• 疾病进展[时间范围：24个月]
  进展将由治疗医师确定，并可能基于PCWG-3和RECIST 1.1标准包括以下任何一个：

  • 骨扫描：骨扫描上的≥2个新病变的出现，如果骨扫描>随机后12周
  • CT/MRI：直径总和增加20％，将参考作为研究总和。除了相对增加20％之外，总和还必须证明一个或多个新的病变 /明确的基线病变的绝对增加> 5 mm /出现。
  • 为MCRPC启动新疗法
  • 有症状的骨骼相关事件（SSE）。无进展生存率将从随机化到以下第一个测量：第一次CT或骨扫描记录疾病进展，开始使用新的MCRPC疗法（临床进展）或第一个SSE。

  CT扫描的不可衡量病变进展的进展将根据PCWG; -3和Recist 1.1定义为所有其他病变，包括
• 有症状的骨骼相关事件[时间范围：24个月]
  首次出现SSE的时间将定义为从随机化到以下任何一个（以先到者为准的文档） + 1天的时间：

  • 使用外束辐射疗法来缓解骨痛
  • 可能是椎骨或非椎骨的新症状病理性骨骨折的发生。放射学评论检测到的无症状压缩骨折将不被视为SSE。
  • 脊髓压缩
  • 抗肿瘤疗法的改变以治疗骨痛
  • 手术干预以治疗骨痛

  不良事件，伴随的药物，伴随治疗或生存随访以及参与者的病历将是这些发现的来源，并作为分类数据呈现。
• 镇痛/鸦片使用[时间范围：24个月]
  将通过简短的疼痛清单（BPI-SF）问卷和世界卫生组织（WHO）镇痛量表以及入学期间的病历审查（<28天）来评估镇痛/鸦片使用。 WHO镇痛量表将每三个周期（基于医学审查）完成，BPI-SF问卷将每三个周期进行一次，直到24个月，此后每年。 BPI -SF评分：得分：1-4 =轻度疼痛，得分：5-6 =中度疼痛，得分：7-10 =剧烈疼痛。谁得分：1 =非植物（例如对乙酰氨基酚），2 =必要时，轻度opiods（例如，可待因），3 =当时强的opiod（例如吗啡或氢吗啡），直到患者免于疼痛。
• 代谢生物标志物[时间范围：24个月]
  炎症和细胞因子全身环境：来自所有患者样品的血清/血浆等分试样（基线和6周期）均用于询问与炎症有关的一组标志物，包括IL1β，IL-2，IL-6，IL-6，TNFα和脂联素。这些研究的结果将与C反应蛋白和运动反应和疾病进展的结果相关。胰岛素/葡萄糖代谢：所有患者样品的血清等分试样（基线和6周期）均用于通过例如酶联免疫吸附测定法（ELISA）评估胰岛素水平。将使用这些空腹血清胰岛素值和在其他临床血液评估中获得的血浆葡萄糖测定来计算胰岛素敏感性，在此将应用HOMA-IR方法。 C肽也将进行评估。雄激素生物合成：基线时所有患者样品的血清等分试样旨在评估雄激素水平（睾丸激素，DHT，雄激素，DHEA，DHEA，17-羟基。
• 身体功能[时间范围：24个月]
  将使用强度评估（1RM），心肺运动测试（CPET）和功能性能测试（400m步行）评估身体功能。强度评估将以公斤的量化进行量化，并取决于对执行哪些测试的骨转移性病变的位置和大小（胸压，腿部压力，坐着的行和腿部伸展）。如果不禁忌，应尝试所有力量评估。在成功的CPET（RPE≥
• 生活质量 - 患者报告的结果指标[时间范围：24个月]
  症状将被视为独立于其他结果指标。疼痛将通过BPI-SF和入口时的病历审查来评估，并在带有帮助期（<28天）的情况下进行评估，并且每三个周期都会进行重复措施。在没有令人信服的疾病进展证据的情况下，在研究开始的12周内发生的变化将被忽略。疼痛的反应或进展将通过重复评估至少三周分别确认。每3个周期每3个周期评估，将通过FACT-G，FACIT-FATIGUE，QLQ-C30，EPIC-26和EQ5D衡量的生活质量。

已经确定了运动是安全的，并为大多数癌症患者提供了改善的身体功能和生活质量。但是，关于运动是否可以增加总体生存和降低疾病进展的信息，与骨骼扩散有关的事件（例如骨折，脊髓压缩，额外的放射线或手术）以及转移性前列腺癌患者的疼痛是不再应对激素疗法。这项研究的主要目的是确定与仅在前列腺癌患者中单独的社会心理支持相比，高强度有氧和耐药性训练以及社会心理支持是否会增加总体存活率。

Movember基金会正在为这项研究的行为提供支持

运动为前列腺癌的非药物辅助治疗：

识别和评估可以与标准疗法结合使用的低毒性辅助干预措施，以改善前列腺癌男性的结局，这是一个很高的优先事项，并且有可能对前列腺癌的临床和公共卫生负担产生很大的影响。研究人员简要概述了有希望的观察性观察，临床前和试点临床数据，这些数据支持锻炼可以改善晚期前列腺癌男性的总体生存和与健康相关的生活质量（QOL）的假设：

