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出境医 / 临床实验 / 淋巴细胞论治疗儿童IL13Rα2阳性复发或难治性脑肿瘤后的CAR T细胞
淋巴细胞论治疗儿童IL13Rα2阳性复发或难治性脑肿瘤后的CAR T细胞
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了化学疗法和细胞免疫疗法在治疗IL13RALPHA2阳性脑肿瘤儿童中的副作用，这些脑肿瘤在一段时间改善（经常性）后就恢复过来或不对治疗反应（难治性）。细胞免疫疗法（IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞）是脑肿瘤特异性细胞，可能诱导人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。化学疗法药物（例如环磷酰胺和氟达拉滨）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。许多患有脑肿瘤的患者对治疗有反应，但随后肿瘤再次开始生长。与细胞免疫疗法结合进行化学疗法可能会杀死更多的肿瘤细胞并改善治疗结果。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 恶性大脑肿瘤复发性恶性脑肿瘤性恶性脑肿瘤 | 药物：环磷酰胺药物：氟达拉滨生物学：IL13RAR13RAL132特异性铰链优化的41BB-CO刺激性汽车截短的CD19表达自体T-淋巴细胞 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I. To assess the feasibility and safety of lymphodepleting chemotherapy followed by cellular immunotherapy utilizing IL13Ralpha2-specific hinge-optimized 41BB-co-stimulatory chimeric antigen receptor [CAR] truncated CD19-expressing autologous T-lymphocytes (IL13[EQ]BBzeta/CD19t+ Tn /MEM细胞）通过脑室室（ICV）递送给患有IL13RALPHA2+复发/难治性脑肿瘤的小儿参与者。
次要目标：
I.描述外周血（PB）和脑脊液（CSF）中汽车T细胞的持久性和扩张。
ii。在研究期间描述细胞因子水平（PB和CSF）。
iii。在收到4个CAR T细胞周期的完整时间表的研究参与者中：
iiia。估计每个疾病的6个月自由生存率（PFS）。 iiib。估计每个疾病的疾病反应率。 IIIC。估计每个疾病的总体生存率1年。 iv。评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）的使用来评估肿瘤负担。
V.对于接受额外活检/切除或尸检的研究参与者：
VA。评估肿瘤组织中的CAR T细胞持久性以及相对于输注部位的CAR T细胞的位置。 VB。评估肿瘤组织前后的IL13RALPHA2抗原表达水平。
轮廓：这是IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的剂量升级研究。
患者在-5和-4天静脉内接受环磷酰胺（IV），以及-5至-2天的氟达拉滨IV。然后，患者每周一次（QW）在5分钟内接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞进行每7天的自体治疗，每7天重复每7天，最多4个周期。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。
完成研究治疗后，患者在30天，3、6、9和12个月后每年持续15年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 18名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 使用记忆富集的T细胞对细胞免疫疗法的第一阶段研究，该细胞易于转导，以表达IL13Rα2靶向，铰链抗挑选，41Bb-Bb-sostimulation Chimeric受体和针对患有重复/耐磨性恶性脑肿瘤儿童的截短CD19 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月4日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年9月18日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年9月18日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（化学疗法，IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞） 患者在-5和-4天静脉内静脉注射静脉磷酸，并在-5至-2天接受氟达拉滨IV。然后，患者接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞在第0天的5分钟内在5分钟内进行室内室内。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞处理每7天，每7天重复一次，在缺乏疾病进展或疾病进展的情况下进行多达4个周期不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。 | 药物：环磷酰胺 给定iv 其他名称：
