A.抑郁症的患病率和影响

MDD的终身患病率超过16％[1]，与重大的个人和社会成本有关，包括失去工作效率[2]，残疾[3，4]，生活质量降低，死亡率提高[5]，率提高费率自杀企图[6]并完成了自杀[7，8]。美国抑郁症对抑郁症的财务影响很大，估计每年MDD约2100亿美元的个人的经济负担，包括直接费用，与自杀相关的成本和工作场所成本[9]。尽管MDD通常被视为单个疾病，但它可能包含各种具有重叠症状和体征的不同病因[10，11]。 MDD的另一个并发症是疾病复发的高风险。存在两种或多种慢性病，女性性别，从未结婚，活动限制和与家庭的接触更少的存在都是MDD持久性的重要预测指标[12]。

MDD在临床上的治疗可能具有挑战性，尤其是由于其具有耐药性的倾向。耐药抑郁症（TRD）目前被定义为在两项或更多适当的药理试验后无法缓解[14，15]。当前的文献表明，大多数MDD患者没有到达，随后保持完全恢复的状态[16]。此外，STAR-D试验的结果表明，随着失败的药物试验数量的增加，无法实现缓解的总体可能性增加了[17]。目前，对非典型抗精神病药的辅助使用已得到充分评价，但对替代辅助药物的了解鲜为人知[16]。

当前的抑郁症治疗临床指南建立了建立治疗计划的基本原理，为潜在的长期治疗准备并评估缓解。对于中度的重度抑郁症，第一线治疗包括抗抑郁药单一疗法和心理治疗。对于严重的严重抑郁症，可以通过抗精神病药或ECT来增加抗抑郁治疗[18]。由于无控制的MDD的总体疾病负担，耐药抑郁症的患病率高，主要治疗失败的率很高，因此对替代性治疗的额外研究既适当又可能影响。

B. ECT在MDD治疗中的功效

ECT被认为是具有精神病特征的抑郁症的第一线治疗，但通常也用于治疗耐药抑郁症（TRD）[19]。根据2015年的遗传分析，大约三分之一的MDD患者对ECT没有反应，药物试验失败，更长的抑郁发作是反应不佳的最强预测指标[20]。对于耐治疗抑郁症，总体反应率约为58％，而没有TRD的患者的缓解率为70％[20]。在评估ECT的总体疗效时，使用缓解和应答，尽管在临床实践中更经常使用缓解。通常，响应定义为基线抑郁筛查评分下降50％，而缓解率定义为在HAM-D17上的得分<7，而24个项目HAM-D [19]的得分<7。

ECT治疗后MDD缓解的评估表明，慢性抑郁症，耐药性，更长的发作持续时间和年龄均在统计学上是不屈服的统计学意义预测指标[21]。 ECT的缓解率往往是可靠的。来自核心试验的数据表明，总体缓解率为87％，在存在精神病特征的情况下进一步划定为95％的缓解率，没有83％的人[22]。然而，对于抗治疗抑郁症的患者，可能构成大多数在临床样本中接受ECT的患者的反应率和ECT缓解率较低。

尽管ECT是MDD的有效治疗方法，但在接受ECT后，多达三分之一的患者会出现明显的记忆力丧失和其他不良认知效果[23]。限制ECT对记忆的影响的策略，例如改变电极放置（例如，从次时期到双幕），确保治疗之间的假期以及调节脉冲宽度，振幅和频率，可能都具有一定的好处[24]。尽管如此，认知投诉仍然是ECT的最重要的副作用之一，对这些影响的担忧是可以从ECT中受益的患者选择不追求它的主要原因。 [23]。已经研究了求养剂，甲状腺激素和多奈哌齐以减轻认知副作用，但尚未显示出一致的益处，也没有建议使用当前的辅助药物[24]。

C. ECT增强

为了最大程度地提高ECT在MDD治疗中的疗效，几项研究分析了用多种抗抑郁药，麻醉剂和营养补充剂增强的好处。最详尽的研究是与ECT辅助氯胺酮给药，尽管发现不一致。与其他麻醉剂相比，2019年研究辅助性氯胺酮和ECT的RCT的映标没有发现ECT的功效提高了ECT的功效，尽管建议氯胺酮可以改善ECT中ECT中ECT的抑郁症状的改善组合[25]。到ECT系列结束时，氯胺酮增加没有改善的抑郁症状[25]。氯胺酮对与ECT相关的神经认知副作用的影响尚不清楚，但尚未显示出明显的益处[25]。此外，氯胺酮在ECT中使用的长期疗效和安全性尚不清楚，尤其是在维护治疗的情况下。

已经与ECT疗法一起研究了许多二级剂，包括咖啡因苯甲酸钠（CSB），过度换气和甲基黄嘌呤[26]。然而，这些药物的主要研究者的潜力降低了癫痫发作阈值或增加ECT期间的总癫痫发作持续时间，但对整体ECT疗效或症状的改善没有明显影响，除了对癫痫发作特征的影响[26]。关于补充营养的影响，例如叶酸，甲状腺激素，色氨酸或S-腺苷甲硫代（SAM-E），人们对此的理解较少。 2015年的一项案例研究表明，补充叶酸后对ECT的响应有所改善[27]。

有一些研究表明，各种维生素的ECT和血清水平的反应/缓解与必需营养素之间的相关性。 1994年研究了一项研究血清5-甲基四氢叶酸（5-METHF）水平和ECT反应之间的关联，尽管低血清5-METHF水平与抑郁症状呈正相关，但ECT反应与血清5-METHF水平之间没有任何显着关联[28]。一项初步研究进一步分析了患者的血清维生素B12，叶酸，S100B，S100B，同性恋半胱氨酸和促促阳性素的水平，发现维生素B12降低维生素B12和叶酸水平以及同类平稳化和S100B水平的升高导致敏感性增加，从而提高了ECT的敏感性。缓解率提高证明了[29]。甲状腺激素已在ECT疗法的环境中进行了研究，既作为抑郁症状的辅助治疗，又是减少与ECT相关的神经认知缺陷的药物，并且已被证明可以减少ECT相关性失忆症并促进抑郁症状的降低[30] [30] 。尽管如此，甲状腺激素尚未在临床实践中广泛使用，这可能是由于对不良反应的担忧。

