• 无复发的生存或无恶性转化生存期[时间范围：前6个月的每2周，然后每月持续1年，然后每3个月每3个月30个月]
  自免疫疗法开始以来，复发或无恶性存活率，感兴趣的事件是OPL与LOH的复发或OPL的恶性转化
• OPL的LOH状态（正对负）的变化[时间范围：6个月]
  自免疫疗法开始后6个月后，OPL的LOH状态（正对负）的变化。这被定义为免疫疗法治疗后，在组织学样本的OPL部位中任何高风险LOH的消失（以及其他高风险LOH的不表现）

• 免疫疗法在OPL治疗中的安全性[时间范围：通过研究完成，平均5年]
  3-5级不良事件或由于毒性而引起的任何治疗中断（安全）
• OPL的评分[时间范围：6个月]
  OPL组织学分级的变化
• 多摩变签名[时间范围：6个月，通过研究完成，平均5年]
  鉴定与免疫疗法反应相关的多摩变特征

该试验被设计为一项前瞻性，多中心，开放标签，单臂II期研究。

口服前病变（OPL）可以被认为是免疫修复概念的平衡阶段，即肿瘤细胞和免疫系统之间的动态过程，包括免疫系统或肿瘤进展。因此，免疫抑制微环境的失衡是恶性转化的可能关键。在这方面，PD-1/PD-L1途径的激活具有核心作用，在OPL微环境中通过多种细胞类型的PD-L1表达见证了PD-L1（与肿瘤相关的巨噬细胞，成纤维细胞，淋巴细胞）见证了PD-L1的表达。上皮细胞和上皮细胞中的PD-L1表达与恶性转化有关。在这种情况下，在这种情况下使用检查点抑制剂似乎是合理的。在针对OPL的预防策略期间采用中间终点标记可能会允许进行较小的试验，能够为设计较大的研究提供见解，并更好地选择从治疗中获得受益的人群。在这方面，对表型变化的评估（减少大小或发育不良等级）可能不足以评估干预的潜在益处。分子标记物的调节可能是OPL患者口腔癌风险的更精确指标。因此，关键基因座LOH的变化可能被认为是预防的中间终点生物标志物以及基线时癌症风险的预测因子。以前的抗EGFR代理经验显示了此类措施在预防试验中的可行性。

OPL代表了最常见的口腔前癌状况，在不同的研究中，恶性转化的潜力从1％到47％不等。在分子标记中，预测口腔癌风险最有效的是杂合性丧失（LOH），这可能出现在具有不同组织学等级的组织中。在3p14和/或9p21加上另一个基因座的LOH携带OPL的患者预期患口腔癌的3年风险为35％。该染色体剖面可在OPL的大约28％中发现。此外，当患者以前患有口腔癌时，这种染色体概况的OPL发生恶性转化的3年风险将达到69％。这些染色体基因座的肿瘤抑制基因（TSG）的存在解释了在存在这种改变的情况下癌症发展的潜力。

小型OPL的临床管理是通过冷刀或激光切除的。但是，治疗对于预防患者口腔癌无效。病变经常复发并随后转化，肿瘤在同一或相邻的解剖区域发展。对于较大的OPL，临床管理仅限于终身监视。为了改善OPL的临床管理，应扩大治疗方法。

因此，这项研究旨在通过短暂的免疫疗法（AVELUMAB）治疗高风险OPL

纳入标准：

1. 签署书面知情同意；
2. 男性或女性> 18岁；
3. ECOG性能状态（PS）0-1;
4. OPL的临床和组织学证据，其具有高恶性转化风险的临床和组织学证据，如LOH在3p14和/或9p21处定义，至少在另外一个染色体部位（4q，8p，8p，11p，13q，13q或17p）或具有先前口腔癌症史的患者在3p14和/或9p21（根据EPOC试验定义的LOH）和LOH。这些条件定义了“ Loh阳性”；
5. OPL具有异常增生性的组织学定义，最小直径至少为20毫米；
6. 愿意从新获得的口腔活检中提供组织；

7. 在首次治疗前7天内未接受慢性全身性术治疗或任何免疫抑制疗法；在过去的两年中缺乏活跃的自身免疫性疾病，除了以下几年以外：

   • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；
   • 泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇；
   • 类固醇作为高敏反应的预测（例如CT扫描预科）；
8. 足够的骨髓功能：中性粒细胞> 1.5 x 109/l，血小板> 100 x 109/l，血红蛋白> 9 g/dl;
9. 足够的肝功能：胆红素<2 x上限正常极限（已知的医学原因不干扰肝功能，例如吉尔伯特病），SGOT，sgpt，ap，ap，ggt <3 x uln;
10. 足够的肾功能：计算或分析肌酐清除率> 60 mL/min；
11. 如果具有生育潜力，则愿意使用有效的避孕方法（珍珠指数<1;例如口腔避孕（药丸），激素螺旋，激素植入物，透皮斑块，两种屏障方法的组合（避孕药和隔膜），灭菌，性别戒烟，性欲的性别戒烟研究持续时间和剂量后2个月。

