• 甲基化水平[时间范围：第0天和第12周]
  与健康对照相比，偏头痛受试者甲基化水平的差异
• 大脑形态计量指标[时间范围：第0天和第12周]
  偏头痛患者和神经功能水平的健康对照之间的脑形态计量测量的差异
• 药物遗传学，生化，临床和心理标记[时间范围：第0天和第12周]
  偏头痛患者与健康对照组之间的药物遗传学，生化，临床和心理标记的差异
• 神经解剖和神经功能水平的甲基化水平[时间范围：第0和第12周]
  偏头痛患者偏头痛受试者的甲基化水平差异和神经功能和神经功能水平的健康对照
• 形态计量指标[时间范围：第0天和第12周]
  响应者的偏头痛受试者与无反应者对CGRP靶向mAB的偏头痛受试者之间的脑形态测量差异
• 响应者和非反应者的药物遗传学，生化，临床和心理标记[时间范围：第0天和第12周]
  响应者和无反应者对CGRP靶向mAB的偏头痛受试者之间的药物遗传学，生化，临床和心理学的差异

偏头痛是第二种残疾的神经系统疾病。它影响了14.7％的人口（儿童和成人），其中80％是女性。在欧盟，偏头痛的年总成本为1,110亿欧元。如果没有得到充分的治疗，偏头痛可以演变为更严重的慢性形式（CM），该形式（CM）定义为> 15个头痛天/月，负担和成本呈指数增长。

直到最近，偏头痛的可用预防性治疗是非特异性的，功效有限和耐受性稀缺性。 2018年，已经批准了针对降钙素基因相关肽（CGRP）受体的单克隆抗体（mAb）。由于CGRP是三叉神经系统的主要调节剂之一，因此针对CGRP的mAb是有史以来开发的偏头痛的第一种特定预防治疗。它们在一组患者中非常有效，耐受性良好，但昂贵。

在此框架中，Biomiga项目的主要目标是确定严重偏头痛患者中对CGRP-MAB的反应的预测生物标志物。为此，研究人员将使用基于假设的综合和数据驱动的多学科方法，该方法结合了深度型偏头痛人群中的OMIC测试和经过验证的偏头痛动物模型中的平行基础研究。三个合作伙伴，Headache Science Center，IRCCS C. Mondino基金会，意大利帕维亚大学，Headache Research Group Vall D'Hebron研究所，巴塞罗那，西班牙，西班牙和InstitutFürSystemischeneurowissenschaften，Universitätsklinikumhamburg-epppendorf，hamburg-eppendorf，hamburg，hamburg，hamburg，汉堡，在人类和偏头痛动物模型中的神经影像，生化分析和表观遗传学方面的长期和互补专业知识将合作实现该项目的目标。

研究人员期望在提高功效和节省成本方面对偏头痛的改善进行重要的衍生，同时也了解偏头痛病理生理学基础的基于CGRP的机制，并为病理生理驱动的分类树立基础。一旦确定生物标志物以优化获得护理和资源的使用，并减少偏头痛的残疾和社会经济影响，医疗保健提供者和制药业将开始参与。

几乎15％的欧洲公民患有偏头痛及其合并症。偏头痛是第二大最残疾的慢性神经系统疾病，对受影响的人，亲戚和社会的生活产生了毁灭性的影响。偏头痛表现出持续4-72小时的重复攻击，其特征是严重的头部疼痛，常常会流动，与恶心，照片和声音恐惧症相关，呕吐，认知缺陷，严重的情绪困扰和完全的残疾。如果未被诊断和适当治疗，偏头痛可以转变为经常与急性药物过度使用和严重合并症（例如抑郁症，焦虑和恐慌症）相关的慢性形式（15天或更长时间的头痛/月）。

与偏头痛相关的残疾与攻击频率密切相关。流行病学研究表明，在欧洲34美元的偏头痛每月遭受超过5天的头痛日，总人口的1-3％的偏头痛在超过15天/月的时间内偏头痛，因此有资格诊断慢性偏头痛（CM）。