D.肌酸和抑郁症

在使用耐药性抑郁症的情况下，围绕使用标准化的药物级营养素（营养素）作为增强疗法的文献越来越多。 2016年的一项遗传分析得出的结论是，辅助使用SAM-E，L-甲基叶酸，omega-3和维生素D与抗抑郁剂治疗导致抑郁症状的降低，而孤立的研究表现出与肌酸，叶酸，叶酸，叶酸的影响相似的作用。和氨基酸组合[31]。

肌酸是一种天然呈现的有机酸，已知在脑能量稳态中发挥作用，并被认为通过改变能量代谢而参与抑郁症的病理生理学[31]。口服肌酸补充剂已被证明会增加脑磷酸蛋白水平，从而假设会改变脑肌酸激酶活性，从而导致ATP产生增加[32-34]。早期文献表明，由于其在改变脑生物能力方面的作用，肌酸在MDD中用作辅助治疗时可能具有抗抑郁作用[35]。肌酸已被证明会导致依他普兰治疗的患者的较早治疗反应，并在开始治疗后2周对治疗的阳性反应[34]。迄今为止，尚无研究研究肌酸作为一种辅助疗法的使用。

组织生物能功能不足被认为与疾病的病理学有关，这些病理影响主要具有高度代谢活性的器官，例如大脑，肝脏，心脏和骨骼肌[36]。由于补充肌酸具有增加生物能量的潜力，因此它可能通过实现突触发生，增加额叶皮质区域和杏仁核之间的连通性或增强额叶皮质功能来产生抗抑郁反应。人们认为ECT通过改变NMDA和AMPA受体的活性来促进额叶皮质区域的突触发生，从而产生抗抑郁作用，从而导致BDNF的上调。因此，肌酸具有通过增加可用于突触发生的生物能量来增强ECT的功效。还有一些证据表明，肌酸在NMDA受体上具有活性，该活性充当神经调节剂，该神经调节剂响应于电刺激[37]。它在NMDA受体上的活性可能是其抗抑郁作用的另一种解释。

在小鼠模型的高血囊结构血症的研究中，这种疾病导致肌酸激酶活性受损，肌酸补充剂被证明具有神经保护作用，并提出了记忆改善的建议[38]。其他小鼠模型研究表明，与传统饮食相比，肌酸可以改善空间记忆，并改善学习和线粒体功能[39，40]。一些人类研究还表明，补充肌酸与多种认知改善有关，包括对注意力，情绪，工作和长期记忆以及精神疲劳的影响[41-45]。这些数据表明肌酸是解决与ECT治疗相关的认知副作用的潜在方法。

E.肌酐的安全性和毒性

在人类中进行的回顾性和前瞻性研究没有发现在建议剂量下服用的肌酸补充肌酸的长期或短期显着副作用的证据[46-49]。肌酸的大多数对照研究报告没有副作用或报告肌酸和安慰剂之间副作用的发生率没有差异[50]。 Mihic及其同事（2000年）证明，肌酸载荷会增加无脂肪的质量，但不会影响成年男性和女性血压或血浆肌酐。

在流行媒体中，医学文献[5​​0]不支持肌酸使用与肌肉菌株，肌肉痉挛，热耐受和其他副作用之间联系的报道。在运动员和军事人员中进行的研究表明，健康成年人的短期和长期肌酸补充剂的大量安全水平[51-56]。对高剂量肌酸与肾脏毒性的关联的担忧仅基于两份已发表的病例报告；在其中一种情况下，患者患有已记录的肾脏病[57，58]。文献评论和专家共识小组得出结论，没有证据支持肌酸和肾脏疾病之间的关联[59-62]。

人们对肌酸对肾脏和肾脏系统的不利影响的潜力提出了关注，部分原因是肌酸补充可以增加尿肌酸和肌酐的排泄[63]。为了应对肌酸和肾脏毒性的关注，Poortman对肌酸补充对肾功能的影响进行了研究，这表明短期补充不会改变肾小球过滤率[47]，并最多可以养成五年的慢性补充。持续时间不会损害健康运动员的肾功能[49]。

[64]进行了一项回顾性研究，对每天服用口服肌酸的参与者，平均每天为9.7克。数据收集到65个与健康相关的变量上。其中包括完整的血液计数，27种血清化学成分以及人体测量数据，包括生命体征和％体内脂肪。在所有65个变量上，组表示属于正常临床范围内。作者得出的结论是，长期补充并不会导致不利的健康影响。

迄今为止的证据表明，即使是老化，虚弱的，医学上脆弱的患者也能够忍受肌酸的补充。 Bender及其同事研究了帕金森氏病的老年患者，他们接受了安慰剂或四个克/天肌酸两年。他们发现肾功能障碍实验室标记中肌酸和安慰剂组之间没有差异[65]。有趣的是，接受肌酸的参与者在统一的帕金森氏病评级量表的抑郁量表上表现更好[66]。

没有强有力的证据来联系肌酸补充和胃肠道不适。这些报告仍然是轶事，因为没有记录在安慰剂上肌酸的报道，从而引起了胃部关注。

1.概述

研究时间表

一周的程序

访问1资格筛选：Mini，Ham-D17，Moca，Qids，Labs，CGI，BSS，ATRQ

访问2个Qids

31P-MRS扫描1

每天开始肌酸20克或安慰剂

根据例程开始ECT（治疗1最多3）

第2周（受​​试者可能开始完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

第3周（大多数受试者将完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

31P-MRS扫描2（如果完成）

第4周（几乎所有受试者都将完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

31P-MRS扫描2（如果ECT本周完成）

随访阶段：2周（要在ECT完成后或第4周（以先到者为准）的完成后开始）每天5G或安慰剂（持续两个星期）

ECT系列完成两周后，HAM-D17，CGI，BSS，MOCA

31P-MRS扫描2（如果尚未完成）

研究人员执行的所有程序都是与研究相关的，但除例行护理外，还将进行（见表1）。没有一项研究活动将被视为护理标准。研究科目的参与将无需成本。参与者将获得时间和旅行的补偿。学习访问将由董事会认证/符合董事会资格的精神科医生或精神病学居民进行监督，并将由董事会认证/符合董事会资格的精神病医生，精神病学居民或至少在学士学位的研究助理进行培训。使用的特定措施。实验室和其他研究解释将由董事会认证/符合董事会资格的精神科医生进行。

