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共济失调 - 凝血症：用新型的静脉局势治疗线粒体功能障碍（A-TC7）
研究设计：平行组，安慰剂对照，每2个月剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为按年龄分层的三组之一（<5-5-10岁，> 10岁）。第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％。
主要终点：细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。次要终点包括：共济失调的评估和评级量表，国际合作共济失调评级量表，毛细血管理症神经检查量表工具包，言语和语言评估，EyeSeecam评估，MRI肺部成像，肺部功能，肺部呼吸微生物组，炎症微生物组，Faecal Microbiome，faecal Microbiome和Faecal Microbiome，生存性和生存性，生存性和生存率，气道上皮细胞，巨噬细胞和血清，代谢组生物标志物在血清中发现和神经磷光灯链测量的表型。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 触发性毛细血管扩张 | 饮食补充剂：Triheptanoin | 阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 30名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 干预模型描述： |
|
| 掩蔽： | 四人（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估员） |
| 掩盖说明： | 一旦所有必需的筛查评估完成并确认了资格，参与者将在赞助商中注册。在批准注册后，将为参与者分配一个独特的参与者号码，该编号将在研究期间保持一致。 参与者将以1：1的比率随机分为以下三组之一：
我们的研究药剂师将确保这些小组的剂量增加，体积，颜色和味道的液体分配在Triheptanoin和安慰剂（红花油）中。 |
| 主要意图： | 其他 |
| 官方标题： | 2A/2B阶段的安慰剂对照的随机临床试验，以测试三脑毒素的能力，以保护从患有葡萄糖剥夺引起的触发性telangiectisia的参与者获得的原发性气道上皮细胞。 |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年3月 |
| 估计初级完成日期 ： | 2022年6月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年5月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 第1组：Triheptanoin，没有安慰剂 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
| 第2组：安慰剂和Triheptanoin 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
| 第3组：安慰剂，安慰剂和Triheptanoin 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
- 在葡萄糖剥夺条件下，鼻皮细胞存活。 [时间范围：14个月]每次访问诊所时，将建立淹没的上皮培养物，并在2周内进行上述测定，以确定三直氨酸治疗对细胞死亡，线粒体功能和信号传导的影响。主要结果变量将是细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。
- 共济失调评估和评级的量表[时间范围：14个月]共济失调的评估和评级尺度是经过验证的小脑共济失调工具，测量步态（比例0-8），姿势（比例0-6），坐姿（比例0-4），语音（刻度0-6），手指练习测试比例0-4），手指鼻测试（比例0-4），快速交替运动（比例0-4）和脚跟刺测试（比例0-4）。 0表示正常的功能，在量表域中升级的数字表明通过测量任务增加了困难。
- 国际合作性共济失调评级量表[时间范围：14个月]国际合作性共济失调评级量表是100个有19个项目和4个子量表的量表，已用于AT。 0表示正常的功能，在量表域中升级的数字表明通过测量任务增加了困难。
- 催化性毛细血管炎神经系统检查量表工具包[时间范围：14个月]触发性毛细血管扩张神经检查量表工具包是一个评分系统，旨在捕获与AT相关的特定特征IS IS，在46中记录的量表，其中0表示正常功能，在量表域中升级的数字表明，随着测得的任务的艰难增加。
- 语音病理评估[时间范围：14个月]语音感知和清晰度将使用标准化仪器定义。
- 眼科评估[时间范围：14个月]EyeSeeCam系统将获取校准记录并量化眼球运动的分析，以评估固定潜伏期，固定稳定性，光学动力学黑震震和前庭 - 眼反射反应，并且眼相干断层扫描扫描提供了视网膜神经纤维层的详细图像。
- MRI肺成像[时间范围：14个月]具有超短回声时间序列的MRI，包括通过径向采集和体积插值的呼吸 - 呼吸检查检查的指定时间缩短，将定义肺结构，并扩散加权成像以估计炎症性肺的变化。
