这会阻碍病毒清除率并与CRS的发展有关。 SARS-COV-2 ORF3B是一种有效的干扰素Inhebitor和拮抗剂，我们回顾了视黄酸（异托诺诺酸）和抗真菌药物可以合作的分子机制，可以合作诱导COVID-19的干扰素感染的患者，该研究报告了13种cisinoicalic酸诱导的研究， Toll样受体3的显着上调导致对DSRNA中间体的免疫反应，该反应可以在COV-2复制过程中部分产生。通过DSRNA和信号通路的级联反应（干扰素调节因子1（IRF）和核因子-κB（NFκB）激活）的TLR3被激活以产生I型干扰素。 I型IFN的产生对于增强抗病毒蛋白的释放很重要，以保护未感染的细胞。 RA可以以多种形式产生为全型，9-CIS和13-cis视黄酸。一项研究报告说，视黄酸直接诱导了两个转录因子STAT1和IRF-1的表达，它们在IFN信号转导中起着核心作用。此外，RA诱导IFN-A合成，IFN可以作为针对病毒感染的免疫防御的第一线。 IFN是非常强大的细胞因子，通过直接诱导抗疾病分子对策来控制炎症和免疫反应，在对抗致病感染中起关键作用。 IFN共有三类：I型，II型和III型。抗真菌药物。氟康唑或伊曲康唑可以抑制细胞色素P450酶，尤其是Cype 26，该酶控制了视黄酸浓度到人类细胞，从而增强了异替诺诺的效应和靶组织的浓度，这反过来又导致了超过的干扰素诱导和在Covid-19的情况下的合成。一项研究表明，可以通过吸入狂物将异诺可毒素作为雾化，而不会在肺部细胞中损害任何损害。通过吸入重复高剂量的13个CIS视黄抑制剂导致体重中度减少，但是对包括肺和食道在内的十个组织的微观研究未检测到任何明显的气雾剂诱导损伤，因此吸入异托诺诺诺诺骨可能会为肺中的靶细胞提供足够的药物，以提供足够的药物。在避免全身毒性的同时，功效。总之，异维诺蛋白治疗还具有经过证明的抗炎，抗血清和纤维蛋白水解活性，该活动可能保护被COVID-19感染的患者从广泛的血液凝结中感染。从这一点开始，我们建议异维诺蛋白在Covid-19的背景下成为免疫护照。

这是一项小型试点研究，研究了在Covid-19治疗中是否存在任何疗效的异替诺和某些抗真菌药物的疗效，以保证更大的III期试验，还是任何暗示不应进行此类试验的伤害。预计它将在主要终点中产生统计学意义的结果。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行III期试验。

