• 根据NCI CTCAE版本5.0评估毒性。 [时间范围：最后一次研究治疗后5个月]
  不良事件的类型，频率和严重性将在MITT人群中分析。
• 根据研究方案评估完成全身治疗，放疗和手术的受试者的比例。 [时间范围：手术后立即]
  这将进行评估，目的是治疗（ITT）人群，以评估将再氨基替尼与Nivolumab合并在局部高级直肠癌的环境中的可行性，这是受试者遵守研究策略，SCRT和手术的遵守情况所证明的。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术后立即]
  RO切除率将在MITT人群中进行分析，并定义为具有明显边缘（即> 1 mm）的肿瘤手术切除的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术后立即]
  根据Dworak PTRG评分，将评估完整/接近完整的病理肿瘤回归率，并定义为达到病理肿瘤回归级（PTRG）3或4的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术前]
  客观肿瘤反应（ORR）将在MITT人群中进行评估，并将其定义为根据RECIST标准1.1版本和基于手术前的骨盆MRI获得部分或完全反应的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：治疗结束后5年]
  无事件生存期（EFS）将在MITT人群中进行评估，并从注册日期到发生以下任何事件的发生日期：疾病的进展：排除手术，局部或遥远的复发或因死亡或死亡而导致的死亡任何原因。 Kaplan Meier方法将用于计算EFS速率以及95％的置信区间。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：治疗结束后5年]
  总体生存（OS）将在MITT人群中进行评估，并从注册之日到任何原因死亡之日。 Kaplan Meier方法将用于计算OS速率以及95％的置信区间。

这是Nivolumab的多中心，单臂II期研究，与雷莫拉菲尼结合使用，在局部吸收直肠癌的受试者中，他们有资格接受治疗治疗，包括术前SCRT和TME。该研究基于西蒙的两阶段设计，最多将招募60名受试者。除了根据统计设计的标准疗效临时分析外，还将对已完成研究治疗的前6名受试者进行安全临时分析，以确保研究研究的安全延续。

符合条件的受试者将根据以下顺序治疗计划进行治疗：

• 诱导系统周期1：这包括用nivolumab（静脉注射240毫克，在第1天和第14天）和再丙替尼（80 mg/天口服，从第1天到14天）
• 标准SCRT：这包括25个Gy，分别以5个分数（从第21天到25天）组成
• 诱导系统周期2：这包括用nivolumab（静脉注射240毫克，第28、42和56天）和雷莫非尼（80 mg/天口服，从第28天到49天）
• 手术：手术切除将根据TME的原理（在第74天至87天之间，即SCRT完成后7至8周之间）进行。
• 辅助化学疗法：辅助化疗的给药将由治疗医师的酌情决定

该研究还包括翻译程序（即在预先指定的时间点收集肿瘤活检，血液样本和粪便样品），以进行探索性分子和免疫情境分析。对于所有研究科目，这些都是必须的。

• 直肠癌II期
• 直肠癌III期

• 药物：Nivolumab 10 mg/ml静脉注射溶液

  Nivolumab仅在术前阶段以240 mg的剂量给予，如下所示：

  • 在第1和第14天，在“诱导系统1”期间
  • 在第28天，第42和56天，在“诱导系统2”中
• 药物：雷莫非尼40毫克口服片剂

  雷治尼将每天以80 mg/天（2片40 mg）的剂量口服一次，仅在术前阶段，如下所示：

  • 从第1天到14，在“诱导系统1”期间
  • 从第28天到第49天，在“诱导系统2”期间
• 辐射：放疗
  所有研究对象将接受5个每日放射疗法的分数。每个分数将包括5 Gy，总剂量为25 Gy。放疗将在第21天开始，并在第25天结束。
• 程序：手术
  受试者将在第74天到第87天之间对直肠中原发性肿瘤进行手术切除。必须根据Heald等人所述的总肠直肠切除原理进行手术。手术方法的类型（低前切除或腹部切除术等）将由治疗外科医生的酌情决定。

纳入标准：

1. 女性或男性
2. 年龄≥18岁
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤1
4. 组织学或细胞学验证的直肠腺癌
5. 肿瘤在腹膜反射以下，距肛门边缘15厘米以内