偏头痛是一种遗传驱动的慢性“神经感觉”疾病，在该疾病中，攻击的不可预测的复发是由大脑微调相互作用的可变效率调节，其动态感觉刺激源自内部或外部环境。

偏头痛可以看作是影响大脑多个区域的循环官能障碍，涉及多种途径，最终导致脑膜中的三角血管传入过度激活，并在局部释放血管活性物质（降钙素基因相关的肽-CGRP）和The局部释放。神经炎症级联反应的激活。

与其他几种慢性神经系统疾病不同，可以成功治疗和预防偏头痛。不幸的是，由于可用的非特异性治疗武器库，这仅适用于患者的亚组和有限的时期：钙拮抗剂，β受体阻滞剂，抗抑郁药，抗癫痫药，仅适用于慢性偏头痛，Onabotulinumtoxin-a。这是该疾病复杂的病理生理学的直接结果，但大多数情况下，更重要的是，由于疾病的生物标志物和对可用药物的反应性的完全缺乏。

在过去的几年中，确实为识别偏头痛的生物标志物，特别是对于慢性形式而采取了巨大的努力。功能成像为慢性偏头痛的基础攻击产生和成像生物标志物提供了重要的线索，而显然表观遗传过程（尤其是DNA甲基化）可能在偏头痛的表型表达中起重要作用。攻击复发和神经元活动的相关变化确实可能导致表观遗传变化改变突触可塑性，从而导致更频繁的偏头痛攻击，并最终促进进料前循环中稳定的表观遗传变化。考虑到偏头痛攻击期间，CGRP水平增加，CGRP的循环水平也被评估为偏头痛的外围生物标志物。

2018年下半年标志着偏头痛治疗的一场革命：针对CGRP或其受体的单克隆抗体（mAb）的出现。事实证明，他们可以安全有效地减少偏头痛频率，并代表了针对级联的一系列特定步骤的预防药物，导致偏头痛攻击。临床试验的结果表明，大约1/3的患者是出色的反应者（头痛日降低了75％），而1/3例患者是无反应者（头痛日降低25％）对CGRP靶向mABS 。

靶向CGRP的mAB不会干扰其他系统或药物。因此，可以将患者分为反应者和无反应者的事实创造了一个独特的机会，可以更好地了解临床上相似的患者的反应差异，并且通过此过程提供了对偏头痛病理生理学的前所未有的见解，使偏头痛领域可以朝着朝着朝着迈向偏头痛领域。病理生理驱动的分类。

几十年来，偏头痛科学界一直在寻找与该疾病相关的生物标志物或与治疗的反应。不幸的是，迄今为止，没有得到验证。这种失败可能与多种原因有关：偏头痛相关的生物学过程的复杂性和动态性质（攻击与验证前媒体阶段），多种神经递质（羟色胺多巴胺，神经肽等），神经动物学结构（外周期结构） ，中心）和疾病表达的个体差异。此外，先前研究失败的原因也与方法，种群和终点之间的研究之间的变异性有关，这导致发现不一致和估计精度较低。

现在，已经有一种选择性针对偏头痛疾病生物学步骤的选择性预防性药物已获得，从而促使人们根据其药理反应来精确地对偏头痛进行分层。高通量技术的可用性通过从复杂和异构数据集中提取有意义的签名来提供前所未有的机会来鉴定复杂疾病的分子标记。彻底分层种群的分子生物标志物可以与深层临床表型结合，以及与偏头痛有关的表观遗传学，药物遗传学和神经影像学变量。偏头痛特异性动物模型的可用性也有助于识别并牢固地将重要的部分放在偏头痛难题中。

在这种背景下，建立临床和临床前输入的混合数据驱动和基于知识的方法，包括表型，遗传，神经成像和动物数据，将提供大量信息的数据集，建模和随后的交叉验证，最终产生一个精确，健壮和可再现的模型，以预测偏头痛对特定靶向预防治疗的反应。这将是治疗决策过程中的关键步骤，尤其是在偏头痛最严重和残疾的慢性偏头痛中。它还将在该领域提供更多的积极影响，例如促使病理生理学驱动的诊断的基础，以及对欧洲决策者和医疗保健提供者的强大科学证据，以优化资源的分配并合理化获得访问权限照顾偏头痛患者。在研究和进行研究的计划和进行研究中都设想了患者的参与度，以确保项目方法和结果符合他们的需求和期望，从而有利于翻译为临床实践。