仅接受至少4剂活性联合药物的患者，将仅进行初级疗效分析。所有接受至少一剂活性药物的患者将进行安全分析。

介绍

2019年12月，在中国湖北省的武汉，急性呼吸道感染病例。1,2中国疾病控制与预防中心（CDC）最初报道说，这种疾病的原因是严重的急性呼吸道综合症冠状病毒2（SARS- SARS- SARS-- COV-2），然后成立为一种新颖的冠状病毒。国际关注的紧急情况（Pheic）在全球传播之后。 COVID-19的临床表现是发烧，咳嗽，肌肉疼痛，疲劳，腹泻和肺炎，并可能在严重病例中导致死亡。4China已报告了72436年确认的COVID-19和1868年的死亡，截至2020年2月18日，这是2020年2月18日。5系统代表第一道防线，并发起了通过进化保守的模式识别受体（PRR）保护宿主免受病毒感染的反应反应。6。PRR包括膜结合的收费受体（TLR）和细胞溶剂传感器，例如视黄酸诱导的膜含量。 Gene-I（RIG-I）样受体（RLR），感知RNA病毒6. RIG-I特异性检测细胞内双链病毒RNA轴承5'三磷酸盐和Panhandle结构以激活抗病毒信号7,8。一旦宿主被病毒入侵，PRR将信号传播到激活转录因子的下游激酶，包括IFN调节因子3（IRF3）（IRF3），核因子κB（NF-κB）和ATF-2/c-Jun，并具有ATF-2/C-JUN，不同的适配器分子的帮助（MAVS/IPS-1/VISA/CARDIF用于RIG-I，TLR3的TRIF和TLR7/8/9的MYD88）激活IFN生产9,10,11.Vires。或使其复制的先天免疫信号传导途径灭活12.严重的急性呼吸综合征（SARS）是一种高度传染性的呼吸道疾病，2002年首次出现在中国，在全球范围内感染了8000多人，并杀死了约800人感染的人。 SARS冠状病毒（SARS-COV）具有单链，正感觉RNA基因组约为29.7 kb 13,14。大量研究表明，SARS-COV发展了一种拮抗机制来逃避IFN 15感染SARS-COV-2的IFN 15感染的抗病毒活性，可导致过度产生促炎细胞因子，但I型干扰素的产生是关键的抗病毒。据报道，调解员被钝了。先前的研究表明，SARS-COV类木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）抑制了IRF3途径的激活，这通常会引起强大的IFN响应，但是SARS PLPRO使用的机制抑制IRF3途径的激活并不完全是I型干扰素已知为直接抗病毒反应的关键组成部分，对于限制病毒复制和通过自分泌和旁分泌I型IFN受体（IFNAR）信号传导至关重要。 1型干扰素在体外具有广泛的抗病毒活性，目前在临床试验中进行了评估，以治疗MERS-COV，但是，在严重的COVID-19 17,18患者的外周血或肺中发现了最少的IFN在A中。 SARS-COV感染的小鼠模型，肺中的局部IFN反应相对于峰值病毒复制而延迟，这阻碍了病毒清除率，并且与CRS19的发展有关。 SARS-COV-2 ORF3B是一种有效的干扰素Inhebitor和Antagonist 20，失调的IFN反应表明了Betacoronaviruses使用的有效免疫调节策略。在孵育阶段，SARS-COV-2在宿主细胞中偷偷地复制，而无需检测到IFN，从而导致高病毒载荷1。众所周知，冠状病毒会诱导专用于病毒RNA合成的膜室的形成，从而掩盖病毒病原体相关的分子模式（PAMP；例如，病毒RNA），通过宿主模式识别受体（例如RIG-I和RIG-I和RIG-I和RIG-I和RIG-I）的检测。 MDA5。此外，已知几种保守的betacoronavirus蛋白，主要是非结构性蛋白（NSP），它们会发挥直接的IFN抗抗酸活性。一些修改病毒RNA的特定特征（通过催化鸟嘌呤-N7和核糖-2'-O甲基化）避免特定PRR识别（例如，NSP14和NSP16），而其他PRR（例如NSP3和NSP1）则抑制信号由PRR和IFNAR介导的转导，分别为19

- IFNS上的TLR3影响

Toll样受体（TLR）是一类模式识别受体（PRR），通过感应保守的分子模式来启动对入侵病原体的先天免疫反应，以早期免疫识别病原体，例如病毒，细菌和真菌，以启动对天生的免疫反应入侵病原体。此外，TLR在组织修复和组织损伤诱导的炎症中起重要作用。由于缺乏有效的疫苗平台和抗病毒治疗策略，因此高度致病的严重急性急性呼吸综合症（MERSCOV）的出现引起了全球公共卫生的关注。21。一项研究表明，通过在巨噬细胞中诱导INF-β22的TLR3聚氨体聚糖酸（poly I：c）阻碍MHV感染22一项研究表明，TLR3（ - / - ），TLR4（ - - ）（ - - ）和和电车（ - / - ）小鼠比野生型小鼠更容易受到SARS-COV的影响，但仅经历短暂的体重减轻而无需死亡而响应感染。相比之下，缺乏TLR3/TLR4适配器TRIF的小鼠非常容易受到SARS-COV感染的影响，显示体重减轻，死亡率，肺功能降低，肺病理增加，进一步的病毒滴度在进一步的研究中，Tsai。和Chen显示出来。由TLR3-IRF3/IRF7途径和IFN-β产生的高水平的IFN-α/β是抑制DENV复制的原因。在HuH-7细胞中，HUTLR3可以识别DENV-1并诱导IFN-β的表达，这可以增强HUTLR3的表达。 TLR3还诱导WNV ..21期间的I型IFN