- 肺活量测定能力（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量计强制生命能力（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量测定法强迫呼气量（升）（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量测定峰值呼气流（L.min-1）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 上呼吸道微生物组[时间范围：14个月]通过QIAGEN DNA分离试剂盒进行DNA提取和测序，然后16S rRNA测序16S rRNA测序
- 粪便微生物组[时间范围：14个月]通过QIAGEN DNA分离试剂盒进行DNA提取和测序，然后16S rRNA测序16S rRNA测序以鉴定粪便微生物组成。短链脂肪酸和其他代谢产物的1D 1H NMR光谱和气相色谱法。
- 肠渗透性[时间范围：14个月]通过标准ELISA分析，脂多糖，脂多糖结合蛋白和Zonulin Analys。
- 气道上皮细胞，巨噬细胞和血清中的生存和炎症表型[时间范围：14个月]促炎细胞因子IL-8（g/mL）和TNF-α（g/mL）以及炎性甲基疾病依赖性细胞因子IL-β（g/ml）的水平降低，将在上皮细胞培养物和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞的上一中进行测定血清。根据制造商的协议（美国马萨诸塞州Perkin Elmer，美国），将通过Alphalisa对所有内容进行定量。
- 血清代谢组生物标志物[时间范围：14个月]基于SWATH-MS的方法，用于鉴定针对独立研究队列的参与者中候选小分子生物标志物。小分子将通过蛋白质的有机溶剂沉淀，然后是固相萃取和/或过滤来富含血清中的分子。
- 总身体钾[时间范围：14个月]钾40是在人体活性细胞中发现的一种天然同位素，是预测人体细胞质量的金标准。 TBK将通过整个身体进行测量。
- 生活质量度量[时间范围：14个月]小儿副作用问卷是一个19项措施，由五个子量表组成：认知（六个项目），运动（四个项目），行为（三个项目），一般神经系统（四个项目）和重量（两个项目）副作用。研究人员将向问卷中添加五个用于胃肠道副作用的项目，包括胃肠道疼痛，胃酸反流，呕吐，腹泻和便秘。该量表将从0到96。0表示正常功能，在比例域中升级的数字表明随着测量任务的困难增加。
- 神经丝轻链[时间范围：14个月]将使用单分子（SIMOA）阵列法和Simoa nf-Light测定法（MA，MA，US）对神经丝链进行量化。
- 营养评估[时间范围：14个月]使用的标准化工具包括经过验证的饮食史工具，例如简化的营养食欲问卷以及体重和身高。
- kg/m^2的体重指数[时间范围：14个月]重量（kg） / [高度（M）] 2
- 休息能量消耗[时间范围：14个月]
将使用Harris-Benedict方程式（每天卡路里）来静止的能量支出：
男性：（66.5 + 13.8 x重量） +（5.0 x高） - （6.8 x年龄）女性：（665.1 + 9.6 x重量） +（1.8 x高度） - （4.7 x年龄）的体重（4.7 x年龄）的体重，千克，高度为厘米，厘米，厘米，年龄
| 符合研究资格的年龄： | 儿童，成人，老年人 |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 任何性别的参与者都有确认的AT诊断
- 能够执行学习程序的参与者
- 能够遵守该协议的参与者，并根据当地法规签署和日期由父母/法定监护人或成人参与者签署和日期的知情同意。
排除标准：
- 父母/法定监护人无法同意的参与者
- 在过去三个月中参加了另一项随机临床干预试验的参与者。
| 联系人：David Coman，MBBS FRACP | +61730681111 | david.coman@health.qld.gov.au | |
| 联系人：马丁·拉文（Martin Lavin），博士 | +6133466045 | m.lavin@uq.edu.au |
| 澳大利亚，昆士兰州 | |
| 昆士兰州儿童医院 | |
| 澳大利亚昆士兰州布里斯班，4001 | |
| 联系人：David Coman，MBBS FRACP +61730681111 David.coman@health.qld.gov.au | |
| 次评论家：马丁·拉文（Martin Lavin），博士 | |
| 子注视器：Peter Sly，MBBS FRACP | |
| 子注视器：克莱尔·温赖特（Claire Wainwright），MBBS fracp | |
| 子注视器：Kate Sinclair，MBBS Fracp | |
| 子注视器：恩斯特·沃尔维塔（Ernst Wolvetang），博士 | |
| 次级评论者：Jason Dowling，博士 | |