药物：氟达拉滨 给定iv 其他名称：fluradosa 生物学：IL13RALPHA2特异性铰链优化的41BB-CO刺激性汽车表达CD19的自体T淋巴细胞 给定室内 其他名称：自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ TCM富含T细胞 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率[时间范围：最后一次嵌合抗原反应（CAR）T细胞输注后最多1年]将评估3级毒性，剂量限制毒性和所有其他毒性的发生率。将使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）版本（V）5.0和修订后的细胞因子释放综合征（CRS）分级系统评估毒性和不良事件。症状和毒性将通过身体检查和血液化学/血液学结果和不良事件报告来评估。对于剂量限制毒性的参与者，将估计比率和相关的90％Clopper和Pearson二项式置信度限制（90％CI）。将创建表格，以总结所有毒性和副作用，按时治疗后，器官，严重性和疾病亚组。
次要结果度量 ：
- 汽车T细胞的持久性和扩展[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后最多1年]将评估在外周血和脑脊液（CSF）中检测到的CAR T细胞。描述性统计和图形方法将用于描述CAR T细胞（外周血[PB]和CSF）的持久性和扩展。
- 外周血和CSF细胞因子水平[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]描述性统计和图形方法将用于描述细胞因子水平（PB和CSF）。
- 外周血和CSF免疫细胞表征[时间框架：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]
- 无进展生存期[时间范围：从淋巴结序列到事件日期（进度死亡），评估为6个月]
- 总生存期[时间范围：从淋巴结消退到死亡日期，在最后一次CAR T细胞输注后1年进行评估]
- 疾病反应[时间范围：最后一次汽车T细胞输注后最多1年]将通过根据神经肿瘤学标准（RANO）标准的反应评估进行的肿瘤反应评估来评估疾病反应疾病状态的速率（90％置信区间[CI]）。
- 在肿瘤组织中检测到的CAR T细胞[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后最多1年]
- IL13RALPHA2肿瘤组织中的抗原表达水平[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]
- 循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）评估[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]描述性统计和图形方法将用于描述ctDNA。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 4年至25岁（儿童，成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
记录了参与者和/或合法授权代表的知情同意。
- 在适当的情况下，将根据机构准则获得同意
- 同意允许使用诊断性肿瘤活检中的档案组织
- Karnofsky的性能状况（KPS）> = 60％，除了由于疾病的参与而失去流动性；例如，由于脊髓压缩而导致轮椅限制
- 预期寿命> 4周
- 参与者具有先前的组织学确认恶性脑肿瘤，并在先前的常规治疗后进展
- 初始常规疗法结束后超过12周（包括初始放射治疗），可测量疾病进展/复发的放射学证据
- 希望城市（COH）临床病理学在最初的肿瘤表现或复发性疾病中通过免疫组织化学（IHC）证实IL13RALPHA2+肿瘤表达（H-SCORE> = 50）
- 如果参与者有分流器，则必须是可编程的，并且参与者必须能够忍受至少连续2天关闭的分流
- 血小板> = 50,000/mm^3（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- 总胆红素= <2 x正常（ULN）的上限（除非患有吉尔伯特氏病）（在签署主要知情同意后的6周内进行）
- 天冬氨酸转氨酶（AST）= <2 x ULN（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- 丙氨酸转移酶（ALT）= <2 x ULN（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- > = 75ml/min/1.73m^2的肌酐清除率（在签署主要知情同意书后6周内进行）
人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原（AG）/抗体（AB）组合，乙型肝炎病毒（HCV）*和活性HBV（表面抗原阴性）（在签署主要知情同意后6周进行）
- 如果阳性，则必须进行丙型肝炎核糖核酸（RNA）定量
- 生育潜力的妇女（WOCBP）：阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验（签署主要知情同意后的6周内进行）
女性和男性生育潜力的同意*使用有效的节育方法或在最后剂量的方案治疗后至少6个月内使用有效的节育方法或戒除异性恋活性。
- 生育潜力被定义为未经手术灭菌（男性和女性），或者一旦开始，从月经开始> 1年（仅女性）
- 有资格继续进行外周血单核收集（PBMC）收集
- 研究参与者在外围血液单核细胞（PBMC）收集日，不需要超过0.1mg/kg/天总剂量（每天0.03mg/kg/剂量每天3次，最大为6mg/天）。
- 研究参与者必须有适当的静脉通道
- 自从研究参与者接受了最后剂量的先前靶向剂，化学疗法或放射线以来，至少必须至少2周
- 注意：如果研究参与者的体重少于50公斤，则研究团队应为供体的语态学中心（DAC）提供参与者的当前体重，以便可以遵循机构指南