- 在TLR3和TLR-2上撞击异诺这诺13顺式视黄酸

已知许多显着上调的基因都是类维生素性反应性基因，包括：视黄酸响应者1 [tazarotene诱导的基因1（Tig1）}，细胞视黄醇结合蛋白1和细胞视网膜酸结合蛋白2。结合蛋白（IE S100蛋白），丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶抑制剂（SERPINS），Lipocalin和溶质载体受到13-CIS RA25的显着影响，此外，Seb-1 sebocytes和Hacat Hacat角化菌细胞中的SEB-1表达分析以及72小时的seb-1 sebocytes中的基因表达分析RA处理。揭示了凋亡和先天免疫涉及的几个基因的变化，例如TNFα诱导的蛋白2，TRAIL，干扰素调节因子1（IRF1），干扰素诱导的蛋白质，NFκB，死亡受体，FAS，FAS，FAS和TIG3（Aka Retinoic Acid）诱导基因1（RIG1））。 Tig3编码RNA解旋酶，代表像TLR3一样可以识别病毒双链RNA（DSRNA）的关键细胞内蛋白。 26异维诺蛋白可以使TLR-2 Astudy彻底吸收衰弱的细胞因子风暴，这表明，同维诺蛋白的患者的治疗显着降低了单核细胞TLR-2的表达，并在治疗1周后对痤疮P.痤疮的炎症细胞因子反应。停止治疗后6个月持续了这种作用，表明TLR-2调节可能参与对异诺这诺差的耐用治疗反应。22相反，13cis视黄酸诱导了Toll样受体3（TLR3），MITOCHRIAL抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒抗病毒3（TLR3）的显着上调 - 信号蛋白（MAVS）和类维生素性诱导的基因I（RIG-I）和IFN调节因子1在时间依赖性中的表达。 23这可能导致对DSRNA中间体的免疫反应，该反应可以在COV-2 ReplicationTLR3中部分产生，而DSRNA和信号通路的cascade（分别为IRFS和NFκB激活）被激活以产生I型IFNS。 I型IFN的产生对于增强抗病毒蛋白的释放很重要，以保护未感染的细胞。有时，COV的辅助蛋白会干扰TLR3信号传导并在复制过程中结合COV的DSRNA，以防止TLR3激活并逃避免疫反应。干扰素调节因子1（IRF1）被确定为在NB4 APL白血病细胞和SK-BR-3乳腺癌细胞中通过视黄酸介导的跟踪诱导的关键因素。有趣的是，Seb-1 Sebocytes 27