| 首席研究员： | David Coman，MBBS Fracp | 昆士兰州儿童医院 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月26日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年8月14日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2020年8月14日 | ||||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年3月 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 在葡萄糖剥夺条件下，鼻皮细胞存活。 [时间范围：14个月] 每次访问诊所时，将建立淹没的上皮培养物，并在2周内进行上述测定，以确定三直氨酸治疗对细胞死亡，线粒体功能和信号传导的影响。主要结果变量将是细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 共济失调 - 凝血症：用一种新型的静脉粥样硬化治疗线粒体功能障碍 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 2A/2B阶段的安慰剂对照的随机临床试验，以测试三脑毒素的能力，以保护从患有葡萄糖剥夺引起的触发性telangiectisia的参与者获得的原发性气道上皮细胞。 | ||||||||
| 简要摘要 | 研究设计：平行组，安慰剂对照，每2个月剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为按年龄分层的三组之一（<5-5-10岁，> 10岁）。第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％。 主要终点：细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。次要终点包括：共济失调的评估和评级量表，国际合作共济失调评级量表，毛细血管理症神经检查量表工具包，言语和语言评估，EyeSeecam评估，MRI肺部成像，肺部功能，肺部呼吸微生物组，炎症微生物组，Faecal Microbiome，faecal Microbiome和Faecal Microbiome，生存性和生存性，生存性和生存率，气道上皮细胞，巨噬细胞和血清，代谢组生物标志物在血清中发现和神经磷光灯链测量的表型。 | ||||||||
| 详细说明 | 共济失调性毛细血管扩张（AT）是一种罕见的，遗传性的，进行的，生命的，神经过多的疾病，影响了各种身体系统，导致共济失调，免疫缺乏，呼吸并发症和癌症的倾向。目前尚无治疗方法。多年来，使用类固醇，抗氧化剂和抗炎药的许多小型临床试验几乎没有成功。疾病自然史无情地导致早亡。 AT为个人，大家庭和医疗保健资源带来重大疾病负担。由于姑息治疗是家庭唯一的选择，因此一项未满足的治疗试验是未满足的需求。研究人员的初步数据提供了可逆的线粒体功能障碍和患者细胞中可预防的细胞死亡的令人信服的证据，以及七烷酸盐的有益作用（C7）（C7），这是三直triheptanoin的主要代谢物。 C7纠正内质网中（ER） - 蒙膜软骨信号的缺陷，并具有在治疗参与者中应用的巨大潜力。在过去的15年中，C7已通过疗效和安全性用于天生的新陈代谢错误（IEM），例如长链脂肪酸缺陷（LC-FAOD）。 AT是由于遗传缺陷导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（称为ATM）的缺陷。通常，ATM在保护基因组免受损害的情况下起着核心作用。越来越明显的是，ATM可保护细胞免受氧化应激。该蛋白也存在于核之外，在该细胞核之外，它通过与DNA损伤的单独机制通过氧化应激激活，提供了一种解释，为什么抗氧化剂在培养和动物模型中的细胞中具有保护作用。从这些研究和其他研究中可以明显看出，线粒体异常是ATM的特征，并且已经提出，至少应部分将其视为线粒体疾病。研究人员通过表明ATM缺陷型（B3）细胞对对照组（HBEC）的抑制抑制糖酵解非常敏感，从而添加了该物质。研究人员还表明，对来自患者和永生的患者细胞中原发性上皮细胞的营养剥夺的敏感性提高了。这些数据共同指出了在线粒体支持能量代谢的能力降低，并为AT细胞中线粒体缺陷提供了其他证据。研究人员最近表明，对葡萄糖剥夺的过敏性可以通过涉及ER和线粒体之间有缺陷的信号传导的新机制来解释。研究人员证明，这是由VDAC1-GRP75-IP3R1钙通道的缺陷组装和较小的ER-Mitochons接触点所引起的，该接触点由透射电子显微镜确定。反过来，这导致了从ER释放的钙释放降低，并较少转移到线粒体，从而提供了进一步的AT细胞线粒体功能障碍的证据。 研究人员选择了Triheptanoin，这是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，可分解为七烷酸盐，并可以在没有肉碱载体的情况下穿越线粒体膜。然后将游离的七烷酸盐由中链脂肪酸氧化酶代谢，以产生乙酰基COA和丙基COA，这些乙酰氧化酶可以用作无剂量，以补充TCA循环并通过提供NADPH和产生ATP来补充TCA循环并增强能量代谢。研究人员表明，七鸟酸盐部分纠正了AT AT患者的ATM缺乏细胞系以及原发性上皮细胞中对糖酵解抑制的极端敏感性。令人兴奋的是，七烯酸盐还纠正了ER线粒体信号传导中的所有缺陷，包括钙吸收到线粒体中。基于线粒体功能障碍在AT表型中的重要性以及我们的结果揭示了七烷酸盐对线粒体功能的校正，研究人员认为，Triheptanoin在纠正AT表型的许多方面具有极大的潜力，包括进行渐进的神经退行性分发性表型。 triheptanoin已被用于15年以上来治疗LC-FAOD，并显示出心脏功能的改善和横纹肌溶解发作的减少。已知triheptanoin和七烷酸盐可预防在实验条件下的细胞死亡，其特征在很大程度上以氧化应激为特征，例如中风和运动神经元疾病，成人多葡萄糖体疾病，儿童期交替偏瘫，葡萄糖-1转运蛋白缺乏症，小鼠模型和人类具有乳脂状的人类， 。七烷基保护培养的神经元免受H2O2诱导的细胞死亡。总的来说，这些研究表明，triheptanoin的耐受性良好，有效地治疗与神经元能源缺乏相关的一系列神经系统疾病。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 干预模型描述：