- 有资格进行留置中枢神经系统（CNS）导管放置
- 血清肌酐<1.6 mg/dl
- 白血细胞（WBC）> = 2,000/dl
- 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,000
- 血小板> 50,000/DL
- 国际标准化比率= <1.3
- 胆红素<1.5 mg/dl
- 正常的丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）<2 x上限
- KPS> = 60％，除了由于疾病受累而导致的流动性丧失；例如，由于脊髓压缩而导致轮椅限制
- 二线辐射疗法（Leukapherasis）在手术切除或活检/导管放置之前至少完成了4周
- 有资格继续进行淋巴结序列
- 肺：研究参与者不需要补充氧气以使饱和度大于95％和/或不存在胸部X射线的放射线异常
- 心脏：研究参与者不需要施加支持和/或没有症状性心律不齐
- 主动感染：研究参与者的发烧不超过38.5摄氏度；在汽车T细胞输注之前的48小时内，没有细菌，真菌或病毒的阳性血液培养物和/或没有任何迹象表明脑膜炎
- 肝：研究参与者血清总胆红素或转氨酶不超过2 x正常极限
- 肾脏：研究参与者血清肌酐<1.8 mg/dl
- 神经系统：在开始淋巴结序列之前，研究参与者没有手术后无法控制的癫痫发作活动
- 有资格进行每次CAR T细胞输注
- 研究参与者有一个释放的冷冻T细胞产品
- 研究参与者不需要补充氧气以使饱和度大于95％和/或没有胸部X射线的放射线异常，这是渐进的
- 研究参与者不需要施加支持和/或没有症状性心律不齐
- 研究参与者的发烧不超过38.5摄氏度；在T细胞输注之前的48小时内，没有细菌，真菌或病毒的阳性血液培养物和/或没有任何迹象表明脑膜炎
- 研究参与者血清总胆红素或转氨酶不超过2 x正常极限
- 研究参与者血清肌酐<1.8 mg/dl
- 研究参与者没有不受控制的癫痫发作活动
- 研究参与者的血小板计数必须为> = 50,000。但是，如果血小板水平在25,000-49,000之间，则在输血后可能会进行T细胞输注，并且输血后血小板计数为> = 50,000
- 在汽车T细胞疗法期间，研究参与者不得不需要超过0.1mg/kg/天的总剂量（每天0.03mg/kg/剂量每天3次，最大6mg/天），在CAR T细胞治疗期间
洗涤要求：
- 至少有6周以来含硝酸化学疗法方案的6周；
- 至少有23天的替莫唑胺和/或4周以来，任何其他含硝基的细胞毒性化学疗法方案。如果患者的最新治疗仅用于靶向剂，而他/他已经从该靶向药物的任何毒性中恢复过
- 对于贝伐单抗，在开始研究治疗之前，需要至少4周的洗涤周期
排除标准：
- 肺：研究参与者需要补充氧气以保持饱和度大于95％，并且情况不会在2周内解决。
- 心脏：研究参与者需要施加支持和/或具有症状性心律不齐
- 肾脏：研究参与者需要透析
- 神经系统：研究参与者的癫痫发作活性和/或临床上明显的进行性脑病
- 研究参与者未能理解协议的基本要素和/或参与本研究研究的风险/好处。法定监护人可以代替研究参与者
- 患有任何非机敏的际疾病的研究参与者要么受到当前可用治疗的控制不佳，要么是如此严重，因此研究团队认为进入协议的研究参与者不合格是不合格的
- 与任何其他积极恶性肿瘤的研究参与者
- 研究参与者接受严重感染或从大手术中恢复的治疗是不合格的，直到研究小组认为康复已完成
- 研究参与者患有任何不受控制的疾病，包括持续或活跃感染。患有已知活跃乙型肝炎或C感染的研究参与者；研究参与者具有主动感染的任何体征或症状，阳性血液培养或放射学的感染证据
- 在入学后4周内确认HIV阳性的研究参与者
- 仅女性：怀孕或母乳喂养
- 在研究者认为的潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）
联系人和位置
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 希望市医疗中心 | 招募 |
| 加利福尼亚州杜阿尔特，美国91010 | |
| 联系人：狮子 | |
| 首席研究员：狮子座王 | |
赞助商和合作者
希望市医疗中心
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Leo D Wang | 希望市医疗中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年8月10日 | ||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年8月12日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021年5月18日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月4日 | ||||
| 估计初级完成日期 | 2023年9月18日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 不良事件的发生率[时间范围：最后一次嵌合抗原反应（CAR）T细胞输注后最多1年] 将评估3级毒性，剂量限制毒性和所有其他毒性的发生率。将使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）版本（V）5.0和修订后的细胞因子释放综合征（CRS）分级系统评估毒性和不良事件。症状和毒性将通过身体检查和血液化学/血液学结果和不良事件报告来评估。对于剂量限制毒性的参与者，将估计比率和相关的90％Clopper和Pearson二项式置信度限制（90％CI）。将创建表格，以总结所有毒性和副作用，按时治疗后，器官，严重性和疾病亚组。 | ||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||
| 原始次要结果措施ICMJE |