抗真菌药物对诱导异毒素效应和靶向组织浓度的影响

Itraconazole和氟康唑是三唑唑环抗真菌药物，它们是多种合成化合物，另一方面，含三个氮原子的多种合成化合物已被证明可以抑制Cytochrome P450 28 ThecytoChrome P450家族（Cyp26）是azole抗真菌药物（均可抑制cytothrome p450 28 Thecoty for Cyp26）药物靶标以增加类视网膜激素浓度到靶细胞中31 CYP26抑制剂增加内膜平滑肌细胞中的类视网膜样子信号传导32 Itraconazole的抑制作用较低，而抑制性的性能较小，而ICZ在大鼠肝脏微体内29. ICZ与宿主细胞和宿主细胞的相互作用cy45050505050505050505050505050。 ，特别是CYP 34酶，该酶代谢人类细胞中的视黄酸，这会增加视黄酸浓度到靶向的哺乳动物细胞40，从而激活TOLL样受体，从而诱导其抗病毒药机制诱导I型IFN表达水平，从EREBY加速病毒诱导的宿主细胞反应41 IFN可以作为对病毒感染的免疫防御的第一线。41IFNS具有非常强大的细胞因子，这些因子具有关键作用，通过通过直接诱导炎症和免疫反应来打击致病性感染，通过直接诱导抗抗病原体反应来打击致病性感染。对策。42三类IFN类别：I型，II型和III型。。尽管氟康唑已被证明是有效的细胞色素P450抑制剂30，但我们建议这样做是因为抗真菌药物。氟康唑或伊索唑啉可以抑制细胞色素p450酶，尤其是Cype 26，控制了视黄酸浓度到人类细胞的抗真菌抗真菌抗真菌剂可以增强异托替诺的效应和目标组织中的浓度，从而导致高培养剂诱导和合成，在COVID-19的情况下，氟康唑已被证明是一种有效的细胞色素P450抑制剂32雾化异替诺诺摩酸异诺可（Accutane，Roche Laboratories Inc，Nutley，NJ）的安全性，不仅用于治疗严重痤疮，而且用于其他诊断和化学诊断环境。 。因为使用异托摩蛋白的使用正在增加，因此对于医生来说，重要的是要了解与使用相关的不良事件，毒性和管理问题。最重要的问题是先天性缺陷，这导致了制造商实施的新怀孕政策和计划。一个相对较新的问题是与异肽素使用相关的抑郁症，也导致制造商和FDA。制定了新的政策，但是在这里，在我们的评论中，我们强烈建议任何想要应用异丙依肽素临床上的研究人员，他的临床临床研究必须是一项小型试点研究，研究是否有任何功效信号值得进行更大的2B期试验，还是任何表明不应进行此类试验的伤害。研究人员将检查所有生物学，生理和临床数据，以确定是否有必要进行2B期试验。而且他还必须遵守以下规则：异维诺蛋白必须以彻底的呼吸道途径的形式给予，以使其具有仅针对肺部细胞的作用，以免影响任何其他器官。气溶胶吸入可以将药物直接沉积在癌症早期捕获的细胞群体上，与依赖于血液扩散相比，潜在的效率要高得多。直接在肺上皮上直接应用燃气的视黄酸可以避免大部分蛋白质结合，尤其是对其他器官的严重副作用，因此，先天器官在靶位点上大大提高了效力。35，关于兔子的研究表明，兔子的一项研究表明，异托诺诺蛋白可以是可以是异替诺的。以气溶胶的形式给出没有严重的副作用。通过吸入重复高剂量的13个顺式视黄剂导致体重中度减少，但是对十个组织吸入dout的微观研究没有肺内没有任何损害，包括肺和食管，没有检测到任何明显的气溶胶诱导的损害对于肺中的靶细胞以获得功效，同时避免了系统性毒性©2000癌症研究33，2006年进行了一项临床试验，以评估视视视网想治疗肺气肿的可行性，Forte研究（NCT00000621）33。在该研究中，招募了五家大学医院的148名患者，并随机分配低剂量（1 mg/kg/day 4天/周）或高剂量（2 mg/kg/kg/day 4天/周）接受ATRA。 ，13盘视黄酸（每天1 mg/kg/day）或安慰剂6个月，然后是3个月的跨界阶段。随后，在最终评估之前，观察到了9个月的另外9个月。在该试验中，因药物相关的AE通常是轻度的，视视视网想（13个顺式视黄酸）被证明是安全的。37此外，必须根据患者体重低剂量给予雾化的异维无生，并且必须逐渐给予它。与长期治疗相比，浓度彻底的短期不超过14天，这被认为是慢性治疗和雾化的13顺式视黄酸，必须以每日剂量从0.2 mg逐渐增加。 /kg/天至2 mg/kg/day作为14天吸入14天的14天CIS视黄酸治疗，一项研究表明，烟碱化维甲酸系统的应用导致肺中视黄酸水平的升高，而不是肝脏或血浆。视黄醇，视黄醇和硬脂酸视网膜酸的细胞肺水平似乎也不受影响（分别为245.6±10.7、47.4±3.4和132.8±7.7 ng•G-1湿重）。还证明了这种雾化的视黄酸的应用还诱导了肺中细胞视黄醇结合蛋白1（CRBP-1）的剂量依赖性蛋白表达，而没有明显有害的副作用。38虽然一项以上的临床研究报道了一项以上的临床研究安全性和全身性异托替顿的无严重副作用，但我们强烈建议必须以短期的气溶胶形式给出异托诺蛋白，并以低渐进的剂量和低渐进的剂量以靶向肺细胞，以避免任何潜在的副作用。一项临床研究应用于国家癌症研究所（NCI）的1166名患者彻底III期试验（NCI＃i91-0001），证明中位随访3.5年后，安慰剂和异托诺诺武器之间没有统计学上的显着差异关于SPT，复发或死亡率的时间。在这项研究中，将患者随机分配接受安慰剂或类维生素类异诺可（30 mg/天），以双盲方式接受3年。通过肿瘤阶段，组织学和吸烟状况对患者进行随机分层。通过对数秩检验和COX比例危害模型分析了主要终点（SPT的时间）和次级终点（复发和死亡的时间）。所有统计检验均为双向。34一项研究对720名接受过口服异托摩酸治疗的患者进行的研究，平均随访期为4。9年（范围2/12年）。大多数患者（442）的总累积剂量为120/200 mg/kg体重。 162例患者的累积剂量<120 mg/kg体重，116例累积剂量<200 mg/kg。最后，这项研究证明，痤疮治疗中的口服异素毒素是一种安全的药物，没有严重的长期副作用。36