掩盖说明： 一旦所有必需的筛查评估完成并确认了资格，参与者将在赞助商中注册。在批准注册后，将为参与者分配一个独特的参与者号码，该编号将在研究期间保持一致。 参与者将以1：1的比率随机分为以下三组之一：
我们的研究药剂师将确保这些小组的剂量增加，体积，颜色和味道的液体分配在Triheptanoin和安慰剂（红花油）中。 | ||||||||
| 条件ICMJE | 触发性毛细血管扩张 | ||||||||
| 干预ICMJE | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 | ||||||||
| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * |
| ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 30 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年5月 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 儿童，成人，老年人 | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 澳大利亚 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04513002 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | A-T2020/01 | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 昆士兰大学 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 昆士兰大学 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 澳大利亚国家健康与医学研究委员会 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 昆士兰大学 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年7月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
研究设计：平行组，安慰剂对照，每2个月剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为按年龄分层的三组之一（<5-5-10岁，> 10岁）。第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％。
主要终点：细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。次要终点包括：共济失调的评估和评级量表，国际合作共济失调评级量表，毛细血管理症神经检查量表工具包，言语和语言评估，EyeSeecam评估，MRI肺部成像，肺部功能，肺部呼吸微生物组，炎症微生物组，Faecal Microbiome，faecal Microbiome和Faecal Microbiome，生存性和生存性，生存性和生存率，气道上皮细胞，巨噬细胞和血清，代谢组生物标志物在血清中发现和神经磷光灯链测量的表型。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 触发性毛细血管扩张 | 饮食补充剂：Triheptanoin | 阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 30名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 干预模型描述： |
|
| 掩蔽： | 四人（参与者，护理提供者，研究人员，成果评估员） |
| 掩盖说明： | 一旦所有必需的筛查评估完成并确认了资格，参与者将在赞助商中注册。在批准注册后，将为参与者分配一个独特的参与者号码，该编号将在研究期间保持一致。 参与者将以1：1的比率随机分为以下三组之一：
我们的研究药剂师将确保这些小组的剂量增加，体积，颜色和味道的液体分配在Triheptanoin和安慰剂（红花油）中。 |
| 主要意图： | 其他 |
| 官方标题： | 2A/2B阶段的安慰剂对照的随机临床试验，以测试三脑毒素的能力，以保护从患有葡萄糖剥夺引起的触发性telangiectisia的参与者获得的原发性气道上皮细胞。 |
| 估计研究开始日期 ： | 2021年3月 |
| 估计初级完成日期 ： | 2022年6月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年5月 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 第1组：Triheptanoin，没有安慰剂 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