靶向CGRP（CGRP-MAB）的单克隆抗体已被证明可有效治疗偏头痛。它们是不跨越血脑屏障的大分子，具有长的半衰期（20-45天），并且在药理上不相互作用。它们是属于院长的，这需要较少的个体内部变化和更好地依从性治疗。

CGRP-MAB已被证明是在多重II和III期随机对照临床试验中安全有效的，并获得FDA和欧洲药品局（EMA）的批准，作为偏头痛的预防治疗。已经研究了四个CGRP-MAB，其中3个已在2018年底和2019年获得EMA批准：Erenumab，Galcanezumab和Fremanezumab。

大量证据表明，大约50％的受试者的CGRP-MAB诱导50％的反应（每月头痛天减少50％），30-40％的患者的反应为75％。后者从现在开始定义为“出色的反应者”，代表了一个有趣的偏头痛受试者亚组，其疾病可能特别依赖于与CGRP相关的途径。因此，靶向CGRP的mAB的可用性以及它们在受试者相关亚组中的疗效促使其疗效促使促进了一种强大的工具，可以准确解决该疾病潜在的机制和途径。

靶向CGRP的mAB不会干扰其他系统或药物。因此，可以将患者精确地分为出色的反应者和无反应者这一事实创造了一个独特的新型机会，可以解除迄今为止具有相同诊断的患者之间隐藏的差异，并且通过此过程提供了对偏头痛病理生理学的前所未有的见解。最终，这将使偏头痛领域朝着对反应者的神经生物学定义和病理生理驱动的分类迈进。定义这种反应的预测因素反过来将允许获得更具成本效益的偏头痛医疗保健方法。基于与欧洲偏头痛和头痛联盟（EMHA）的长期合作，在研究和进行研究中的参与度已经达到了一致，该联盟已与本提案的准备。

表观遗传学在生物学全景中越来越重要，这导致情节性偏头痛（EM）转化为慢性偏头痛（CM）。偏头痛攻击的频繁复发确实可能会促进馈送回路中稳定的表观遗传变化，从而改变了突触可塑性。到目前为止，与偏头痛的最重要相关的CpG位点是SH2D5，NPTX2和RAMP1，这是参与突触可塑性和CGRP调节调节的三个脑表达基因。然而，尚不清楚DNA甲基化的特定特征（对于许多细胞活性而言，这是稳定的表观遗传学标志物至关重要的稳定的表观遗传学标志物，都可以预测偏头痛患者预防治疗的临床反应。

神经影像学成像研究彻底改变了该领域，并为偏头痛机械提供了独特的神经解剖学和功能见解。功能成像表明，偏头痛的病理生理学涉及下丘脑 - thalamo-brainstem网络。药理学成像已经开始阐明药物如何兼容其在偏头痛中的作用。

带有和没有外部输入的结构和功能成像参数的结合将为我们提供独特的机会，表征对CGRP_Targeting抗体反应的患者，对那些没有反应的抗体。然后，这些数据将成为告知动物项目和机器学习算法的其他强大资源。

该提案的总体和主要目标是鉴定慢性偏头痛（偏头痛形式最严重，最残疾的形式）在慢性偏头痛中用CGRP靶向mAB的反应的预测生物标志物。

筛查将在访问1（0个月）进行。患者将签署知情同意书，并将指示填写头痛日记，并在1个月（+2天）后返回访问2（v2）。在V2，在验证包含/排除标准后，招募的受试者将填写协议量表（残疾评估 - 每月MIDAS，头痛影响测试6（HIT -6） - ，抑郁症 - 贝克抑郁症库存，BDI -II - ，焦虑，焦虑症 - 贝克焦虑量表，贝克焦虑清单（BAI） - ，生活质量 - MSQ-，偏头痛攻击的主观认知障碍量表 - MIG -SCOG-合并症，急性药物摄入量，焦虑和抑郁症 - 贝克鳞片 - 急诊室使用），他们将接受血液采样，神经影像学，并将接受第一个治疗管理。