| ||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | 淋巴细胞论治疗儿童IL13Rα2阳性复发或难治性脑肿瘤后的CAR T细胞 | ||||
| 官方标题ICMJE | 使用记忆富集的T细胞对细胞免疫疗法的第一阶段研究，该细胞易于转导，以表达IL13Rα2靶向，铰链抗挑选，41Bb-Bb-sostimulation Chimeric受体和针对患有重复/耐磨性恶性脑肿瘤儿童的截短CD19 | ||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了化学疗法和细胞免疫疗法在治疗IL13RALPHA2阳性脑肿瘤儿童中的副作用，这些脑肿瘤在一段时间改善（经常性）后就恢复过来或不对治疗反应（难治性）。细胞免疫疗法（IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞）是脑肿瘤特异性细胞，可能诱导人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。化学疗法药物（例如环磷酰胺和氟达拉滨）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。许多患有脑肿瘤的患者对治疗有反应，但随后肿瘤再次开始生长。与细胞免疫疗法结合进行化学疗法可能会杀死更多的肿瘤细胞并改善治疗结果。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. To assess the feasibility and safety of lymphodepleting chemotherapy followed by cellular immunotherapy utilizing IL13Ralpha2-specific hinge-optimized 41BB-co-stimulatory chimeric antigen receptor [CAR] truncated CD19-expressing autologous T-lymphocytes (IL13[EQ]BBzeta/CD19t+ Tn /MEM细胞）通过脑室室（ICV）递送给患有IL13RALPHA2+复发/难治性脑肿瘤的小儿参与者。 次要目标： I.描述外周血（PB）和脑脊液（CSF）中汽车T细胞的持久性和扩张。 ii。在研究期间描述细胞因子水平（PB和CSF）。 iii。在收到4个CAR T细胞周期的完整时间表的研究参与者中： iiia。估计每个疾病的6个月自由生存率（PFS）。 iiib。估计每个疾病的疾病反应率。 IIIC。估计每个疾病的总体生存率1年。 iv。评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）的使用来评估肿瘤负担。 V.对于接受额外活检/切除或尸检的研究参与者： VA。评估肿瘤组织中的CAR T细胞持久性以及相对于输注部位的CAR T细胞的位置。 VB。评估肿瘤组织前后的IL13RALPHA2抗原表达水平。 轮廓：这是IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的剂量升级研究。 患者在-5和-4天静脉内接受环磷酰胺（IV），以及-5至-2天的氟达拉滨IV。然后，患者每周一次（QW）在5分钟内接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞进行每7天的自体治疗，每7天重复每7天，最多4个周期。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。 完成研究治疗后，患者在30天，3、6、9和12个月后每年持续15年。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | |||||
| 干预ICMJE |
| ||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（化学疗法，IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞） 患者在-5和-4天静脉内静脉注射静脉磷酸，并在-5至-2天接受氟达拉滨IV。然后，患者接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞在第0天的5分钟内在5分钟内进行室内室内。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞处理每7天，每7天重复一次，在缺乏疾病进展或疾病进展的情况下进行多达4个周期不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。 干预措施：
| ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||
| 估计注册ICMJE | 18 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年9月18日 | ||||
| 估计初级完成日期 | 2023年9月18日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||
| 年龄ICMJE | 4年至25岁（儿童，成人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE | |||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04510051 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 19130 NCI-2020-05158（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 19130（其他标识符：希望之城综合癌症中心） P30CA033572（美国NIH赠款/合同） | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||
| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 希望市医疗中心 | ||||
| 研究赞助商ICMJE | 希望市医疗中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||
| PRS帐户 | 希望市医疗中心 | ||||
| 验证日期 | 2021年5月 | ||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了化学疗法和细胞免疫疗法在治疗IL13RALPHA2阳性脑肿瘤儿童中的副作用，这些脑肿瘤在一段时间改善（经常性）后就恢复过来或不对治疗反应（难治性）。细胞免疫疗法（IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞）是脑肿瘤特异性细胞，可能诱导人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。化学疗法药物（例如环磷酰胺和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。许多患有脑肿瘤的患者对治疗有反应，但随后肿瘤再次开始生长。与细胞免疫疗法结合进行化学疗法可能会杀死更多的肿瘤细胞并改善治疗结果。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 恶性大脑肿瘤复发性恶性脑肿瘤性恶性脑肿瘤 | 药物：环磷酰胺药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨生物学：IL13RAR13RAL132特异性铰链优化的41BB-CO刺激性汽车截短的CD19表达自体T-淋巴细胞 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I. To assess the feasibility and safety of lymphodepleting chemotherapy followed by cellular immunotherapy utilizing IL13Ralpha2-specific hinge-optimized 41BB-co-stimulatory chimeric antigen receptor [CAR] truncated CD19-expressing autologous T-lymphocytes (IL13[EQ]BBzeta/CD19t+ Tn /MEM细胞）通过脑室室（ICV）递送给患有IL13RALPHA2+复发/难治性脑肿瘤的小儿参与者。
次要目标：
I.描述外周血（PB）和脑脊液（CSF）中汽车T细胞的持久性和扩张。
ii。在研究期间描述细胞因子水平（PB和CSF）。
iii。在收到4个CAR T细胞周期的完整时间表的研究参与者中：
iiia。估计每个疾病的6个月自由生存率（PFS）。 iiib。估计每个疾病的疾病反应率。 IIIC。估计每个疾病的总体生存率1年。 iv。评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）的使用来评估肿瘤负担。
V.对于接受额外活检/切除或尸检的研究参与者：
VA。评估肿瘤组织中的CAR T细胞持久性以及相对于输注部位的CAR T细胞的位置。 VB。评估肿瘤组织前后的IL13RALPHA2抗原表达水平。
轮廓：这是IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的剂量升级研究。
患者在-5和-4天静脉内接受环磷酰胺（IV），以及-5至-2天的氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨IV。然后，患者每周一次（QW）在5分钟内接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞进行每7天的自体治疗，每7天重复每7天，最多4个周期。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。
完成研究治疗后，患者在30天，3、6、9和12个月后每年持续15年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 18名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 使用记忆富集的T细胞对细胞免疫疗法的第一阶段研究，该细胞易于转导，以表达IL13Rα2靶向，铰链抗挑选，41Bb-Bb-sostimulation Chimeric受体和针对患有重复/耐磨性恶性脑肿瘤儿童的截短CD19 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月4日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年9月18日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年9月18日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（化学疗法，IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞） | 药物：环磷酰胺 给定iv 其他名称： 药物：氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨 给定iv 其他名称：fluradosa 生物学：IL13RALPHA2特异性铰链优化的41BB-CO刺激性汽车表达CD19的自体T淋巴细胞 给定室内 其他名称：自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ TCM富含T细胞 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 不良事件的发生率[时间范围：最后一次嵌合抗原反应（CAR）T细胞输注后最多1年]将评估3级毒性，剂量限制毒性和所有其他毒性的发生率。