为了确定个人是否有资格进行研究参与，将进行筛查。最初，将对HAM-D17进行管理，以确定患者是否表现出足够严重的抑郁症状，以纳入研究。接下来，将进行迷你国际神经精神访谈（MINI），以确认当前重大抑郁发作的诊断。研究对象将获得基线基本代谢面板（BMP），以评估肾功能不全和生命值（这些可能是在持续的临床护理过程中获得的）。 QID，抗抑郁治疗反应问卷（ATRQ），临床全球印象（CGI），Beck自杀量表（BSS）和MOCA将进行。将对每个参与者进行ECT疗法，当前药物和任何其他病史的史进行评估。

一旦进入研究，将使用基于计算机生成的数字的随机数字方法随机分配抑郁症受试者以接收肌酸或安慰剂。由研究药物服务（IDS）创建的块随机化将用于确保每个区块内的平等治疗分配。该试验的临床受试者中有50％将被随机分为安慰剂，而其他50％的临床受试者将被随机分配给主动治疗。该研究将作为双盲试验进行，参与者和研究人员都不知道参与者的任务。除了医疗紧急情况之外，在招募关闭并且最终参与者完成了6周的治疗和4周的随访之前，双盲盲符将不会被“破坏”。在研究的高潮或应与医疗紧急事件的医疗专业人员的要求之后，盲人将被破坏，在这种情况下，这将有助于研究参与者。

2.电击疗法

参与者将从已经被转诊为ECT并进行初步临床评估的患者人群中招募，以确定是否指出ECT。由于这项研究仅是标准临床护理的附加组件，因此将遵循常规的ECT程序，尽管ECT服务（参加精神科医生，麻醉师）将被告知受试者参与。通常，受试者将在医学上清除以进行ECT（精神病学检查，体格检查，心电图，实验室研究）后，每隔一天接受双额叶ECT，介于6到大约14次治疗之间，总治疗持续时间持续时间在两到四个星期之间。 ECT的麻醉是由董事会认证的麻醉师提供的，包括使用甲己醇，咪达唑仑，依然胺或氯胺酮，如所指出的，并由麻醉师酌情使用。参与者可能会获得旨在增加癫痫发作的可能性的干预措施，例如咖啡因输注，过度换气或其他技术，并由治疗的精神病医生和麻醉师酌情决定。 ECT之后，对参与者进行了反复的癫痫发作/状态癫痫病的监测和生命体征异常大约30分钟，然后以成年家庭成员每天24小时的监督到家（如果门诊），或者返回到住院单位，又有护送回到家中。他们再次由单位员工每天24小时进行监督。在每次治疗之前，受试者可以快速清点抑郁症状（QID），以评估其抑郁症状的总负担。确切的治疗时间/治疗次数由治疗精神病医生根据临床反应确定。该研究将记录与ECT相关的所有相关变量，如临床记录中所述，包括治疗次数，QID评分，每次治疗次数的癫痫发作次数，癫痫发作持续时间，不良反应，增强策略，麻醉类型和活力。

2.药物给药

被分配到试验的肌酸部门的参与者将每天在ECT开始之前和完成31p-MRS之前尽快接受20克加载剂量。这将分别以4个分配5克的剂量给药。然后，参与者将在ECT疗法的整个过程中每天接受5 g肌酸（约3周），在ECT急性系列完成后又有2周的持续时间，每天5G（因此，总补充总计5周）每天创建5克，根据ECT的长度）安慰剂接受者将获得与肌酸相匹配的惰性，相对无味的粉末（例如葡萄糖）。肌酸剂量是基于以前被证明是安全有效的剂量[67-69]。

3.措施

我们计划使用以下内容来确定参与者的基线和数据收集：

• 汉密尔顿抑郁评分量表（HAM-D17）（基线，第1周末，第2周结束，第3周末和ECT系列完成后两周）
• 抑郁症状学（QID）的快速清单（在基线和每个ECT会议之前）
• 抗抑郁治疗反应问卷（ATRQ）（基线）
• 迷你国际神经精神访谈（MINI）（基线）
• 临床全球印象量表（CGI）疾病改善量表（CGI-I）（在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）
• 贝克自杀量表（BSS）在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）

• 蒙特利尔认知评估（MOCA）在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）

  4.成像

  1. 磁共振成像（西门子3T MRI系统）

     MRI扫描将进行两次：在基线访问和启动ECT之前，并在ECT系列完成后（即，在3周后以及在ECT后的2周后续随访期间）进行。位于大学Neuropsychiatric Institute（UNI）内的3.0特斯拉西门子Prisma全身临床扫描仪（德国Erlangen，德国）将用于获取此数据。参与者将首先进行常规的解剖MRI方案，其中包括在轴向和冠状平面中获取的MRI图像。具体而言，解剖扫描协议包括T1加权结构扫描（MP2RAGE）和双回声T2加权扫描以及流体减弱的反转恢复扫描（FLAIR）。 MR解剖学筛查课程的目的包括筛查主体的结构异常，并获取图像用于脑皮质厚度测量。解剖学MRI检查将使用Siemens 64通道头线圈进行。本地化后，将使用T1加权的，矢状面向的3D-磁化制备快速梯度回声（MPRAGE）序列（TR/TE/TE/TI/TI/TI 5000/2.93/700 MS，Matrix 256x256，FOV 256X256 mm，FLIP 4 MM，FLIP 4 MM，FOV 256X256 MM，FOV 256X256 mm，FLIP 4 MM度，切片厚度1.0毫米，平板176毫米，带宽240 Hz/像素）。轴向质子密度和T2加权图像将获得使用2D双回波T2加权涡轮自旋回波（TSE）序列（TR 7110 ms，TE 28/84 ms，FOV 240x210，切片厚度3毫米，翻转，FLIP 150°，带宽179 Hz/像素）。 FLAIR序列（TR/TE/TI 8000/90/2500 ms，切片厚度5 mm，FOV 240x168，体素尺寸0.8x0.6x5.0 mm，带宽200 Hz/Pixel，Turbo factor 13）将用于检测近距离的近距离 - 皮质病变。所有解剖​​MRI图像将由经过董事会认证的CAQ神经放射科医生阅读，以筛选结构异常。