• 诊断后有力的有氧运动与最初被诊断为局部疾病的男性中致命的前列腺癌的60％风险有关。
• 骨骼抑制转移性肿瘤的荷载。
• 耐药性和有氧运动的耐药性运动和计划改善了前列腺癌的雄激素剥夺疗法（ADT）的男性的身体机能和生活质量。
• 与治疗相关的疲劳是晚期前列腺癌男性的常见副作用，运动可能会减少疲劳并增加对治疗方案的依从性。
• 晚期前列腺癌的新标准治疗方法会导致不良代谢作用（例如，体重增加，胰岛素抵抗）可以通过运动避免或减弱。

运动影响前列腺癌肿瘤生物学的潜在机制

运动可能会降低前列腺癌进展的风险，合并症的发生和进展，治疗副作用以及晚期前列腺癌男性的总体死亡的潜在机制包括：

内分泌 - 运动影响体内的所有激素系统，与前列腺癌有关的关键激素是睾丸激素，生长激素和胰岛素样生长因子1（IGF-I）。配体的雄激素受体及其反式激活是前列腺癌进展的最重要决定因素之一。血清雄激素的测量为雄激素剥夺和前列腺癌进展的有效性提供了重要的生物标志物。目前的研究对于运动对血清雄激素水平的影响尚无定论。在某种程度上，这些研究受到患者人数低的限制和不足的方法，用于测量雄激素剥夺治疗男性中低范围的睾丸激素水平。 CYP17抑制剂（例如阿比罗酮）尤其如此。

免疫系统，炎症和细胞因子 - 高水平的炎性生物标志物与前列腺癌特异性死亡率的风险增加有关，并且已知运动是循环炎性生物标志物的水平（例如，Interleukin-6（IL-6））人群。此外，运动可以增强自然杀手细胞的细胞毒性和免疫监测，从而改善对前列腺癌的免疫防御。此外，脂肪因子在血管生成和细胞增殖中也可能具有促或抗结合作用。例如，脂联素具有抗炎作用，其血清浓度与肥胖成反比。抵抗素与通过AMP激酶下调的胰岛素耐药性有关。它上调了促炎细胞因子（IL-6，肿瘤坏死因子α（TNFα）），该因子通过核因子kappa-light-light-c链增强剂作用于活化B细胞（NFκB）途径增加涉及细胞中蛋白质转录的途径增殖，炎症和抗凋亡。另外，NFκB的激活与前列腺癌有关，核表达与淋巴结转移有关。与没有转移的患者相比，转移性癌患者的血清中IL-6和TNFα均升高。有趣的是，两者在前列腺癌中均以疾病阶段成比例的升高，并且在生化（PSA）疾病进展时的增加。

能量代谢 - 运动改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。虽然ADT原则上是针对前列腺癌肿瘤的，但患者的全身治疗导致与代谢综合征有关的一系列改变。 ADT之后最早的变化之一，在2-6之内降低了胰岛素敏感性，导致循环胰岛素升高（高胰岛素血症）；胰岛素水平的升高先于肥胖和脂质增加，肌肉减少症和骨质流失。高胰岛素水平可预测到CRPC的进展更快，预后不良。胰岛素已被证明对前列腺癌的生长和进展有直接作用，并且可以通过阻断胰岛素作用来抑制。此外，高水平的C肽是胰岛素分泌的标志物，与前列腺癌特异性死亡率的风险增加了2倍以上。此外，与普通C肽水平较低的男性相比，在（体重指数（BMI）> 25 kg/m2）男性的前列腺癌特异性死亡率的风险增加了4倍以上。

身体成分 - 癌症及其治疗导致人体成分的实质变化，肌肉减少肥胖是一个共同的结果。这不仅会导致功能能力和增加的心脏代谢风险增加，还会导致脂肪因子和肌动物平衡的改变，这可能导致肿瘤进展。运动增加瘦肌肉质量，并可能导致脂肪质量的损失，从而改善整体身体成分。

表观遗传学 - 运动可以产生表观遗传学调节，可能抑制肿瘤细胞增殖，例如改变组蛋白脱乙酰基酶途径。

端粒 - 前列腺中的短和/或可变的端粒长度是前列腺癌男性的预后标记。一项对10名局部前列腺癌的男性在主动监视中的研究报告说，包括中度运动（如饮食，压力管理和社会支持）在内的生活方式计划增加了血液中端粒的长度。

胆固醇 - 流行病学研究表明，血液中的高水平胆固醇与前列腺癌和前列腺癌进展的风险增加有关。运动与饮食改性相结合已被证明可以大大降低总胆固醇，因为AS的高密度脂蛋白与低密度脂蛋白胆固醇的比率提高了。

氧化应激 - 运动已被证明可以调节氧化应激并改善抗氧化能力。在加利福尼亚大学旧金山分校的一项试点研究中，风险较低的男性，局部前列腺癌报告≥3小时/剧烈的体育活动已调节核因子红细胞2相关因子2（NRF-2）的表达与运动较少的男性相比，介导的正常前列腺组织中的氧化应激反应途径。假设氧化应激在前列腺癌的起始和进展中起重要作用。