| 第2组：安慰剂和Triheptanoin 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
| 第3组：安慰剂，安慰剂和Triheptanoin 平行组，安慰剂对照，每2个月进行剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为三组之一。 第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％ | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 |
- 在葡萄糖剥夺条件下，鼻皮细胞存活。 [时间范围：14个月]
- 共济失调评估和评级的量表[时间范围：14个月]共济失调的评估和评级尺度是经过验证的小脑共济失调工具，测量步态（比例0-8），姿势（比例0-6），坐姿（比例0-4），语音（刻度0-6），手指练习测试比例0-4），手指鼻测试（比例0-4），快速交替运动（比例0-4）和脚跟刺测试（比例0-4）。 0表示正常的功能，在量表域中升级的数字表明通过测量任务增加了困难。
- 国际合作性共济失调评级量表[时间范围：14个月]国际合作性共济失调评级量表是100个有19个项目和4个子量表的量表，已用于AT。 0表示正常的功能，在量表域中升级的数字表明通过测量任务增加了困难。
- 催化性毛细血管炎神经系统检查量表工具包[时间范围：14个月]触发性毛细血管扩张神经检查量表工具包是一个评分系统，旨在捕获与AT相关的特定特征IS IS，在46中记录的量表，其中0表示正常功能，在量表域中升级的数字表明，随着测得的任务的艰难增加。
- 语音病理评估[时间范围：14个月]语音感知和清晰度将使用标准化仪器定义。
- 眼科评估[时间范围：14个月]EyeSeeCam系统将获取校准记录并量化眼球运动的分析，以评估固定潜伏期，固定稳定性，光学动力学黑震震和前庭 - 眼反射反应，并且眼相干断层扫描扫描提供了视网膜神经纤维层的详细图像。
- MRI肺成像[时间范围：14个月]具有超短回声时间序列的MRI，包括通过径向采集和体积插值的呼吸 - 呼吸检查检查的指定时间缩短，将定义肺结构，并扩散加权成像以估计炎症性肺的变化。
- 肺活量测定能力（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量计强制生命能力（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量测定法强迫呼气量（升）（升）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 肺活量测定峰值呼气流（L.min-1）[时间范围：14个月]肺功能将使用能够执行测试的那些传统肺活量测定法测量。
- 上呼吸道微生物组[时间范围：14个月]通过QIAGEN DNA分离试剂盒进行DNA提取和测序，然后16S rRNA测序16S rRNA测序
- 粪便微生物组[时间范围：14个月]通过QIAGEN DNA分离试剂盒进行DNA提取和测序，然后16S rRNA测序16S rRNA测序以鉴定粪便微生物组成。短链脂肪酸和其他代谢产物的1D 1H NMR光谱和气相色谱法。
- 肠渗透性[时间范围：14个月]通过标准ELISA分析，脂多糖，脂多糖结合蛋白和Zonulin Analys。
- 气道上皮细胞，巨噬细胞和血清中的生存和炎症表型[时间范围：14个月]促炎细胞因子IL-8（g/mL）和TNF-α（g/mL）以及炎性甲基疾病依赖性细胞因子IL-β（g/ml）的水平降低，将在上皮细胞培养物和巨噬细胞和巨噬细胞和巨噬细胞的上一中进行测定血清。根据制造商的协议（美国马萨诸塞州Perkin Elmer，美国），将通过Alphalisa对所有内容进行定量。
- 血清代谢组生物标志物[时间范围：14个月]基于SWATH-MS的方法，用于鉴定针对独立研究队列的参与者中候选小分子生物标志物。小分子将通过蛋白质的有机溶剂沉淀，然后是固相萃取和/或过滤来富含血清中的分子。
- 总身体钾[时间范围：14个月]钾40是在人体活性细胞中发现的一种天然同位素，是预测人体细胞质量的金标准。 TBK将通过整个身体进行测量。
- 生活质量度量[时间范围：14个月]小儿副作用问卷是一个19项措施，由五个子量表组成：认知（六个项目），运动（四个项目），行为（三个项目），一般神经系统（四个项目）和重量（两个项目）副作用。研究人员将向问卷中添加五个用于胃肠道副作用的项目，包括胃肠道疼痛，胃酸反流，呕吐，腹泻和便秘。该量表将从0到96。0表示正常功能，在比例域中升级的数字表明随着测量任务的困难增加。
- 神经丝轻链[时间范围：14个月]将使用单分子（SIMOA）阵列法和Simoa nf-Light测定法（MA，MA，US）对神经丝链进行量化。
- 营养评估[时间范围：14个月]使用的标准化工具包括经过验证的饮食史工具，例如简化的营养食欲问卷以及体重和身高。
- kg/m^2的体重指数[时间范围：14个月]重量（kg） / [高度（M）] 2
- 休息能量消耗[时间范围：14个月]
将使用Harris-Benedict方程式（每天卡路里）来静止的能量支出：