  2. 使用Phosphorus-31磁共振光谱法（31p-MRS）测量体内脑化学化学

     磷光谱数据将在同一西门子3T系统上获取。我们的目标是将每次MRSI检查的持续时间保持在25分钟或不到25分钟的时间。具有椭圆加权相位编码的3D-MRSI序列将用于收集31p-MRSI数据，以最大程度地减少T2信号衰减。采集参数将为：数据矩阵大小16x16x8; TR 2000毫秒；尖端角度为90度，用于硬RF脉冲； Rx带宽±1 kHz;复杂点1024;读数持续时间256毫秒；预售延迟0.3ms； FOV 240x240 mm2; 16 nex。

  3. 31p-MRS数据的光谱分析

光谱法将使用模型光谱（LCModel）[70]的衬里组合进行分析，该组合将体内光谱分析为单个代谢物溶液的体外体外光谱的线性组合。该模型是全自动的，用户独立。一种几乎没有模型的约束正则化方法用于卷积和基线。为了进行定量，将使用未抑制的水信号作为内部浓度参考来估计绝对代谢物浓度（机构单位）。同样，总肌酸水平将用作分母，用于计算与先前报告进行比较的相对浓度。将使用LCMODEL提供的模型代谢物光谱的标准西门子库。碱基集中的代谢物将包括丙氨酸，天冬氨酸，肌酸，γ-氨基丁酸，葡萄糖，葡萄糖，谷氨酰胺，谷氨酸，甘油磷酸胆碱，谷胱甘肽，肌醇，肌醇，Scyllo-肌醇，Scyllo-肌酸磷酸磷酸盐，磷酸乙醇胺和牛磺酸。对于检测的可靠性，将确定CRAMER-RAO下限（CRLB）：估计标准偏差的可接受上限将设置为20％[71]。

将使用AMARES算法的JMRUI软件（JMRUIv。4.0，欧洲社会）进行31p-MRS数据的后处理（用于使用先验知识的MRS数据的准确，稳健和有效的光谱拟合的高级方法）。在拟合FID（自由感染）数据之前，将使用锤滤滤器来减少来自相邻体素的信号污染，并暂停10 Hz线宽。将应用傅立叶变换，频移校正和零级/一阶相校正以及基线校正。结构图像处理工具FSL（FMRIB软件库，第4.1版，牛津大学）将用于说明灰质，白质和脑脊液（CSF），以纠正对代谢物浓度的部分体积影响。 MRS网格将以基线和每个参与者的治疗扫描之间的相同方式将图像放置在图像上。每种31p-MRS代谢物的峰面积将被计算为总磷信号的百分比。

• 实验：肌酸一水合物
  1. 第1周：肌酸一水合物5G PO QID
  2. 第2周至第6周：肌酸一水合物5G PO Qday
  干预：饮食补充：肌酸一水合物
• 安慰剂比较器：安慰剂
  1. 第1周：安慰剂5G PO QID
  2. 第2周至第6周：安慰剂5G po qday
  干预：饮食补充：肌酸一水合物

纳入标准：

诊断为重度抑郁症患有中度至重度症状的参与者将以1：1的比例随机分配，即具有肌酸增强或安慰剂增强或6周的ECT。为了参与，个人必须符合至少2个月的重大抑郁发作的标准。参与者必须大于18岁，并认为是基于临床评估的良好候选者。不会邀请孕妇或母乳喂养或拥有任何其他禁忌症的人参加。参与者可以在大学神经精神病学研究所的住院或门诊环境中接受ECT治疗。

排除标准：

除了重大抑郁症（包括双相情感障碍，双相情感障碍或人格障碍）外，还符合其他精神病疾病的诊断标准的人将不邀请参加。患有药物使用障碍的个体将被排除在外，因为药物使用障碍通常会混淆抑郁症的诊断，并可能有助于治疗耐药性。如果个人患有肾脏疾病，则不会考虑接受研究参与，因为迄今为止，如果短期和长期肌酸的使用对肾脏有害或不危害肾脏，则无法明确说明。将根据常规实验室工作（基本代谢面板）确定的正常肌酐清除率确定适当的肾功能。

已经正在接受电动性治疗（ECT）或经颅磁刺激（TMS）的参与者，或者在基线访问后一个月内完成了ECT的疗程，鉴于可能会混淆，他们将不邀请参加ECT。治疗效果以及癫痫发作风险增加。目前正在进行心理治疗的个人仍然有资格参加。

植入铁磁硬件，植入电子设备或保留手术或伤害的铁磁材料的参与者不会被邀请参加，因为这些代表了MRI的禁忌症。同样，不容容忍在MRI扫描仪中限制的个人也不会被邀请参加。

缺乏同意治疗或参加研究的人将被排除。非自愿住院的患者也将被排除在外。表现出活跃的精神病或任何其他临床特征的人将被排除在不适当的治疗中。不会邀请患有神经系统疾病，任何主要神经认知障碍或已知创伤性脑损伤的患者参加。