随着前列腺癌进展的男性疾病负担，观察到QoL的快速而显着的恶化。在整个治疗过程中，多达80％的转移性疾病患者据报道，骨痛成为该人群中QOL恶化的最大贡献者。损害QOL的其他症状包括尿频，性功能障碍，恶心和呕吐，食欲不振和呼吸困难。描述了对非转移性前列腺癌男性进行QOL运动训练的好处，包括一般QOL的改善以及包括疲劳和性健康在内的癌症特定问题。在这种疾病结束时，运动是否可以改善男性的质量，尚不清楚。

前列腺癌的转移扩散主要发生在轴向骨骼中的部位，包括股骨，骨盆和椎骨。通常是成骨细胞的转移性病变，导致明显的骨痛和骨骼质量受损。骨骼并发症，例如骨骼骨折，骨科干预或脊髓压缩，由于骨转移而发展，导致患者的发病率明显和质量损害。此外，与没有症状骨骼相关事件（SSE）的人相比，SSE的发生与患者死亡率的增加有关。一种模块化的多模式方法，用于涉及个性化运动以减少骨骼的力量的个性化处方的运动训练，这在骨转移的男性中是安全且可行的，并且与病理骨折的风险增加无关。该提案将测试运动训练是否会延迟SSE的时间，因为疼痛的进展时间并影响疼痛严重程度和鸦片使用的度量。控制或缓解疼痛，延迟或预防SSE都是转移性前列腺癌男性批准的治疗剂的适应症。

除了由于骨骼转移性前列腺癌浸润而导致的SSE和疼痛外，患有这种疾病的男性还经历了使癌症相关疲劳和不良心脏代谢健康的衰弱的人，这是治疗的副作用。与癌症相关的疲劳是一种明显的现象，与健康个体经历的疲劳和与健康相关的QOL的疲劳。有很多数据可以支持，使运动负担负担的男性疲劳。该提案将是第一个检查运动转移性前列腺癌男性中与癌症相关疲劳发作的延迟或延迟。

关注转移性castrate的前列腺癌（MCRPC）的基本原理，我们的总体目标是确定运动对晚期前列腺癌男性总体生存的影响。研究人员选择将我们的研究人群限制为进行性MCRPC的男性，因为：1）患有MCRPC的男性在可以在RCT的情况下进行可靠测试的时间范围内死亡的高风险（治疗中位数OS = 3242到3543个月）。 2）通过正确使用分层变量（治疗和研究地点），可以根据死亡风险来定义同质研究人群； 3）这是最大的患者组，可以统一地认为患有晚期前列腺癌，因此提供了最大的招募患者池，同时还满足标准1和2； 4）虽然新的MCRPC疗法延长了寿命，但它们还会对代谢和心脏功能以及与健康相关的QOL造成重大伤害，这可能会通过运动减弱或避免； 5）研究人员假设运动对有记录的MCRPC证据的男性具有最大的可测量作用（与患有稳定的M1 CRPC，非腹腔抗性疾病或非转移性疾病的男性相反）。

该随机对照试验的主要终点将是总生存期（OS）。 OS被选为主要终点，因为它具有清晰的生物学，临床和公共健康意义，并且是批准MCRPC男性新疗法的终点。此外，通过审查医疗和死亡记录，可以通过最小的损失获得操作系统数据。 MCRPC男性的中位操作系统为3242至3543个月。因此，OS是在拟议研究的预算和时间表中检查的可行结果。

• 实验：监督运动臂
  如果将参与者安排在监督运动小组中，他们将参加监督的小组锻炼课程，该课程是针对参与者身体状况量身定制的，至少每周一次，每周一次，在研究的第一年中。他们将被要求每周锻炼3次。
  干预：其他：密集运动干预
• 没有干预：自我指导的运动臂
  如果将参与者置于自我指导的运动小组中，他们将获得通常的医疗服务（标准护理），并被要求遵循他们通常的运动和生活方式的例行工作。他们将以新闻通讯的形式获得支持性护理，涵盖各种主题，包括疼痛管理，骨骼健康，目标设定，控制生活等。

纳入标准：

• 患者必须是MCRPC。这被定义为前列腺的腺癌，尽管睾丸蛋白切除术或LHRH激动剂是由于castate抑制了睾丸激素水平（<50 ng/dl），但仍具有全身转移性疾病。

患者必须有一个或多个以下内容才能被视为MCRPC

• 转移性疾病进展：从最大回归或一个或多个新病变出现时，可测量病变直径的总和增加了20％。
• 骨扫描进展：归因于前列腺癌的骨扫描的一个或多个新病变的外观。
• PSA进展：PSA≥2ng/ml，至少两次串行串联上升，每次至少相隔一周（PSA1 <psa2 <psa3）。
• 在学习时必须保持表层睾丸激素水平。使用GNRH激动剂/拮抗剂或先前的双侧骨切除术进行雄激素剥夺治疗（ADT）。在研究期间，所有患者都必须在ADT上进行ADT，或者已经进行了双边果切除术。患有小细胞神经内分泌肿瘤或小细胞疾病特征的男性不符合资格。