6. 在基线骨盆MRI上的以下标准定义的中等风险直肠癌：

   • CT3/T4A，Nany或CT1-2，N+
   • 没有介直直肠筋膜的参与/威胁（即，没有诊断直肠筋膜≤1mm的癌细胞的证据）
   • 无参与骨盆淋巴结
7. 如基线计算机断层扫描（CT）所示，腹部和腹部和正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描的基线计算机断层扫描（CT）所示
8. 由绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L定义的足够血液功能，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dl
9. 由胆红素总水平≤1.5×正常（ULN）范围的上限（不包括已知吉尔伯特综合症的受试者）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×uln
10. 根据Cockcroft-Gault或Wright公式，由估计的肌酐清除率≥30mL/min定义的足够肾功能
11. 筛查时血清妊娠测试负面（治疗开始前28天）
12. 生育潜力的妇女必须同意使用一种高效的避孕方法，在研究过程中以及最后一次研究治疗后至少5个月。
13. 具有生育潜力伴侣的男性必须同意在本研究过程中以及最后一次治疗后至少5个月使用避孕套。
14. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表的遵守；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况
15. 研究人员认为，缺乏临床状况会禁忌新辅助治疗和/或手术
16. 预期寿命至少3个月
17. 在入学前28天内完成所有必要的筛选程序。
18. 在任何与研究相关的程序之前获得的签名知情同意书（ICF）。

排除标准：

1. 直肠癌的任何事先或并发手术，化学疗法，放疗，免疫疗法，生物学或激素疗法。可以接受激素与非癌症相关疾病（即用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）的同时使用。
2. 研究者评估的骨盆辐射的任何禁忌症
3. 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植

4. 临床上显着的急性或慢性感染包括：

   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）测试阳性测试的已知史
   • 丙型肝炎病毒（HBV）表面抗原或抗肝炎病毒（HCV）抗体和验证性HCV核糖核酸（RNA）测试的已知历史
5. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病（I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗）
6. 以超过10 mg/天的泼尼松或同等的剂量为激素的全身性皮质类固醇或作为激素替代剂或免疫抑制剂。其他免疫抑制药物，包括但不限于甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和TNF-α阻滞剂。可以接受免疫抑制药物来管理与治疗相关的AE或对比过敏的受试者。允许临时的类固醇时期，以不同的适应症（即研究者）（即，慢性阻塞性肺部疾病，辐射，恶心等）酌情。可以接受类固醇通过已知的途径，从而导致最小的系统性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的。
7. 已知对研究治疗的严重超敏反应，或任何赋形剂或非投射药物或随之而来的药物
8. 怀孕和/或哺乳期妇女
9. 临床意义（即活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风，心肌梗塞，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或严重的心律失常需要药物治疗
10. 先前的心肌炎
11. 研究人员认为，已知的免疫结肠炎，免疫肺炎，肺纤维化或其他医疗疾病（例如，炎症性肠病，不受控制的哮喘）的已知史，研究者认为，这可能会损害受试者对试验治疗的容忍度
12. 在第一次剂量研究治疗和试验期间的28天内疫苗接种（除了灭活疫苗外）
13. 除非无创性恶性肿瘤，例如原位宫颈癌，皮肤的非斜癌癌或已通过手术治愈的乳腺癌的原位，除非颈癌，诸如宫颈癌的非肌癌癌或导管癌。允许入学前2年或更长时间治疗的恶性肿瘤治疗的抗肿瘤疗法。
14. 除指定疗法以外的任何研究抗癌疗法。
15. Strong inhibitors of CYP3A4 activity (eg clarithromycin, grapefruit juice, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin and voriconazole), strong UGT1A9 inhibitors (eg mefenamic acid, diflunisal, and niflumic acid), and strong inducers of CYP3A4 (eg rifampicin, phenytoin, carbamazepine ，苯巴比妥和圣约翰麦芽汁）从研究入学前的28天到研究治疗结束。