A.抑郁症的患病率和影响

MDD的终身患病率超过16％[1]，与重大的个人和社会成本有关，包括失去工作效率[2]，残疾[3，4]，生活质量降低，死亡率提高[5]，率提高费率自杀企图[6]并完成了自杀[7，8]。美国抑郁症对抑郁症的财务影响很大，估计每年MDD约2100亿美元的个人的经济负担，包括直接费用，与自杀相关的成本和工作场所成本[9]。尽管MDD通常被视为单个疾病，但它可能包含各种具有重叠症状和体征的不同病因[10，11]。 MDD的另一个并发症是疾病复发的高风险。存在两种或多种慢性病，女性性别，从未结婚，活动限制和与家庭的接触更少的存在都是MDD持久性的重要预测指标[12]。

MDD在临床上的治疗可能具有挑战性，尤其是由于其具有耐药性的倾向。耐药抑郁症（TRD）目前被定义为在两项或更多适当的药理试验后无法缓解[14，15]。当前的文献表明，大多数MDD患者没有到达，随后保持完全恢复的状态[16]。此外，STAR-D试验的结果表明，随着失败的药物试验数量的增加，无法实现缓解的总体可能性增加了[17]。目前，对非典型抗精神病药的辅助使用已得到充分评价，但对替代辅助药物的了解鲜为人知[16]。

当前的抑郁症治疗临床指南建立了建立治疗计划的基本原理，为潜在的长期治疗准备并评估缓解。对于中度的重度抑郁症，第一线治疗包括抗抑郁药单一疗法和心理治疗。对于严重的严重抑郁症，可以通过抗精神病药或ECT来增加抗抑郁治疗[18]。由于无控制的MDD的总体疾病负担，耐药抑郁症的患病率高，主要治疗失败的率很高，因此对替代性治疗的额外研究既适当又可能影响。

B. ECT在MDD治疗中的功效

ECT被认为是具有精神病特征的抑郁症的第一线治疗，但通常也用于治疗耐药抑郁症（TRD）[19]。根据2015年的遗传分析，大约三分之一的MDD患者对ECT没有反应，药物试验失败，更长的抑郁发作是反应不佳的最强预测指标[20]。对于耐治疗抑郁症，总体反应率约为58％，而没有TRD的患者的缓解率为70％[20]。在评估ECT的总体疗效时，使用缓解和应答，尽管在临床实践中更经常使用缓解。通常，响应定义为基线抑郁筛查评分下降50％，而缓解率定义为在HAM-D17上的得分<7，而24个项目HAM-D [19]的得分<7。

ECT治疗后MDD缓解的评估表明，慢性抑郁症，耐药性，更长的发作持续时间和年龄均在统计学上是不屈服的统计学意义预测指标[21]。 ECT的缓解率往往是可靠的。来自核心试验的数据表明，总体缓解率为87％，在存在精神病特征的情况下进一步划定为95％的缓解率，没有83％的人[22]。然而，对于抗治疗抑郁症的患者，可能构成大多数在临床样本中接受ECT的患者的反应率和ECT缓解率较低。

尽管ECT是MDD的有效治疗方法，但在接受ECT后，多达三分之一的患者会出现明显的记忆力丧失和其他不良认知效果[23]。限制ECT对记忆的影响的策略，例如改变电极放置（例如，从次时期到双幕），确保治疗之间的假期以及调节脉冲宽度，振幅和频率，可能都具有一定的好处[24]。尽管如此，认知投诉仍然是ECT的最重要的副作用之一，对这些影响的担忧是可以从ECT中受益的患者选择不追求它的主要原因。 [23]。已经研究了求养剂，甲状腺激素和多奈哌齐以减轻认知副作用，但尚未显示出一致的益处，也没有建议使用当前的辅助药物[24]。

C. ECT增强

为了最大程度地提高ECT在MDD治疗中的疗效，几项研究分析了用多种抗抑郁药，麻醉剂和营养补充剂增强的好处。最详尽的研究是与ECT辅助氯胺酮给药，尽管发现不一致。与其他麻醉剂相比，2019年研究辅助性氯胺酮和ECT的RCT的映标没有发现ECT的功效提高了ECT的功效，尽管建议氯胺酮可以改善ECT中ECT中ECT的抑郁症状的改善组合[25]。到ECT系列结束时，氯胺酮增加没有改善的抑郁症状[25]。氯胺酮对与ECT相关的神经认知副作用的影响尚不清楚，但尚未显示出明显的益处[25]。此外，氯胺酮在ECT中使用的长期疗效和安全性尚不清楚，尤其是在维护治疗的情况下。

已经与ECT疗法一起研究了许多二级剂，包括咖啡因苯甲酸钠（CSB），过度换气和甲基黄嘌呤[26]。然而，这些药物的主要研究者的潜力降低了癫痫发作阈值或增加ECT期间的总癫痫发作持续时间，但对整体ECT疗效或症状的改善没有明显影响，除了对癫痫发作特征的影响[26]。关于补充营养的影响，例如叶酸，甲状腺激素，色氨酸或S-腺苷甲硫代（SAM-E），人们对此的理解较少。 2015年的一项案例研究表明，补充叶酸后对ECT的响应有所改善[27]。

有一些研究表明，各种维生素的ECT和血清水平的反应/缓解与必需营养素之间的相关性。 1994年研究了一项研究血清5-甲基四氢叶酸（5-METHF）水平和ECT反应之间的关联，尽管低血清5-METHF水平与抑郁症状呈正相关，但ECT反应与血清5-METHF水平之间没有任何显着关联[28]。一项初步研究进一步分析了患者的血清维生素B12，叶酸，S100B，S100B，同性恋半胱氨酸和促促阳性素的水平，发现维生素B12降低维生素B12和叶酸水平以及同类平稳化和S100B水平的升高导致敏感性增加，从而提高了ECT的敏感性。缓解率提高证明了[29]。甲状腺激素已在ECT疗法的环境中进行了研究，既作为抑郁症状的辅助治疗，又是减少与ECT相关的神经认知缺陷的药物，并且已被证明可以减少ECT相关性失忆症并促进抑郁症状的降低[30] [30] 。尽管如此，甲状腺激素尚未在临床实践中广泛使用，这可能是由于对不良反应的担忧。