• 入学时，患者必须适合以下5类：

  1. MCRPC的幼稚治疗（尚未开始批准的CRPC疗法IE：Abiraterone/enzalutamide/apalutamide/docetaxel;少于4周的批准疗法仍被认为是天真的）或
  2. 接收MCRPC和响应或稳定的ABI/ENZA/APA（PSA值必须稳定或至少在开始ABI/ENZA/ENZA/APA以来至少下降）或下降
  3. 只要无症状，在ABI/ENZA/APA上进行PSA进展的患者才有资格，并且无意在6个月内开始化疗或
  4. 用多西他赛治疗的患者是无症状的MCRPC的第一线治疗，没有任何进展或

  5. 多西他赛的第一线可能已经进步，现在正在接受ABI/ENZA/APA的治疗。这些患者必须绝对做出反应或稳定（开始ABI/ENZA/APA治疗后必须稳定或下降），并且预期的预期寿命超过1年。

     • 自上次重大手术以来4周，并完全康复。

• 高强度运动没有已知的禁忌症，包括但不限于：脑转移；当前的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II类，III或IV级）；严重或非愈合的伤口，溃疡或骨折；由于转移性疾病而导致的脊髓妥协或仪器；周围神经病间隔协议4.0版4.0，2018年4月19日4

  ≥Grade3.在12个月内没有严重的心血管事件，包括但不限于短暂性缺血发作（TIA），脑血管事故（CVA）或心肌梗塞（MI）。具有高血压史的患者必须对抗高血压疗法进行良好控制（<160/90）。

• Halabi nom图评分<1951年（被评为低或中间风险的风险类别）
• 年龄≥18岁
• 所需的基线实验室值：ANC≥1500/UL；血小板计数≥100,000/ul;肌酐≤1.5x正常的上限；胆红素≤1.5x正常的上限；正常的AST≤1.5x上限；血清睾丸激素≤50ng/dl
• ECOG性能状态0-1
• 通过治疗医生进行症状受限的心肺运动测试以及有氧和抵抗运动训练，并能够完成可接受的心肺运动测试，从而进行医疗清除。
• 运动协调中心（ECC）审查和批准对受试者的骨扫描 /带有骨转移的区域。
• 参加剧烈有氧运动/周/周参加剧烈有氧运动或≥2天/周的结构性抗性运动，不符合资格。
• 受试者愿意并且能够使用试验的技术方面。
• 主题流利了语言

排除标准：

• 允许先前的X线摄影或临床进展（PSA进展），同时在阿比罗酮，enzalutamide，apalutamide或组合进行治疗时进行治疗。
• 先前基于前列腺的活检，先前鉴定出的小细胞神经内分泌肿瘤或前列腺的纯小细胞癌。
• 脑转移（不需要大脑成像）
• 允许对以前和/或或同时进行其他抗癌治疗。在试验期间，允许患者接受化学疗法治疗。接受化疗的患者是转移性cast割敏感疾病的初始雄激素剥夺疗法的一部分。
• 目前在入学时接受未经批准药物的实验治疗。患者必须在最后剂量和筛查CPET之间进行28天的冲洗。
• 高血压控制不良。在筛查≥2/3期间，读数的读数必须<160/90，无论是否在抗高血压治疗方案上。

如果患者目前正在服用高血压药物/治疗，请注明药物，并将其包括在治疗和伴随的药物日志中（SOM：附录11）。

• 当前的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II类，III或IV级）
• 最近的严重心血管事件（在12个月内）包括但不限于短暂性缺血发作（TIA），脑血管事故（CVA）或心肌梗塞（MI）。
• 医生认为，诸如不受控制的感染或心脏病等医学状况将使该方案对患者无理危害。
• 除非黑色素瘤皮肤癌以外，患有目前有活跃的第二种恶性肿瘤的患者。如果患者完成了必要的治疗，则不认为他们患有当前有效的恶性肿瘤，并被其医生认为在评估时的复发风险<30％。
• 精神病，这将阻止患者给予知情同意或遵守研究方案。
• 严重或非愈合的伤口，溃疡或骨折。
• 由于MCRPC状态下的转移性疾病引起的已知脊髓折衷或仪器。允许用于转移性疾病的辐射疗法。
• 周围神经病≥Grade3。
• 参加剧烈有氧运动的男性每周进行超过60分钟或结构化间隔协议版本4.0，2018年4月19日15耐药练习每周两天或更多天（在排除前寻求ECC批准）。

经历呼吸急促，胸部不适或在进行日常生活活动时（患有这些症状的患者可以通过心脏病专家清除参加研究）

• 持续使用医师文档对体育活动的限制
• 有体育锻炼带来的胸痛（患者可以通过心脏病专家清除参加研究）
• 在过去的一个月中，胸痛已经出现（患者可以通过心脏病专家清除参加研究）
• 中度至重度骨痛（即国家癌症研究所不良事件的常见术语标准2-3级骨痛）。
• 未完成基线生活方式和生活质量问卷以及饮食日记或特定国家特异性FFQ的男性将不合格