• 根据NCI CTCAE版本5.0评估毒性。 [时间范围：最后一次研究治疗后5个月]
  不良事件的类型，频率和严重性将在MITT人群中分析。
• 根据研究方案评估完成全身治疗，放疗和手术的受试者的比例。 [时间范围：手术后立即]
  这将进行评估，目的是治疗（ITT）人群，以评估将再氨基替尼与Nivolumab合并在局部高级直肠癌的环境中的可行性，这是受试者遵守研究策略，SCRT和手术的遵守情况所证明的。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术后立即]
  RO切除率将在MITT人群中进行分析，并定义为具有明显边缘（即> 1 mm）的肿瘤手术切除的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术后立即]
  根据Dworak PTRG评分，将评估完整/接近完整的病理肿瘤回归率，并定义为达到病理肿瘤回归级（PTRG）3或4的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：手术前]
  客观肿瘤反应（ORR）将在MITT人群中进行评估，并将其定义为根据RECIST标准1.1版本和基于手术前的骨盆MRI获得部分或完全反应的受试者的比例。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：治疗结束后5年]
  无事件生存期（EFS）将在MITT人群中进行评估，并从注册日期到发生以下任何事件的发生日期：疾病的进展：排除手术，局部或遥远的复发或因死亡或死亡而导致的死亡任何原因。 Kaplan Meier方法将用于计算EFS速率以及95％的置信区间。
• 在标准前后的术前短路放射疗法之前和之后给药时，nivolumab和regorafenib组合的功效评估。 [时间范围：治疗结束后5年]
  总体生存（OS）将在MITT人群中进行评估，并从注册之日到任何原因死亡之日。 Kaplan Meier方法将用于计算OS速率以及95％的置信区间。

这是Nivolumab的多中心，单臂II期研究，与雷莫拉菲尼结合使用，在局部吸收直肠癌的受试者中，他们有资格接受治疗治疗，包括术前SCRT和TME。该研究基于西蒙的两阶段设计，最多将招募60名受试者。除了根据统计设计的标准疗效临时分析外，还将对已完成研究治疗的前6名受试者进行安全临时分析，以确保研究研究的安全延续。

符合条件的受试者将根据以下顺序治疗计划进行治疗：

• 诱导系统周期1：这包括用nivolumab（静脉注射240毫克，在第1天和第14天）和再丙替尼（80 mg/天口服，从第1天到14天）
• 标准SCRT：这包括25个Gy，分别以5个分数（从第21天到25天）组成
• 诱导系统周期2：这包括用nivolumab（静脉注射240毫克，第28、42和56天）和雷莫非尼（80 mg/天口服，从第28天到49天）
• 手术：手术切除将根据TME的原理（在第74天至87天之间，即SCRT完成后7至8周之间）进行。
• 辅助化学疗法：辅助化疗的给药将由治疗医师的酌情决定

该研究还包括翻译程序（即在预先指定的时间点收集肿瘤活检，血液样本和粪便样品），以进行探索性分子和免疫情境分析。对于所有研究科目，这些都是必须的。

• 直肠癌II期
• 直肠癌III期

• 药物：Nivolumab 10 mg/ml静脉注射溶液

  Nivolumab仅在术前阶段以240 mg的剂量给予，如下所示：

  • 在第1和第14天，在“诱导系统1”期间
  • 在第28天，第42和56天，在“诱导系统2”中
• 药物：雷莫非尼40毫克口服片剂

  雷治尼将每天以80 mg/天（2片40 mg）的剂量口服一次，仅在术前阶段，如下所示：

  • 从第1天到14，在“诱导系统1”期间
  • 从第28天到第49天，在“诱导系统2”期间
• 辐射：放疗
  所有研究对象将接受5个每日放射疗法的分数。每个分数将包括5 Gy，总剂量为25 Gy。放疗将在第21天开始，并在第25天结束。
• 程序：手术
  受试者将在第74天到第87天之间对直肠中原发性肿瘤进行手术切除。必须根据Heald等人所述的总肠直肠切除原理进行手术。手术方法的类型（低前切除或腹部切除术等）将由治疗外科医生的酌情决定。

纳入标准：

1. 女性或男性
2. 年龄≥18岁
3. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤1
4. 组织学或细胞学验证的直肠腺癌
5. 肿瘤在腹膜反射以下，距肛门边缘15厘米以内