D.肌酸和抑郁症

在使用耐药性抑郁症的情况下，围绕使用标准化的药物级营养素（营养素）作为增强疗法的文献越来越多。 2016年的一项遗传分析得出的结论是，辅助使用SAM-E，L-甲基叶酸，omega-3和维生素D与抗抑郁剂治疗导致抑郁症状的降低，而孤立的研究表现出与肌酸，叶酸，叶酸，叶酸的影响相似的作用。和氨基酸组合[31]。

肌酸是一种天然呈现的有机酸，已知在脑能量稳态中发挥作用，并被认为通过改变能量代谢而参与抑郁症的病理生理学[31]。口服肌酸补充剂已被证明会增加脑磷酸蛋白水平，从而假设会改变脑肌酸激酶活性，从而导致ATP产生增加[32-34]。早期文献表明，由于其在改变脑生物能力方面的作用，肌酸在MDD中用作辅助治疗时可能具有抗抑郁作用[35]。肌酸已被证明会导致依他普兰治疗的患者的较早治疗反应，并在开始治疗后2周对治疗的阳性反应[34]。迄今为止，尚无研究研究肌酸作为一种辅助疗法的使用。

组织生物能功能不足被认为与疾病的病理学有关，这些病理影响主要具有高度代谢活性的器官，例如大脑，肝脏，心脏和骨骼肌[36]。由于补充肌酸具有增加生物能量的潜力，因此它可能通过实现突触发生，增加额叶皮质区域和杏仁核之间的连通性或增强额叶皮质功能来产生抗抑郁反应。人们认为ECT通过改变NMDA和AMPA受体的活性来促进额叶皮质区域的突触发生，从而产生抗抑郁作用，从而导致BDNF的上调。因此，肌酸具有通过增加可用于突触发生的生物能量来增强ECT的功效。还有一些证据表明，肌酸在NMDA受体上具有活性，该活性充当神经调节剂，该神经调节剂响应于电刺激[37]。它在NMDA受体上的活性可能是其抗抑郁作用的另一种解释。

在小鼠模型的高血囊结构血症的研究中，这种疾病导致肌酸激酶活性受损，肌酸补充剂被证明具有神经保护作用，并提出了记忆改善的建议[38]。其他小鼠模型研究表明，与传统饮食相比，肌酸可以改善空间记忆，并改善学习和线粒体功能[39，40]。一些人类研究还表明，补充肌酸与多种认知改善有关，包括对注意力，情绪，工作和长期记忆以及精神疲劳的影响[41-45]。这些数据表明肌酸是解决与ECT治疗相关的认知副作用的潜在方法。

E.肌酐的安全性和毒性

在人类中进行的回顾性和前瞻性研究没有发现在建议剂量下服用的肌酸补充肌酸的长期或短期显着副作用的证据[46-49]。肌酸的大多数对照研究报告没有副作用或报告肌酸和安慰剂之间副作用的发生率没有差异[50]。 Mihic及其同事（2000年）证明，肌酸载荷会增加无脂肪的质量，但不会影响成年男性和女性血压或血浆肌酐。

在流行媒体中，医学文献[5​​0]不支持肌酸使用与肌肉菌株，肌肉痉挛，热耐受和其他副作用之间联系的报道。在运动员和军事人员中进行的研究表明，健康成年人的短期和长期肌酸补充剂的大量安全水平[51-56]。对高剂量肌酸与肾脏毒性的关联的担忧仅基于两份已发表的病例报告；在其中一种情况下，患者患有已记录的肾脏病[57，58]。文献评论和专家共识小组得出结论，没有证据支持肌酸和肾脏疾病之间的关联[59-62]。

人们对肌酸对肾脏和肾脏系统的不利影响的潜力提出了关注，部分原因是肌酸补充可以增加尿肌酸和肌酐的排泄[63]。为了应对肌酸和肾脏毒性的关注，Poortman对肌酸补充对肾功能的影响进行了研究，这表明短期补充不会改变肾小球过滤率[47]，并最多可以养成五年的慢性补充。持续时间不会损害健康运动员的肾功能[49]。

[64]进行了一项回顾性研究，对每天服用口服肌酸的参与者，平均每天为9.7克。数据收集到65个与健康相关的变量上。其中包括完整的血液计数，27种血清化学成分以及人体测量数据，包括生命体征和％体内脂肪。在所有65个变量上，组表示属于正常临床范围内。作者得出的结论是，长期补充并不会导致不利的健康影响。

迄今为止的证据表明，即使是老化，虚弱的，医学上脆弱的患者也能够忍受肌酸的补充。 Bender及其同事研究了帕金森氏病的老年患者，他们接受了安慰剂或四个克/天肌酸两年。他们发现肾功能障碍实验室标记中肌酸和安慰剂组之间没有差异[65]。有趣的是，接受肌酸的参与者在统一的帕金森氏病评级量表的抑郁量表上表现更好[66]。

没有强有力的证据来联系肌酸补充和胃肠道不适。这些报告仍然是轶事，因为没有记录在安慰剂上肌酸的报道，从而引起了胃部关注。

1.概述

研究时间表

一周的程序

访问1资格筛选：Mini，Ham-D17，Moca，Qids，Labs，CGI，BSS，ATRQ

访问2个Qids

31P-MRS扫描1

每天开始肌酸20克或安慰剂

根据例程开始ECT（治疗1最多3）

第2周（受​​试者可能开始完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

第3周（大多数受试者将完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

31P-MRS扫描2（如果完成）

第4周（几乎所有受试者都将完成ECT，转到后续阶段）每天肌酸5G或安慰剂

按照例程继续ECT（治疗3或4至6或7）

qids在每个ect之前

HAM-D17，CGI，BSS，MOCA在周末结束

31P-MRS扫描2（如果ECT本周完成）

随访阶段：2周（要在ECT完成后或第4周（以先到者为准）的完成后开始）每天5G或安慰剂（持续两个星期）

ECT系列完成两周后，HAM-D17，CGI，BSS，MOCA

31P-MRS扫描2（如果尚未完成）

研究人员执行的所有程序都是与研究相关的，但除例行护理外，还将进行（见表1）。没有一项研究活动将被视为护理标准。研究科目的参与将无需成本。参与者将获得时间和旅行的补偿。学习访问将由董事会认证/符合董事会资格的精神科医生或精神病学居民进行监督，并将由董事会认证/符合董事会资格的精神病医生，精神病学居民或至少在学士学位的研究助理进行培训。使用的特定措施。实验室和其他研究解释将由董事会认证/符合董事会资格的精神科医生进行。