• Movember基金会
• 贝尔法斯特皇后大学
• 格拉斯哥大学
• 布里斯托尔大学
• 萨里大学

• 疾病进展[时间范围：24个月]
  进展将由治疗医师确定，并可能基于PCWG-3和RECIST 1.1标准包括以下任何一个：

  • 骨扫描：骨扫描上的≥2个新病变的出现，如果骨扫描>随机后12周
  • CT/MRI：直径总和增加20％，将参考作为研究总和。除了相对增加20％之外，总和还必须证明一个或多个新的病变 /明确的基线病变的绝对增加> 5 mm /出现。
  • 为MCRPC启动新疗法
  • 有症状的骨骼相关事件（SSE）。无进展生存率将从随机化到以下第一个测量：第一次CT或骨扫描记录疾病进展，开始使用新的MCRPC疗法（临床进展）或第一个SSE。

  CT扫描的不可衡量病变进展的进展将根据PCWG; -3和Recist 1.1定义为所有其他病变，包括
• 有症状的骨骼相关事件[时间范围：24个月]
  首次出现SSE的时间将定义为从随机化到以下任何一个（以先到者为准的文档） + 1天的时间：

  • 使用外束辐射疗法来缓解骨痛
  • 可能是椎骨或非椎骨的新症状病理性骨骨折的发生。放射学评论检测到的无症状压缩骨折将不被视为SSE。
  • 脊髓压缩
  • 抗肿瘤疗法的改变以治疗骨痛
  • 手术干预以治疗骨痛

  不良事件，伴随的药物，伴随治疗或生存随访以及参与者的病历将是这些发现的来源，并作为分类数据呈现。
• 镇痛/鸦片使用[时间范围：24个月]
  将通过简短的疼痛清单（BPI-SF）问卷和世界卫生组织（WHO）镇痛量表以及入学期间的病历审查（<28天）来评估镇痛/鸦片使用。 WHO镇痛量表将每三个周期（基于医学审查）完成，BPI-SF问卷将每三个周期进行一次，直到24个月，此后每年。 BPI -SF评分：得分：1-4 =轻度疼痛，得分：5-6 =中度疼痛，得分：7-10 =剧烈疼痛。谁得分：1 =非植物（例如对乙酰氨基酚），2 =必要时，轻度opiods（例如，可待因），3 =当时强的opiod（例如吗啡或氢吗啡），直到患者免于疼痛。
• 代谢生物标志物[时间范围：24个月]
  炎症和细胞因子全身环境：来自所有患者样品的血清/血浆等分试样（基线和6周期）均用于询问与炎症有关的一组标志物，包括IL1β，IL-2，IL-6，IL-6，TNFα和脂联素。这些研究的结果将与C反应蛋白和运动反应和疾病进展的结果相关。胰岛素/葡萄糖代谢：所有患者样品的血清等分试样（基线和6周期）均用于通过例如酶联免疫吸附测定法（ELISA）评估胰岛素水平。将使用这些空腹血清胰岛素值和在其他临床血液评估中获得的血浆葡萄糖测定来计算胰岛素敏感性，在此将应用HOMA-IR方法。 C肽也将进行评估。雄激素生物合成：基线时所有患者样品的血清等分试样旨在评估雄激素水平（睾丸激素，DHT，雄激素，DHEA，DHEA，17-羟基。
• 身体功能[时间范围：24个月]
  将使用强度评估（1RM），心肺运动测试（CPET）和功能性能测试（400m步行）评估身体功能。强度评估将以公斤的量化进行量化，并取决于对执行哪些测试的骨转移性病变的位置和大小（胸压，腿部压力，坐着的行和腿部伸展）。如果不禁忌，应尝试所有力量评估。在成功的CPET（RPE≥
• 生活质量 - 患者报告的结果指标[时间范围：24个月]
  症状将被视为独立于其他结果指标。疼痛将通过BPI-SF和入口时的病历审查来评估，并在带有帮助期（<28天）的情况下进行评估，并且每三个周期都会进行重复措施。在没有令人信服的疾病进展证据的情况下，在研究开始的12周内发生的变化将被忽略。疼痛的反应或进展将通过重复评估至少三周分别确认。每3个周期每3个周期评估，将通过FACT-G，FACIT-FATIGUE，QLQ-C30，EPIC-26和EQ5D衡量的生活质量。

已经确定了运动是安全的，并为大多数癌症患者提供了改善的身体功能和生活质量。但是，关于运动是否可以增加总体生存和降低疾病进展的信息，与骨骼扩散有关的事件（例如骨折，脊髓压缩，额外的放射线或手术）以及转移性前列腺癌患者的疼痛是不再应对激素疗法。这项研究的主要目的是确定与仅在前列腺癌患者中单独的社会心理支持相比，高强度有氧和耐药性训练以及社会心理支持是否会增加总体存活率。

Movember基金会正在为这项研究的行为提供支持

运动为前列腺癌的非药物辅助治疗：

识别和评估可以与标准疗法结合使用的低毒性辅助干预措施，以改善前列腺癌男性的结局，这是一个很高的优先事项，并且有可能对前列腺癌的临床和公共卫生负担产生很大的影响。研究人员简要概述了有希望的观察性观察，临床前和试点临床数据，这些数据支持锻炼可以改善晚期前列腺癌男性的总体生存和与健康相关的生活质量（QOL）的假设：