气溶性氟康唑的安全

一项研究表明，可以通过吸入途径给出氟康唑。由于自身免疫性疾病，癌症和免疫抑制药物的使用增加，呼吸真菌疾病疗法仍面临挑战。氟康唑是一种广泛的抗真菌剂，仍然成功地用于与其他抗真菌剂结合的机会性感染。由于，呼吸道真菌疾病的治疗需要长时间住院；它可能增加其他机会感染的机会。考虑到全身给药的耐药性和不良反应，看来局部肺抗真菌治疗可能是合适的替代途径。根据报道的喷粉的合适吸入特性；喷雾干技术用于制备氟康唑粉末。39

• 药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）加雾化的伊曲康唑
  随机分组后，逐渐侵入13个剂量的1剂量从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，为14天加入14天加雾化的Itraconazole 5mg，持续14天，持续14天
• 药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）
  药物：逐渐雾化的13次视黄酸一剂量从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，吸入13个顺式视黄酸治疗14天

• 主动比较器：13个顺式视黄酸剂量
  受感染的患者将每天逐渐逐渐逐渐恢复13剂，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，因为吸入13次CIS视黄酸治疗14天加上雾化的ITRACONZAOLE粉：单剂量的ITRACONZAOLE粉：单剂量5mg/kg/天14天
  干预措施：药物：药物：异维诺因（雾化13个顺式视黄酸）加雾化的伊曲康唑
• 假比较器：雾化13个顺式视黄酸
  受感染的患者将每天逐渐逐渐逐渐恢复13剂，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，因为吸入13次CIS视黄酸治疗14天加上雾化的ITRACONZAOLE粉：单剂量的ITRACONZAOLE粉：单剂量5mg/kg/天14天
  干预措施：药物：药物：异维使用酯（雾化13个顺式视黄酸）
• 没有干预：控制
  没有干预

纳入标准：

• PCR证实的成年SARI患者2019-NCOV感染；
• 淋巴细胞的绝对值<0。6x109/L;
• 48小时内严重的呼吸衰竭，需要入院ICU。 （严重的呼吸衰竭定义为PAO2/FIO2 <200 mmHg，并得到正压机械通气的支持（包括非侵入性和侵入性机械通气，PEEP> = 5CMH2O））

排除标准：

• 年龄<18
• 孕
• 对实验药物过敏
• 潜在疾病非常严重，预期的生存时间少于6个月（例如晚期恶性肿瘤）；
• COPD或末期肺疾病需要家庭氧气治疗
• 预期生存时间不超过48小时
• 在过去三个月内参加了其他临床干预试验
• 自身免疫性疾病
• 器官，骨髓或造血干细胞移植的病史
• 在6个月内接受了恶性肿瘤的放疗和化学疗法
• 在过去一年
• 接受抗HCV治疗的患者
• 90天的视网膜脱离或眼科手术
• 一只眼睛永久失明
• 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎
• 有能力的医师认为参加研究不合适