为了确定个人是否有资格进行研究参与，将进行筛查。最初，将对HAM-D17进行管理，以确定患者是否表现出足够严重的抑郁症状，以纳入研究。接下来，将进行迷你国际神经精神访谈（MINI），以确认当前重大抑郁发作的诊断。研究对象将获得基线基本代谢面板（BMP），以评估肾功能不全和生命值（这些可能是在持续的临床护理过程中获得的）。 QID，抗抑郁治疗反应问卷（ATRQ），临床全球印象（CGI），Beck自杀量表（BSS）和MOCA将进行。将对每个参与者进行ECT疗法，当前药物和任何其他病史的史进行评估。

一旦进入研究，将使用基于计算机生成的数字的随机数字方法随机分配抑郁症受试者以接收肌酸或安慰剂。由研究药物服务（IDS）创建的块随机化将用于确保每个区块内的平等治疗分配。该试验的临床受试者中有50％将被随机分为安慰剂，而其他50％的临床受试者将被随机分配给主动治疗。该研究将作为双盲试验进行，参与者和研究人员都不知道参与者的任务。除了医疗紧急情况之外，在招募关闭并且最终参与者完成了6周的治疗和4周的随访之前，双盲盲符将不会被“破坏”。在研究的高潮或应与医疗紧急事件的医疗专业人员的要求之后，盲人将被破坏，在这种情况下，这将有助于研究参与者。

2.电击疗法

参与者将从已经被转诊为ECT并进行初步临床评估的患者人群中招募，以确定是否指出ECT。由于这项研究仅是标准临床护理的附加组件，因此将遵循常规的ECT程序，尽管ECT服务（参加精神科医生，麻醉师）将被告知受试者参与。通常，受试者将在医学上清除以进行ECT（精神病学检查，体格检查，心电图，实验室研究）后，每隔一天接受双额叶ECT，介于6到大约14次治疗之间，总治疗持续时间持续时间在两到四个星期之间。 ECT的麻醉是由董事会认证的麻醉师提供的，包括使用甲己醇，咪达唑仑，依然胺或氯胺酮，如所指出的，并由麻醉师酌情使用。参与者可能会获得旨在增加癫痫发作的可能性的干预措施，例如咖啡因输注，过度换气或其他技术，并由治疗的精神病医生和麻醉师酌情决定。 ECT之后，对参与者进行了反复的癫痫发作/状态癫痫病的监测和生命体征异常大约30分钟，然后以成年家庭成员每天24小时的监督到家（如果门诊），或者返回到住院单位，又有护送回到家中。他们再次由单位员工每天24小时进行监督。在每次治疗之前，受试者可以快速清点抑郁症状（QID），以评估其抑郁症状的总负担。确切的治疗时间/治疗次数由治疗精神病医生根据临床反应确定。该研究将记录与ECT相关的所有相关变量，如临床记录中所述，包括治疗次数，QID评分，每次治疗次数的癫痫发作次数，癫痫发作持续时间，不良反应，增强策略，麻醉类型和活力。

2.药物给药

被分配到试验的肌酸部门的参与者将每天在ECT开始之前和完成31p-MRS之前尽快接受20克加载剂量。这将分别以4个分配5克的剂量给药。然后，参与者将在ECT疗法的整个过程中每天接受5 g肌酸（约3周），在ECT急性系列完成后又有2周的持续时间，每天5G（因此，总补充总计5周）每天创建5克，根据ECT的长度）安慰剂接受者将获得与肌酸相匹配的惰性，相对无味的粉末（例如葡萄糖）。肌酸剂量是基于以前被证明是安全有效的剂量[67-69]。

3.措施

我们计划使用以下内容来确定参与者的基线和数据收集：

• 汉密尔顿抑郁评分量表（HAM-D17）（基线，第1周末，第2周结束，第3周末和ECT系列完成后两周）
• 抑郁症状学（QID）的快速清单（在基线和每个ECT会议之前）
• 抗抑郁治疗反应问卷（ATRQ）（基线）
• 迷你国际神经精神访谈（MINI）（基线）
• 临床全球印象量表（CGI）疾病改善量表（CGI-I）（在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）
• 贝克自杀量表（BSS）在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）