• 诊断后有力的有氧运动与最初被诊断为局部疾病的男性中致命的前列腺癌的60％风险有关。
• 骨骼抑制转移性肿瘤的荷载。
• 耐药性和有氧运动的耐药性运动和计划改善了前列腺癌的雄激素剥夺疗法（ADT）的男性的身体机能和生活质量。
• 与治疗相关的疲劳是晚期前列腺癌男性的常见副作用，运动可能会减少疲劳并增加对治疗方案的依从性。
• 晚期前列腺癌的新标准治疗方法会导致不良代谢作用（例如，体重增加，胰岛素抵抗）可以通过运动避免或减弱。

运动影响前列腺癌肿瘤生物学的潜在机制

运动可能会降低前列腺癌进展的风险，合并症的发生和进展，治疗副作用以及晚期前列腺癌男性的总体死亡的潜在机制包括：

内分泌 - 运动影响体内的所有激素系统，与前列腺癌有关的关键激素是睾丸激素，生长激素和胰岛素样生长因子1（IGF-I）。配体的雄激素受体及其反式激活是前列腺癌进展的最重要决定因素之一。血清雄激素的测量为雄激素剥夺和前列腺癌进展的有效性提供了重要的生物标志物。目前的研究对于运动对血清雄激素水平的影响尚无定论。在某种程度上，这些研究受到患者人数低的限制和不足的方法，用于测量雄激素剥夺治疗男性中低范围的睾丸激素水平。 CYP17抑制剂（例如阿比罗酮）尤其如此。

免疫系统，炎症和细胞因子 - 高水平的炎性生物标志物与前列腺癌特异性死亡率的风险增加有关，并且已知运动是循环炎性生物标志物的水平（例如，Interleukin-6（IL-6））人群。此外，运动可以增强自然杀手细胞的细胞毒性和免疫监测，从而改善对前列腺癌的免疫防御。此外，脂肪因子在血管生成和细胞增殖中也可能具有促或抗结合作用。例如，脂联素具有抗炎作用，其血清浓度与肥胖成反比。抵抗素与通过AMP激酶下调的胰岛素耐药性有关。它上调了促炎细胞因子（IL-6，肿瘤坏死因子α（TNFα）），该因子通过核因子kappa-light-light-c链增强剂作用于活化B细胞（NFκB）途径增加涉及细胞中蛋白质转录的途径增殖，炎症和抗凋亡。另外，NFκB的激活与前列腺癌有关，核表达与淋巴结转移有关。与没有转移的患者相比，转移性癌患者的血清中IL-6和TNFα均升高。有趣的是，两者在前列腺癌中均以疾病阶段成比例的升高，并且在生化（PSA）疾病进展时的增加。

能量代谢 - 运动改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。虽然ADT原则上是针对前列腺癌肿瘤的，但患者的全身治疗导致与代谢综合征有关的一系列改变。 ADT之后最早的变化之一，在2-6之内降低了胰岛素敏感性，导致循环胰岛素升高（高胰岛素血症）；胰岛素水平的升高先于肥胖和脂质增加，肌肉减少症和骨质流失。高胰岛素水平可预测到CRPC的进展更快，预后不良。胰岛素已被证明对前列腺癌的生长和进展有直接作用，并且可以通过阻断胰岛素作用来抑制。此外，高水平的C肽是胰岛素分泌的标志物，与前列腺癌特异性死亡率的风险增加了2倍以上。此外，与普通C肽水平较低的男性相比，在（体重指数（BMI）> 25 kg/m2）男性的前列腺癌特异性死亡率的风险增加了4倍以上。

身体成分 - 癌症及其治疗导致人体成分的实质变化，肌肉减少肥胖是一个共同的结果。这不仅会导致功能能力和增加的心脏代谢风险增加，还会导致脂肪因子和肌动物平衡的改变，这可能导致肿瘤进展。运动增加瘦肌肉质量，并可能导致脂肪质量的损失，从而改善整体身体成分。

表观遗传学 - 运动可以产生表观遗传学调节，可能抑制肿瘤细胞增殖，例如改变组蛋白脱乙酰基酶途径。

端粒 - 前列腺中的短和/或可变的端粒长度是前列腺癌男性的预后标记。一项对10名局部前列腺癌的男性在主动监视中的研究报告说，包括中度运动（如饮食，压力管理和社会支持）在内的生活方式计划增加了血液中端粒的长度。

胆固醇 - 流行病学研究表明，血液中的高水平胆固醇与前列腺癌和前列腺癌进展的风险增加有关。运动与饮食改性相结合已被证明可以大大降低总胆固醇，因为AS的高密度脂蛋白与低密度脂蛋白胆固醇的比率提高了。

氧化应激 - 运动已被证明可以调节氧化应激并改善抗氧化能力。在加利福尼亚大学旧金山分校的一项试点研究中，风险较低的男性，局部前列腺癌报告≥3小时/剧烈的体育活动已调节核因子红细胞2相关因子2（NRF-2）的表达与运动较少的男性相比，介导的正常前列腺组织中的氧化应激反应途径。假设氧化应激在前列腺癌的起始和进展中起重要作用。