排除标准：

1. 先前的免疫疗法（抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点受体的其他抗体或药物）；
2. 口腔病变是由于地衣平面而引起的；
3. 诊断需要免疫抑制治疗或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病的先前免疫缺陷或器官移植；
4. 任何对丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的测试，表明急性感染或慢性感染；
5. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验时禁止进行试验，除了施用失活的疫苗（例如，灭活流感疫苗）；
6. 临床意义的心血管疾病，例如纽约心脏协会III-IV类，不受控制的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，心肌病，不受控制的心律失常，不受控制的高血压或过去12个月内心肌梗死史；
7. 包括痴呆或癫痫发作在内的重要神经系统或精神疾病；
8. 主动不受控制的感染（需要静脉注射抗生素）或活性结核病；
9. 主动散布血管内凝血；
10. 其他严重的潜在医疗状况可能会损害患者参与研究的能力；
11. 参加了另一项临床试验或在研究入学前30天接受任何研究代理人；
12. 对治疗的任何成分的已知过敏/超敏反应；
13. 怀孕（通过血清/尿液βHCG证实）或母乳喂养；

14. 除了以前的，经过适当治疗的历史外，其他活跃的恶性肿瘤之外：

    • 皮肤的基底细胞癌
    • 子宫颈前侵入性癌
    • 浅膀胱癌
    • 前列腺，子宫颈或乳房的原位癌，
    • 头部和颈部鳞状细胞癌，手术治疗（放射治疗不允许）；
15. 法律无能力或有限的法律能力；
16. 研究人员认为，医学，心理或社会地理状况或状况不允许患者完成研究或签署有意义的知情同意；
17. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。白癜风，I型糖尿病的患者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会再出现。
18. 需要在研究药物给药的7天内使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。吸入或局部类固醇，在没有主动自身免疫性疾病的情况下，允许使用抗性反应的类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每日泼尼松等效物。

• 无复发的生存或无恶性转化生存期[时间范围：前6个月的每2周，然后每月持续1年，然后每3个月每3个月30个月]
  自免疫疗法开始以来，复发或无恶性存活率，感兴趣的事件是OPL与LOH的复发或OPL的恶性转化
• OPL的LOH状态（正对负）的变化[时间范围：6个月]
  自免疫疗法开始后6个月后，OPL的LOH状态（正对负）的变化。这被定义为免疫疗法治疗后，在组织学样本的OPL部位中任何高风险LOH的消失（以及其他高风险LOH的不表现）

• 免疫疗法在OPL治疗中的安全性[时间范围：通过研究完成，平均5年]
  3-5级不良事件或由于毒性而引起的任何治疗中断（安全）
• OPL的评分[时间范围：6个月]
  OPL组织学分级的变化
• 多摩变签名[时间范围：6个月，通过研究完成，平均5年]
  鉴定与免疫疗法反应相关的多摩变特征

该试验被设计为一项前瞻性，多中心，开放标签，单臂II期研究。

口服前病变（OPL）可以被认为是免疫修复概念的平衡阶段，即肿瘤细胞和免疫系统之间的动态过程，包括免疫系统或肿瘤进展。因此，免疫抑制微环境的失衡是恶性转化的可能关键。在这方面，PD-1/PD-L1途径的激活具有核心作用，在OPL微环境中通过多种细胞类型的PD-L1表达见证了PD-L1（与肿瘤相关的巨噬细胞，成纤维细胞，淋巴细胞）见证了PD-L1的表达。上皮细胞和上皮细胞中的PD-L1表达与恶性转化有关。在这种情况下，在这种情况下使用检查点抑制剂似乎是合理的。在针对OPL的预防策略期间采用中间终点标记可能会允许进行较小的试验，能够为设计较大的研究提供见解，并更好地选择从治疗中获得受益的人群。在这方面，对表型变化的评估（减少大小或发育不良等级）可能不足以评估干预的潜在益处。分子标记物的调节可能是OPL患者口腔癌风险的更精确指标。因此，关键基因座LOH的变化可能被认为是预防的中间终点生物标志物以及基线时癌症风险的预测因子。以前的抗EGFR代理经验显示了此类措施在预防试验中的可行性。