男性：（66.5 + 13.8 x重量） +（5.0 x高） - （6.8 x年龄）女性：（665.1 + 9.6 x重量） +（1.8 x高度） - （4.7 x年龄）的体重（4.7 x年龄）的体重，千克，高度为厘米，厘米，厘米，年龄
| 符合研究资格的年龄： | 儿童，成人，老年人 |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- 任何性别的参与者都有确认的AT诊断
- 能够执行学习程序的参与者
- 能够遵守该协议的参与者，并根据当地法规签署和日期由父母/法定监护人或成人参与者签署和日期的知情同意。
排除标准：
- 父母/法定监护人无法同意的参与者
- 在过去三个月中参加了另一项随机临床干预试验的参与者。
| 联系人：David Coman，MBBS FRACP | +61730681111 | david.coman@health.qld.gov.au | |
| 联系人：马丁·拉文（Martin Lavin），博士 | +6133466045 | m.lavin@uq.edu.au |
| 澳大利亚，昆士兰州 | |
| 昆士兰州儿童医院 | |
| 澳大利亚昆士兰州布里斯班，4001 | |
| 联系人：David Coman，MBBS FRACP +61730681111 David.coman@health.qld.gov.au | |
| 次评论家：马丁·拉文（Martin Lavin），博士 | |
| 子注视器：Peter Sly，MBBS FRACP | |
| 子注视器：克莱尔·温赖特（Claire Wainwright），MBBS fracp | |
| 子注视器：Kate Sinclair，MBBS Fracp | |
| 子注视器：恩斯特·沃尔维塔（Ernst Wolvetang），博士 | |
| 次级评论者：Jason Dowling，博士 | |
| 首席研究员： | David Coman，MBBS Fracp | 昆士兰州儿童医院 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月26日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年8月14日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2020年8月14日 | ||||||||
| 估计研究开始日期ICMJE | 2021年3月 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 在葡萄糖剥夺条件下，鼻皮细胞存活。 [时间范围：14个月] | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 共济失调 - 凝血症：用一种新型的静脉粥样硬化治疗线粒体功能障碍 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 2A/2B阶段的安慰剂对照的随机临床试验，以测试三脑毒素的能力，以保护从患有葡萄糖剥夺引起的触发性telangiectisia的参与者获得的原发性气道上皮细胞。 | ||||||||
| 简要摘要 | 研究设计：平行组，安慰剂对照，每2个月剂量升级12个月。基于计算的热量摄入量的百分比（％）剂量。 30名参与者将以1：1：1的比率随机分为按年龄分层的三组之一（<5-5-10岁，> 10岁）。第1组：10％，20％，30％，30％，30％（无安慰剂）。第2组：安慰剂，10％，20％，30％，30％组3：安慰剂，安慰剂，10％，20％，30％。 主要终点：细胞培养中葡萄糖剥夺引起的细胞死亡百分比。次要终点包括：共济失调的评估和评级量表，国际合作共济失调评级量表，毛细血管理症神经检查量表工具包，言语和语言评估，EyeSeecam评估，MRI肺部成像，肺部功能，肺部呼吸微生物组，炎症微生物组，Faecal Microbiome，faecal Microbiome和Faecal Microbiome，生存性和生存性，生存性和生存率，气道上皮细胞，巨噬细胞和血清，代谢组生物标志物在血清中发现和神经磷光灯链测量的表型。 | ||||||||
| 详细说明 | 共济失调性毛细血管扩张（AT）是一种罕见的，遗传性的，进行的，生命的，神经过多的疾病，影响了各种身体系统，导致共济失调，免疫缺乏，呼吸并发症和癌症的倾向。目前尚无治疗方法。多年来，使用类固醇，抗氧化剂和抗炎药的许多小型临床试验几乎没有成功。疾病自然史无情地导致早亡。 AT为个人，大家庭和医疗保健资源带来重大疾病负担。由于姑息治疗是家庭唯一的选择，因此一项未满足的治疗试验是未满足的需求。研究人员的初步数据提供了可逆的线粒体功能障碍和患者细胞中可预防的细胞死亡的令人信服的证据，以及七烷酸盐的有益作用（C7）（C7），这是三直triheptanoin的主要代谢物。 C7纠正内质网中（ER） - 蒙膜软骨信号的缺陷，并具有在治疗参与者中应用的巨大潜力。在过去的15年中，C7已通过疗效和安全性用于天生的新陈代谢错误（IEM），例如长链脂肪酸缺陷（LC-FAOD）。 AT是由于遗传缺陷导致丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（称为ATM）的缺陷。通常，ATM在保护基因组免受损害的情况下起着核心作用。越来越明显的是，ATM可保护细胞免受氧化应激。