随着前列腺癌进展的男性疾病负担，观察到QoL的快速而显着的恶化。在整个治疗过程中，多达80％的转移性疾病患者据报道，骨痛成为该人群中QOL恶化的最大贡献者。损害QOL的其他症状包括尿频，性功能障碍，恶心和呕吐，食欲不振和呼吸困难。描述了对非转移性前列腺癌男性进行QOL运动训练的好处，包括一般QOL的改善以及包括疲劳和性健康在内的癌症特定问题。在这种疾病结束时，运动是否可以改善男性的质量，尚不清楚。

前列腺癌的转移扩散主要发生在轴向骨骼中的部位，包括股骨，骨盆和椎骨。通常是成骨细胞的转移性病变，导致明显的骨痛和骨骼质量受损。骨骼并发症，例如骨骼骨折，骨科干预或脊髓压缩，由于骨转移而发展，导致患者的发病率明显和质量损害。此外，与没有症状骨骼相关事件（SSE）的人相比，SSE的发生与患者死亡率的增加有关。一种模块化的多模式方法，用于涉及个性化运动以减少骨骼的力量的个性化处方的运动训练，这在骨转移的男性中是安全且可行的，并且与病理骨折的风险增加无关。该提案将测试运动训练是否会延迟SSE的时间，因为疼痛的进展时间并影响疼痛严重程度和鸦片使用的度量。控制或缓解疼痛，延迟或预防SSE都是转移性前列腺癌男性批准的治疗剂的适应症。

除了由于骨骼转移性前列腺癌浸润而导致的SSE和疼痛外，患有这种疾病的男性还经历了使癌症相关疲劳和不良心脏代谢健康的衰弱的人，这是治疗的副作用。与癌症相关的疲劳是一种明显的现象，与健康个体经历的疲劳和与健康相关的QOL的疲劳。有很多数据可以支持，使运动负担负担的男性疲劳。该提案将是第一个检查运动转移性前列腺癌男性中与癌症相关疲劳发作的延迟或延迟。

关注转移性castrate的前列腺癌（MCRPC）的基本原理，我们的总体目标是确定运动对晚期前列腺癌男性总体生存的影响。研究人员选择将我们的研究人群限制为进行性MCRPC的男性，因为：1）患有MCRPC的男性在可以在RCT的情况下进行可靠测试的时间范围内死亡的高风险（治疗中位数OS = 3242到3543个月）。 2）通过正确使用分层变量（治疗和研究地点），可以根据死亡风险来定义同质研究人群； 3）这是最大的患者组，可以统一地认为患有晚期前列腺癌，因此提供了最大的招募患者池，同时还满足标准1和2； 4）虽然新的MCRPC疗法延长了寿命，但它们还会对代谢和心脏功能以及与健康相关的QOL造成重大伤害，这可能会通过运动减弱或避免； 5）研究人员假设运动对有记录的MCRPC证据的男性具有最大的可测量作用（与患有稳定的M1 CRPC，非腹腔抗性疾病或非转移性疾病的男性相反）。

该随机对照试验的主要终点将是总生存期（OS）。 OS被选为主要终点，因为它具有清晰的生物学，临床和公共健康意义，并且是批准MCRPC男性新疗法的终点。此外，通过审查医疗和死亡记录，可以通过最小的损失获得操作系统数据。 MCRPC男性的中位操作系统为3242至3543个月。因此，OS是在拟议研究的预算和时间表中检查的可行结果。

• 实验：监督运动臂
  如果将参与者安排在监督运动小组中，他们将参加监督的小组锻炼课程，该课程是针对参与者身体状况量身定制的，至少每周一次，每周一次，在研究的第一年中。他们将被要求每周锻炼3次。
  干预：其他：密集运动干预
• 没有干预：自我指导的运动臂
  如果将参与者置于自我指导的运动小组中，他们将获得通常的医疗服务（标准护理），并被要求遵循他们通常的运动和生活方式的例行工作。他们将以新闻通讯的形式获得支持性护理，涵盖各种主题，包括疼痛管理，骨骼健康，目标设定，控制生活等。

纳入标准：

• 患者必须是MCRPC。这被定义为前列腺的腺癌，尽管睾丸蛋白切除术或LHRH激动剂是由于castate抑制了睾丸激素水平（<50 ng/dl），但仍具有全身转移性疾病。

患者必须有一个或多个以下内容才能被视为MCRPC

• 转移性疾病进展：从最大回归或一个或多个新病变出现时，可测量病变直径的总和增加了20％。
• 骨扫描进展：归因于前列腺癌的骨扫描的一个或多个新病变的外观。
• PSA进展：PSA≥2ng/ml，至少两次串行串联上升，每次至少相隔一周（PSA1 <psa2 <psa3）。
• 在学习时必须保持表层睾丸激素水平。使用GNRH激动剂/拮抗剂或先前的双侧骨切除术进行雄激素剥夺治疗（ADT）。在研究期间，所有患者都必须在ADT上进行ADT，或者已经进行了双边果切除术。患有小细胞神经内分泌肿瘤或小细胞疾病特征的男性不符合资格。