将使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）版本（V）5.0和修订后的细胞因子释放综合征（CRS）分级系统评估毒性和不良事件。症状和毒性将通过身体检查和血液化学/血液学结果和不良事件报告来评估。对于剂量限制毒性的参与者，将估计比率和相关的90％Clopper和Pearson二项式置信度限制（90％CI）。将创建表格，以总结所有毒性和副作用，按时治疗后，器官，严重性和疾病亚组。
次要结果度量 ：
- 汽车T细胞的持久性和扩展[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后最多1年]将评估在外周血和脑脊液（CSF）中检测到的CAR T细胞。描述性统计和图形方法将用于描述CAR T细胞（外周血[PB]和CSF）的持久性和扩展。
- 外周血和CSF细胞因子水平[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]描述性统计和图形方法将用于描述细胞因子水平（PB和CSF）。
- 外周血和CSF免疫细胞表征[时间框架：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]
- 无进展生存期[时间范围：从淋巴结序列到事件日期（进度死亡），评估为6个月]
- 总生存期[时间范围：从淋巴结消退到死亡日期，在最后一次CAR T细胞输注后1年进行评估]
- 疾病反应[时间范围：最后一次汽车T细胞输注后最多1年]将通过根据神经肿瘤学标准（RANO）标准的反应评估进行的肿瘤反应评估来评估疾病反应疾病状态的速率（90％置信区间[CI]）。
- 在肿瘤组织中检测到的CAR T细胞[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后最多1年]
- IL13RALPHA2肿瘤组织中的抗原表达水平[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]
- 循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）评估[时间范围：最后一次CAR T细胞输注后长达1年]描述性统计和图形方法将用于描述ctDNA。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 4年至25岁（儿童，成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
记录了参与者和/或合法授权代表的知情同意。
- 在适当的情况下，将根据机构准则获得同意
- 同意允许使用诊断性肿瘤活检中的档案组织
- Karnofsky的性能状况（KPS）> = 60％，除了由于疾病的参与而失去流动性；例如，由于脊髓压缩而导致轮椅限制
- 预期寿命> 4周
- 参与者具有先前的组织学确认恶性脑肿瘤，并在先前的常规治疗后进展
- 初始常规疗法结束后超过12周（包括初始放射治疗），可测量疾病进展/复发的放射学证据
- 希望城市（COH）临床病理学在最初的肿瘤表现或复发性疾病中通过免疫组织化学（IHC）证实IL13RALPHA2+肿瘤表达（H-SCORE> = 50）
- 如果参与者有分流器，则必须是可编程的，并且参与者必须能够忍受至少连续2天关闭的分流
- 血小板> = 50,000/mm^3（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- 总胆红素= <2 x正常（ULN）的上限（除非患有吉尔伯特氏病）（在签署主要知情同意后的6周内进行）
- 天冬氨酸转氨酶（AST）= <2 x ULN（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- 丙氨酸转移酶（ALT）= <2 x ULN（在签署主要知情同意书后6周内进行）
- > = 75ml/min/1.73m^2的肌酐清除率（在签署主要知情同意书后6周内进行）
人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原（AG）/抗体（AB）组合，乙型肝炎病毒（HCV）*和活性HBV（表面抗原阴性）（在签署主要知情同意后6周进行）
- 如果阳性，则必须进行丙型肝炎核糖核酸（RNA）定量
- 生育潜力的妇女（WOCBP）：阴性尿液或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验（签署主要知情同意后的6周内进行）
女性和男性生育潜力的同意*使用有效的节育方法或在最后剂量的方案治疗后至少6个月内使用有效的节育方法或戒除异性恋活性。
- 生育潜力被定义为未经手术灭菌（男性和女性），或者一旦开始，从月经开始> 1年（仅女性）
- 有资格继续进行外周血单核收集（PBMC）收集
- 研究参与者在外围血液单核细胞（PBMC）收集日，不需要超过0.1mg/kg/天总剂量（每天0.03mg/kg/剂量每天3次，最大为6mg/天）。
- 研究参与者必须有适当的静脉通道
- 自从研究参与者接受了最后剂量的先前靶向剂，化学疗法或放射线以来，至少必须至少2周
- 注意：如果研究参与者的体重少于50公斤，则研究团队应为供体的语态学中心（DAC）提供参与者的当前体重，以便可以遵循机构指南