6. 在基线骨盆MRI上的以下标准定义的中等风险直肠癌：

   • CT3/T4A，Nany或CT1-2，N+
   • 没有介直直肠筋膜的参与/威胁（即，没有诊断直肠筋膜≤1mm的癌细胞的证据）
   • 无参与骨盆淋巴结
7. 如基线计算机断层扫描（CT）所示，腹部和腹部和正电子发射断层扫描（PET）/CT扫描的基线计算机断层扫描（CT）所示
8. 由绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L定义的足够血液功能，血小板计数≥100×109/L，血红蛋白≥9g/dl
9. 由胆红素总水平≤1.5×正常（ULN）范围的上限（不包括已知吉尔伯特综合症的受试者）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×ULN≤2.2.5×uln
10. 根据Cockcroft-Gault或Wright公式，由估计的肌酐清除率≥30mL/min定义的足够肾功能
11. 筛查时血清妊娠测试负面（治疗开始前28天）
12. 生育潜力的妇女必须同意使用一种高效的避孕方法，在研究过程中以及最后一次研究治疗后至少5个月。
13. 具有生育潜力伴侣的男性必须同意在本研究过程中以及最后一次治疗后至少5个月使用避孕套。
14. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表的遵守；在试验中注册之前，应与患者讨论这些情况
15. 研究人员认为，缺乏临床状况会禁忌新辅助治疗和/或手术
16. 预期寿命至少3个月
17. 在入学前28天内完成所有必要的筛选程序。
18. 在任何与研究相关的程序之前获得的签名知情同意书（ICF）。

排除标准：

1. 直肠癌的任何事先或并发手术，化学疗法，放疗，免疫疗法，生物学或激素疗法。可以接受激素与非癌症相关疾病（即用于糖尿病的胰岛素和激素替代疗法）的同时使用。
2. 研究者评估的骨盆辐射的任何禁忌症
3. 先前的器官移植，包括同种异体干细胞移植

4. 临床上显着的急性或慢性感染包括：

   • 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征（AIDS）测试阳性测试的已知史
   • 丙型肝炎病毒（HBV）表面抗原或抗肝炎病毒（HCV）抗体和验证性HCV核糖核酸（RNA）测试的已知历史
5. 接受免疫刺激剂时可能恶化的活性自身免疫性疾病（I型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进疾病不需要免疫抑制治疗）
6. 以超过10 mg/天的泼尼松或同等的剂量为激素的全身性皮质类固醇或作为激素替代剂或免疫抑制剂。其他免疫抑制药物，包括但不限于甲氨蝶呤，硫唑嘌呤和TNF-α阻滞剂。可以接受免疫抑制药物来管理与治疗相关的AE或对比过敏的受试者。允许临时的类固醇时期，以不同的适应症（即研究者）（即，慢性阻塞性肺部疾病，辐射，恶心等）酌情。可以接受类固醇通过已知的途径，从而导致最小的系统性暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的。
7. 已知对研究治疗的严重超敏反应，或任何赋形剂或非投射药物或随之而来的药物
8. 怀孕和/或哺乳期妇女
9. 临床意义（即活跃）心血管疾病：脑血管事故/中风，心肌梗塞，不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭或严重的心律失常需要药物治疗
10. 先前的心肌炎
11. 研究人员认为，已知的免疫结肠炎，免疫肺炎，肺纤维化或其他医疗疾病（例如，炎症性肠病，不受控制的哮喘）的已知史，研究者认为，这可能会损害受试者对试验治疗的容忍度
12. 在第一次剂量研究治疗和试验期间的28天内疫苗接种（除了灭活疫苗外）
13. 除非无创性恶性肿瘤，例如原位宫颈癌，皮肤的非斜癌癌或已通过手术治愈的乳腺癌的原位，除非颈癌，诸如宫颈癌的非肌癌癌或导管癌。允许入学前2年或更长时间治疗的恶性肿瘤治疗的抗肿瘤疗法。
14. 除指定疗法以外的任何研究抗癌疗法。
15. Strong inhibitors of CYP3A4 activity (eg clarithromycin, grapefruit juice, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin and voriconazole), strong UGT1A9 inhibitors (eg mefenamic acid, diflunisal, and niflumic acid), and strong inducers of CYP3A4 (eg rifampicin, phenytoin, carbamazepine ，苯巴比妥和圣约翰麦芽汁）从研究入学前的28天到研究治疗结束。