• 入学时，患者必须适合以下5类：

  1. MCRPC的幼稚治疗（尚未开始批准的CRPC疗法IE：Abiraterone/enzalutamide/apalutamide/docetaxel;少于4周的批准疗法仍被认为是天真的）或
  2. 接收MCRPC和响应或稳定的ABI/ENZA/APA（PSA值必须稳定或至少在开始ABI/ENZA/ENZA/APA以来至少下降）或下降
  3. 只要无症状，在ABI/ENZA/APA上进行PSA进展的患者才有资格，并且无意在6个月内开始化疗或
  4. 用多西他赛治疗的患者是无症状的MCRPC的第一线治疗，没有任何进展或

  5. 多西他赛的第一线可能已经进步，现在正在接受ABI/ENZA/APA的治疗。这些患者必须绝对做出反应或稳定（开始ABI/ENZA/APA治疗后必须稳定或下降），并且预期的预期寿命超过1年。

     • 自上次重大手术以来4周，并完全康复。

• 高强度运动没有已知的禁忌症，包括但不限于：脑转移；当前的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II类，III或IV级）；严重或非愈合的伤口，溃疡或骨折；由于转移性疾病而导致的脊髓妥协或仪器；周围神经病间隔协议4.0版4.0，2018年4月19日4

  ≥Grade3.在12个月内没有严重的心血管事件，包括但不限于短暂性缺血发作（TIA），脑血管事故（CVA）或心肌梗塞（MI）。具有高血压史的患者必须对抗高血压疗法进行良好控制（<160/90）。

• Halabi nom图评分<1951年（被评为低或中间风险的风险类别）
• 年龄≥18岁
• 所需的基线实验室值：ANC≥1500/UL；血小板计数≥100,000/ul;肌酐≤1.5x正常的上限；胆红素≤1.5x正常的上限；正常的AST≤1.5x上限；血清睾丸激素≤50ng/dl
• ECOG性能状态0-1
• 通过治疗医生进行症状受限的心肺运动测试以及有氧和抵抗运动训练，并能够完成可接受的心肺运动测试，从而进行医疗清除。
• 运动协调中心（ECC）审查和批准对受试者的骨扫描 /带有骨转移的区域。
• 参加剧烈有氧运动/周/周参加剧烈有氧运动或≥2天/周的结构性抗性运动，不符合资格。
• 受试者愿意并且能够使用试验的技术方面。
• 主题流利了语言

排除标准：

• 允许先前的X线摄影或临床进展（PSA进展），同时在阿比罗酮，enzalutamide，apalutamide或组合进行治疗时进行治疗。
• 先前基于前列腺的活检，先前鉴定出的小细胞神经内分泌肿瘤或前列腺的纯小细胞癌。
• 脑转移（不需要大脑成像）
• 允许对以前和/或或同时进行其他抗癌治疗。在试验期间，允许患者接受化学疗法治疗。接受化疗的患者是转移性cast割敏感疾病的初始雄激素剥夺疗法的一部分。
• 目前在入学时接受未经批准药物的实验治疗。患者必须在最后剂量和筛查CPET之间进行28天的冲洗。
• 高血压控制不良。在筛查≥2/3期间，读数的读数必须<160/90，无论是否在抗高血压治疗方案上。

如果患者目前正在服用高血压药物/治疗，请注明药物，并将其包括在治疗和伴随的药物日志中（SOM：附录11）。

• 当前的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会II类，III或IV级）
• 最近的严重心血管事件（在12个月内）包括但不限于短暂性缺血发作（TIA），脑血管事故（CVA）或心肌梗塞（MI）。
• 医生认为，诸如不受控制的感染或心脏病等医学状况将使该方案对患者无理危害。
• 除非黑色素瘤皮肤癌以外，患有目前有活跃的第二种恶性肿瘤的患者。如果患者完成了必要的治疗，则不认为他们患有当前有效的恶性肿瘤，并被其医生认为在评估时的复发风险<30％。
• 精神病，这将阻止患者给予知情同意或遵守研究方案。
• 严重或非愈合的伤口，溃疡或骨折。
• 由于MCRPC状态下的转移性疾病引起的已知脊髓折衷或仪器。允许用于转移性疾病的辐射疗法。
• 周围神经病≥Grade3。
• 参加剧烈有氧运动的男性每周进行超过60分钟或结构化间隔协议版本4.0，2018年4月19日15耐药练习每周两天或更多天（在排除前寻求ECC批准）。

经历呼吸急促，胸部不适或在进行日常生活活动时（患有这些症状的患者可以通过心脏病专家清除参加研究）

• 持续使用医师文档对体育活动的限制
• 有体育锻炼带来的胸痛（患者可以通过心脏病专家清除参加研究）
• 在过去的一个月中，胸痛已经出现（患者可以通过心脏病专家清除参加研究）
• 中度至重度骨痛（即国家癌症研究所不良事件的常见术语标准2-3级骨痛）。
• 未完成基线生活方式和生活质量问卷以及饮食日记或特定国家特异性FFQ的男性将不合格

• Movember基金会
• 贝尔法斯特皇后大学
• 格拉斯哥大学
• 布里斯托尔大学
• 萨里大学