- 有资格进行留置中枢神经系统（CNS）导管放置
- 血清肌酐<1.6 mg/dl
- 白血细胞（WBC）> = 2,000/dl
- 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,000
- 血小板> 50,000/DL
- 国际标准化比率= <1.3
- 胆红素<1.5 mg/dl
- 正常的丙氨酸转移酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）<2 x上限
- KPS> = 60％，除了由于疾病受累而导致的流动性丧失；例如，由于脊髓压缩而导致轮椅限制
- 二线辐射疗法（Leukapherasis）在手术切除或活检/导管放置之前至少完成了4周
- 有资格继续进行淋巴结序列
- 肺：研究参与者不需要补充氧气以使饱和度大于95％和/或不存在胸部X射线的放射线异常
- 心脏：研究参与者不需要施加支持和/或没有症状性心律不齐
- 主动感染：研究参与者的发烧不超过38.5摄氏度；在汽车T细胞输注之前的48小时内，没有细菌，真菌或病毒的阳性血液培养物和/或没有任何迹象表明脑膜炎
- 肝：研究参与者血清总胆红素或转氨酶不超过2 x正常极限
- 肾脏：研究参与者血清肌酐<1.8 mg/dl
- 神经系统：在开始淋巴结序列之前，研究参与者没有手术后无法控制的癫痫发作活动
- 有资格进行每次CAR T细胞输注
- 研究参与者有一个释放的冷冻T细胞产品
- 研究参与者不需要补充氧气以使饱和度大于95％和/或没有胸部X射线的放射线异常，这是渐进的
- 研究参与者不需要施加支持和/或没有症状性心律不齐
- 研究参与者的发烧不超过38.5摄氏度；在T细胞输注之前的48小时内，没有细菌，真菌或病毒的阳性血液培养物和/或没有任何迹象表明脑膜炎
- 研究参与者血清总胆红素或转氨酶不超过2 x正常极限
- 研究参与者血清肌酐<1.8 mg/dl
- 研究参与者没有不受控制的癫痫发作活动
- 研究参与者的血小板计数必须为> = 50,000。但是，如果血小板水平在25,000-49,000之间，则在输血后可能会进行T细胞输注，并且输血后血小板计数为> = 50,000
- 在汽车T细胞疗法期间，研究参与者不得不需要超过0.1mg/kg/天的总剂量（每天0.03mg/kg/剂量每天3次，最大6mg/天），在CAR T细胞治疗期间
洗涤要求：
排除标准：
- 肺：研究参与者需要补充氧气以保持饱和度大于95％，并且情况不会在2周内解决。
- 心脏：研究参与者需要施加支持和/或具有症状性心律不齐
- 肾脏：研究参与者需要透析
- 神经系统：研究参与者的癫痫发作活性和/或临床上明显的进行性脑病
- 研究参与者未能理解协议的基本要素和/或参与本研究研究的风险/好处。法定监护人可以代替研究参与者
- 患有任何非机敏的际疾病的研究参与者要么受到当前可用治疗的控制不佳，要么是如此严重，因此研究团队认为进入协议的研究参与者不合格是不合格的
- 与任何其他积极恶性肿瘤的研究参与者
- 研究参与者接受严重感染或从大手术中恢复的治疗是不合格的，直到研究小组认为康复已完成
- 研究参与者患有任何不受控制的疾病，包括持续或活跃感染。患有已知活跃乙型肝炎或C感染的研究参与者；研究参与者具有主动感染的任何体征或症状，阳性血液培养或放射学的感染证据
- 在入学后4周内确认HIV阳性的研究参与者
- 仅女性：怀孕或母乳喂养
- 在研究者认为的潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）
联系人和位置
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 希望市医疗中心 | 招募 |
| 加利福尼亚州杜阿尔特，美国91010 | |
| 联系人：狮子 | |
| 首席研究员：狮子座王 | |
赞助商和合作者
希望市医疗中心
国家癌症研究所（NCI）
调查人员
| 首席研究员： | Leo D Wang | 希望市医疗中心 |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年8月10日 | ||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2020年8月12日 | ||||
| 最后更新发布日期 | 2021年5月18日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月4日 | ||||
| 估计初级完成日期 | 2023年9月18日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 不良事件的发生率[时间范围：最后一次嵌合抗原反应（CAR）T细胞输注后最多1年] 将评估3级毒性，剂量限制毒性和所有其他毒性的发生率。将使用常见的不良事件术语标准（CTCAE）版本（V）5.0和修订后的细胞因子释放综合征（CRS）分级系统评估毒性和不良事件。症状和毒性将通过身体检查和血液化学/血液学结果和不良事件报告来评估。对于剂量限制毒性的参与者，将估计比率和相关的90％Clopper和Pearson二项式置信度限制（90％CI）。将创建表格，以总结所有毒性和副作用，按时治疗后，器官，严重性和疾病亚组。 | ||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | 淋巴细胞论治疗儿童IL13Rα2阳性复发或难治性脑肿瘤后的CAR T细胞 | ||||