• 蒙特利尔认知评估（MOCA）在基线，第1周，第2周，第3周和ECT系列完成后两周）

  4.成像

  1. 磁共振成像（西门子3T MRI系统）

     MRI扫描将进行两次：在基线访问和启动ECT之前，并在ECT系列完成后（即，在3周后以及在ECT后的2周后续随访期间）进行。位于大学Neuropsychiatric Institute（UNI）内的3.0特斯拉西门子Prisma全身临床扫描仪（德国Erlangen，德国）将用于获取此数据。参与者将首先进行常规的解剖MRI方案，其中包括在轴向和冠状平面中获取的MRI图像。具体而言，解剖扫描协议包括T1加权结构扫描（MP2RAGE）和双回声T2加权扫描以及流体减弱的反转恢复扫描（FLAIR）。 MR解剖学筛查课程的目的包括筛查主体的结构异常，并获取图像用于脑皮质厚度测量。解剖学MRI检查将使用Siemens 64通道头线圈进行。本地化后，将使用T1加权的，矢状面向的3D-磁化制备快速梯度回声（MPRAGE）序列（TR/TE/TE/TI/TI/TI 5000/2.93/700 MS，Matrix 256x256，FOV 256X256 mm，FLIP 4 MM，FLIP 4 MM，FOV 256X256 MM，FOV 256X256 mm，FLIP 4 MM度，切片厚度1.0毫米，平板176毫米，带宽240 Hz/像素）。轴向质子密度和T2加权图像将获得使用2D双回波T2加权涡轮自旋回波（TSE）序列（TR 7110 ms，TE 28/84 ms，FOV 240x210，切片厚度3毫米，翻转，FLIP 150°，带宽179 Hz/像素）。 FLAIR序列（TR/TE/TI 8000/90/2500 ms，切片厚度5 mm，FOV 240x168，体素尺寸0.8x0.6x5.0 mm，带宽200 Hz/Pixel，Turbo factor 13）将用于检测近距离的近距离 - 皮质病变。所有解剖​​MRI图像将由经过董事会认证的CAQ神经放射科医生阅读，以筛选结构异常。

  2. 使用Phosphorus-31磁共振光谱法（31p-MRS）测量体内脑化学化学

     磷光谱数据将在同一西门子3T系统上获取。我们的目标是将每次MRSI检查的持续时间保持在25分钟或不到25分钟的时间。具有椭圆加权相位编码的3D-MRSI序列将用于收集31p-MRSI数据，以最大程度地减少T2信号衰减。采集参数将为：数据矩阵大小16x16x8; TR 2000毫秒；尖端角度为90度，用于硬RF脉冲； Rx带宽±1 kHz;复杂点1024;读数持续时间256毫秒；预售延迟0.3ms； FOV 240x240 mm2; 16 nex。

  3. 31p-MRS数据的光谱分析

光谱法将使用模型光谱（LCModel）[70]的衬里组合进行分析，该组合将体内光谱分析为单个代谢物溶液的体外体外光谱的线性组合。该模型是全自动的，用户独立。一种几乎没有模型的约束正则化方法用于卷积和基线。为了进行定量，将使用未抑制的水信号作为内部浓度参考来估计绝对代谢物浓度（机构单位）。同样，总肌酸水平将用作分母，用于计算与先前报告进行比较的相对浓度。将使用LCMODEL提供的模型代谢物光谱的标准西门子库。碱基集中的代谢物将包括丙氨酸，天冬氨酸，肌酸，γ-氨基丁酸，葡萄糖，葡萄糖，谷氨酰胺，谷氨酸，甘油磷酸胆碱，谷胱甘肽，肌醇，肌醇，Scyllo-肌醇，Scyllo-肌酸磷酸磷酸盐，磷酸乙醇胺和牛磺酸。对于检测的可靠性，将确定CRAMER-RAO下限（CRLB）：估计标准偏差的可接受上限将设置为20％[71]。

将使用AMARES算法的JMRUI软件（JMRUIv。4.0，欧洲社会）进行31p-MRS数据的后处理（用于使用先验知识的MRS数据的准确，稳健和有效的光谱拟合的高级方法）。在拟合FID（自由感染）数据之前，将使用锤滤滤器来减少来自相邻体素的信号污染，并暂停10 Hz线宽。将应用傅立叶变换，频移校正和零级/一阶相校正以及基线校正。结构图像处理工具FSL（FMRIB软件库，第4.1版，牛津大学）将用于说明灰质，白质和脑脊液（CSF），以纠正对代谢物浓度的部分体积影响。 MRS网格将以基线和每个参与者的治疗扫描之间的相同方式将图像放置在图像上。每种31p-MRS代谢物的峰面积将被计算为总磷信号的百分比。

• 实验：肌酸一水合物
  1. 第1周：肌酸一水合物5G PO QID
  2. 第2周至第6周：肌酸一水合物5G PO Qday
  干预：饮食补充：肌酸一水合物
• 安慰剂比较器：安慰剂
  1. 第1周：安慰剂5G PO QID
  2. 第2周至第6周：安慰剂5G po qday
  干预：饮食补充：肌酸一水合物

纳入标准：

诊断为重度抑郁症患有中度至重度症状的参与者将以1：1的比例随机分配，即具有肌酸增强或安慰剂增强或6周的ECT。为了参与，个人必须符合至少2个月的重大抑郁发作的标准。参与者必须大于18岁，并认为是基于临床评估的良好候选者。不会邀请孕妇或母乳喂养或拥有任何其他禁忌症的人参加。参与者可以在大学神经精神病学研究所的住院或门诊环境中接受ECT治疗。

排除标准：

除了重大抑郁症（包括双相情感障碍，双相情感障碍或人格障碍）外，还符合其他精神病疾病的诊断标准的人将不邀请参加。患有药物使用障碍的个体将被排除在外，因为药物使用障碍通常会混淆抑郁症的诊断，并可能有助于治疗耐药性。如果个人患有肾脏疾病，则不会考虑接受研究参与，因为迄今为止，如果短期和长期肌酸的使用对肾脏有害或不危害肾脏，则无法明确说明。将根据常规实验室工作（基本代谢面板）确定的正常肌酐清除率确定适当的肾功能。

已经正在接受电动性治疗（ECT）或经颅磁刺激（TMS）的参与者，或者在基线访问后一个月内完成了ECT的疗程，鉴于可能会混淆，他们将不邀请参加ECT。治疗效果以及癫痫发作风险增加。目前正在进行心理治疗的个人仍然有资格参加。

植入铁磁硬件，植入电子设备或保留手术或伤害的铁磁材料的参与者不会被邀请参加，因为这些代表了MRI的禁忌症。同样，不容容忍在MRI扫描仪中限制的个人也不会被邀请参加。

缺乏同意治疗或参加研究的人将被排除。非自愿住院的患者也将被排除在外。表现出活跃的精神病或任何其他临床特征的人将被排除在不适当的治疗中。不会邀请患有神经系统疾病，任何主要神经认知障碍或已知创伤性脑损伤的患者参加。