该蛋白也存在于核之外，在该细胞核之外，它通过与DNA损伤的单独机制通过氧化应激激活，提供了一种解释，为什么抗氧化剂在培养和动物模型中的细胞中具有保护作用。从这些研究和其他研究中可以明显看出，线粒体异常是ATM的特征，并且已经提出，至少应部分将其视为线粒体疾病。研究人员通过表明ATM缺陷型（B3）细胞对对照组（HBEC）的抑制抑制糖酵解非常敏感，从而添加了该物质。研究人员还表明，对来自患者和永生的患者细胞中原发性上皮细胞的营养剥夺的敏感性提高了。这些数据共同指出了在线粒体支持能量代谢的能力降低，并为AT细胞中线粒体缺陷提供了其他证据。研究人员最近表明，对葡萄糖剥夺的过敏性可以通过涉及ER和线粒体之间有缺陷的信号传导的新机制来解释。研究人员证明，这是由VDAC1-GRP75-IP3R1钙通道的缺陷组装和较小的ER-Mitochons接触点所引起的，该接触点由透射电子显微镜确定。反过来，这导致了从ER释放的钙释放降低，并较少转移到线粒体，从而提供了进一步的AT细胞线粒体功能障碍的证据。 研究人员选择了Triheptanoin，这是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，可分解为七烷酸盐，并可以在没有肉碱载体的情况下穿越线粒体膜。然后将游离的七烷酸盐由中链脂肪酸氧化酶代谢，以产生乙酰基COA和丙基COA，这些乙酰氧化酶可以用作无剂量，以补充TCA循环并通过提供NADPH和产生ATP来补充TCA循环并增强能量代谢。研究人员表明，七鸟酸盐部分纠正了AT AT患者的ATM缺乏细胞系以及原发性上皮细胞中对糖酵解抑制的极端敏感性。令人兴奋的是，七烯酸盐还纠正了ER线粒体信号传导中的所有缺陷，包括钙吸收到线粒体中。基于线粒体功能障碍在AT表型中的重要性以及我们的结果揭示了七烷酸盐对线粒体功能的校正，研究人员认为，Triheptanoin在纠正AT表型的许多方面具有极大的潜力，包括进行渐进的神经退行性分发性表型。 triheptanoin已被用于15年以上来治疗LC-FAOD，并显示出心脏功能的改善和横纹肌溶解发作的减少。已知triheptanoin和七烷酸盐可预防在实验条件下的细胞死亡，其特征在很大程度上以氧化应激为特征，例如中风和运动神经元疾病，成人多葡萄糖体疾病，儿童期交替偏瘫，葡萄糖-1转运蛋白缺乏症，小鼠模型和人类具有乳脂状的人类， 。七烷基保护培养的神经元免受H2O2诱导的细胞死亡。总的来说，这些研究表明，triheptanoin的耐受性良好，有效地治疗与神经元能源缺乏相关的一系列神经系统疾病。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：平行分配 干预模型描述：
掩盖说明： 一旦所有必需的筛查评估完成并确认了资格，参与者将在赞助商中注册。在批准注册后，将为参与者分配一个独特的参与者号码，该编号将在研究期间保持一致。 参与者将以1：1的比率随机分为以下三组之一：
我们的研究药剂师将确保这些小组的剂量增加，体积，颜色和味道的液体分配在Triheptanoin和安慰剂（红花油）中。 | ||||||||
| 条件ICMJE | 触发性毛细血管扩张 | ||||||||
| 干预ICMJE | 饮食补充剂：Triheptanoin Triheptanoin是一种高度纯化的合成培养基奇链甘油三酸酯，已分解为七生酸盐。 | ||||||||
| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * |
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*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 尚未招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 30 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年5月 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2022年6月（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 儿童，成人，老年人 | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 澳大利亚 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04513002 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | A-T2020/01 | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 昆士兰大学 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 昆士兰大学 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 澳大利亚国家健康与医学研究委员会 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 昆士兰大学 | ||||||||
| 验证日期 | 2020年7月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