| 官方标题ICMJE | 使用记忆富集的T细胞对细胞免疫疗法的第一阶段研究，该细胞易于转导，以表达IL13Rα2靶向，铰链抗挑选，41Bb-Bb-sostimulation Chimeric受体和针对患有重复/耐磨性恶性脑肿瘤儿童的截短CD19 | ||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了化学疗法和细胞免疫疗法在治疗IL13RALPHA2阳性脑肿瘤儿童中的副作用，这些脑肿瘤在一段时间改善（经常性）后就恢复过来或不对治疗反应（难治性）。细胞免疫疗法（IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞）是脑肿瘤特异性细胞，可能诱导人体免疫系统的变化，并可能干扰肿瘤细胞生长和扩散的能力。化学疗法药物（例如环磷酰胺和氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨）以不同的方式起作用，以阻止肿瘤细胞的生长，通过杀死细胞，阻止它们分裂或阻止它们扩散。许多患有脑肿瘤的患者对治疗有反应，但随后肿瘤再次开始生长。与细胞免疫疗法结合进行化学疗法可能会杀死更多的肿瘤细胞并改善治疗结果。 | ||||
| 详细说明 | 主要目标： I. To assess the feasibility and safety of lymphodepleting chemotherapy followed by cellular immunotherapy utilizing IL13Ralpha2-specific hinge-optimized 41BB-co-stimulatory chimeric antigen receptor [CAR] truncated CD19-expressing autologous T-lymphocytes (IL13[EQ]BBzeta/CD19t+ Tn /MEM细胞）通过脑室室（ICV）递送给患有IL13RALPHA2+复发/难治性脑肿瘤的小儿参与者。 次要目标： I.描述外周血（PB）和脑脊液（CSF）中汽车T细胞的持久性和扩张。 ii。在研究期间描述细胞因子水平（PB和CSF）。 iii。在收到4个CAR T细胞周期的完整时间表的研究参与者中： iiia。估计每个疾病的6个月自由生存率（PFS）。 iiib。估计每个疾病的疾病反应率。 IIIC。估计每个疾病的总体生存率1年。 iv。评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）的使用来评估肿瘤负担。 V.对于接受额外活检/切除或尸检的研究参与者： VA。评估肿瘤组织中的CAR T细胞持久性以及相对于输注部位的CAR T细胞的位置。 VB。评估肿瘤组织前后的IL13RALPHA2抗原表达水平。 轮廓：这是IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的剂量升级研究。 患者在-5和-4天静脉内接受环磷酰胺（IV），以及-5至-2天的氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨IV。然后，患者每周一次（QW）在5分钟内接受自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞。用自体IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞进行每7天的自体治疗，每7天重复每7天，最多4个周期。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。只要患者继续符合资格标准并提供剂量可供输注，就可以收到额外的IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞的周期。 完成研究治疗后，患者在30天，3、6、9和12个月后每年持续15年。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | |||||
| 干预ICMJE | |||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（化学疗法，IL13（EQ）BBZETA/CD19T+ T细胞） | ||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||
| 估计注册ICMJE | 18 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年9月18日 | ||||
| 估计初级完成日期 | 2023年9月18日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||
| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 4年至25岁（儿童，成人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE | |||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04510051 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 19130 NCI-2020-05158（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） 19130（其他标识符：希望之城综合癌症中心） P30CA033572（美国NIH赠款/合同） | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||
| 责任方 | 希望市医疗中心 | ||||
| 研究赞助商ICMJE | 希望市医疗中心 | ||||
| 合作者ICMJE | 国家癌症研究所（NCI） | ||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 希望市医疗中心 | ||||
| 验证日期 | 2021年5月 | ||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