OPL代表了最常见的口腔前癌状况，在不同的研究中，恶性转化的潜力从1％到47％不等。在分子标记中，预测口腔癌风险最有效的是杂合性丧失（LOH），这可能出现在具有不同组织学等级的组织中。在3p14和/或9p21加上另一个基因座的LOH携带OPL的患者预期患口腔癌的3年风险为35％。该染色体剖面可在OPL的大约28％中发现。此外，当患者以前患有口腔癌时，这种染色体概况的OPL发生恶性转化的3年风险将达到69％。这些染色体基因座的肿瘤抑制基因（TSG）的存在解释了在存在这种改变的情况下癌症发展的潜力。

小型OPL的临床管理是通过冷刀或激光切除的。但是，治疗对于预防患者口腔癌无效。病变经常复发并随后转化，肿瘤在同一或相邻的解剖区域发展。对于较大的OPL，临床管理仅限于终身监视。为了改善OPL的临床管理，应扩大治疗方法。

因此，这项研究旨在通过短暂的免疫疗法（AVELUMAB）治疗高风险OPL

纳入标准：

1. 签署书面知情同意；
2. 男性或女性> 18岁；
3. ECOG性能状态（PS）0-1;
4. OPL的临床和组织学证据，其具有高恶性转化风险的临床和组织学证据，如LOH在3p14和/或9p21处定义，至少在另外一个染色体部位（4q，8p，8p，11p，13q，13q或17p）或具有先前口腔癌症史的患者在3p14和/或9p21（根据EPOC试验定义的LOH）和LOH。这些条件定义了“ Loh阳性”；
5. OPL具有异常增生性的组织学定义，最小直径至少为20毫米；
6. 愿意从新获得的口腔活检中提供组织；

7. 在首次治疗前7天内未接受慢性全身性术治疗或任何免疫抑制疗法；在过去的两年中缺乏活跃的自身免疫性疾病，除了以下几年以外：

   • 鼻内，吸入，局部类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；
   • 泼尼松或等效的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇；
   • 类固醇作为高敏反应的预测（例如CT扫描预科）；
8. 足够的骨髓功能：中性粒细胞> 1.5 x 109/l，血小板> 100 x 109/l，血红蛋白> 9 g/dl;
9. 足够的肝功能：胆红素<2 x上限正常极限（已知的医学原因不干扰肝功能，例如吉尔伯特病），SGOT，sgpt，ap，ap，ggt <3 x uln;
10. 足够的肾功能：计算或分析肌酐清除率> 60 mL/min；
11. 如果具有生育潜力，则愿意使用有效的避孕方法（珍珠指数<1;例如口腔避孕（药丸），激素螺旋，激素植入物，透皮斑块，两种屏障方法的组合（避孕药和隔膜），灭菌，性别戒烟，性欲的性别戒烟研究持续时间和剂量后2个月。

排除标准：

1. 先前的免疫疗法（抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他针对T细胞共刺激或免疫检查点受体的其他抗体或药物）；
2. 口腔病变是由于地衣平面而引起的；
3. 诊断需要免疫抑制治疗或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或免疫缺陷综合征' target='_blank'>获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病的先前免疫缺陷或器官移植；
4. 任何对丙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的测试，表明急性感染或慢性感染；
5. 在第一次剂量的AVELUMAB后4周内进行疫苗接种，并且在试验时禁止进行试验，除了施用失活的疫苗（例如，灭活流感疫苗）；
6. 临床意义的心血管疾病，例如纽约心脏协会III-IV类，不受控制的动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病，心肌病，不受控制的心律失常，不受控制的高血压或过去12个月内心肌梗死史；
7. 包括痴呆或癫痫发作在内的重要神经系统或精神疾病；
8. 主动不受控制的感染（需要静脉注射抗生素）或活性结核病；
9. 主动散布血管内凝血；
10. 其他严重的潜在医疗状况可能会损害患者参与研究的能力；
11. 参加了另一项临床试验或在研究入学前30天接受任何研究代理人；
12. 对治疗的任何成分的已知过敏/超敏反应；
13. 怀孕（通过血清/尿液βHCG证实）或母乳喂养；

14. 除了以前的，经过适当治疗的历史外，其他活跃的恶性肿瘤之外：

    • 皮肤的基底细胞癌
    • 子宫颈前侵入性癌
    • 浅膀胱癌
    • 前列腺，子宫颈或乳房的原位癌，
    • 头部和颈部鳞状细胞癌，手术治疗（放射治疗不允许）；
15. 法律无能力或有限的法律能力；
16. 研究人员认为，医学，心理或社会地理状况或状况不允许患者完成研究或签署有意义的知情同意；
17. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。白癜风，I型糖尿病的患者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会再出现。
18. 需要在研究药物给药的7天内使用皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。吸入或局部类固醇，在没有主动自身免疫性疾病的情况下，允许使用抗性反应的类固醇和肾上腺替代剂量> 10 mg每日泼尼松等效物。