健康控制将在V1上进行筛查，并在验证包含/排除标准的满意度以及知情同意的签名后，将填写协议量表，他们将接受血液采样和神经影像学。

在医院访问期间，将对CGRP靶向单克隆抗体的第一个剂量（根据当地卫生当局批准的指示定义）。

该患者将接受另外2剂的药物，并接受对自我注射方式和他们将进行自我注射的特定指示的培训。他们还将收到头痛日记和相关说明，以便在接下来的3个月内定期填写。

没有预见药物治疗健康对照。

在筛查，基线和3个月的治疗期间，不允许偏头痛治疗。

将允许堕胎药物，但在研究期间应保持稳定的类型和配方。将记录有关其剂量和频率的数据。

第1天后，将安排30（第4周）和60（第8周）的远程访问，以监控患者的健康状况，提醒治疗时间表并从头痛日记中收集数据（请访问3和4）。

在访问第5（第12周），所有偏头痛受试者都将接受：

• 残疾评估（MIDAS，HIT-6），工作障碍（WPAI量表），急性药物摄入量，焦虑和抑郁症的评估，生活质量（MSQ），急诊室使用。
• 通过头痛日记评估治疗疗效（偏头痛天数）
• 评估经过验证的患者报告结果（PRO）的治疗满意度。

出色的响应者和非反应者还将进行神经影像学评估：涉及结构（SMRI）静止状态MRI（RSMRI），动脉自旋标记（ASL）和扩散张量成像（DTI）的3TESLA磁共振成像（MRI）。

偏头痛患者和健康对照。

健康控制将在医院工作人员和患者无关的熟人中招募。

所有参加该研究的患者将根据其国家监管机构批准的指示对CGRP靶向mAB进行治疗

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纳入标准：

偏头痛患者

• 两种性别的25至55岁的成年人；
• 欧洲背景；
• 根据头痛障碍的国际分类，被诊断出患有高频偏头痛（HFM）为8或更多的偏头痛天数）或CM，或不带有或没有AURA（> 15个头痛天偏头痛，其中8个具有偏头痛特征），第三版，（ICHD-3）;
• 雌性必须至少一年，手术性无菌或无法怀孕，或使用可接受的节育方法。

健康控制

• 两种性别的25至55岁的成年人；
• 欧洲背景；
• 没有任何过去或一级家族病史的经常性原发性或继发性头痛障碍。

排除标准：

对于临床人群：

• 在过去3个月中，头痛超过25天；
• 根据ICHD-3标准过度使用药物。

对于整个研究人群（偏头痛和健康对照）

• 存在任何其他重要的医学疾病（神经系统疾病，严重的精神病或心血管疾病）；
• 根据病历或患者自我报告，在V1前12个月内有毒品，吸烟或酗酒或依赖的证据。饮酒> 100mg/周将被视为滥用；
• 怀孕或母乳喂养的妇女；
• 有生育潜力的妇女，被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，而这些妇女没有避孕；
• 同时使用其他偏头痛预防药物可能会干扰研究的终点。

• 甲基化水平[时间范围：第0天和第12周]
  与健康对照相比，偏头痛受试者甲基化水平的差异
• 大脑形态计量指标[时间范围：第0天和第12周]
  偏头痛患者和神经功能水平的健康对照之间的脑形态计量测量的差异
• 药物遗传学，生化，临床和心理标记[时间范围：第0天和第12周]
  偏头痛患者与健康对照组之间的药物遗传学，生化，临床和心理标记的差异
• 神经解剖和神经功能水平的甲基化水平[时间范围：第0和第12周]
  偏头痛患者偏头痛受试者的甲基化水平差异和神经功能和神经功能水平的健康对照
• 形态计量指标[时间范围：第0天和第12周]
  响应者的偏头痛受试者与无反应者对CGRP靶向mAB的偏头痛受试者之间的脑形态测量差异
• 响应者和非反应者的药物遗传学，生化，临床和心理标记[时间范围：第0天和第12周]
  响应者和无反应者对CGRP靶向mAB的偏头痛受试者之间的药物遗传学，生化，临床和心理学的差异

偏头痛是第二种残疾的神经系统疾病。它影响了14.7％的人口（儿童和成人），其中80％是女性。在欧盟，偏头痛的年总成本为1,110亿欧元。如果没有得到充分的治疗，偏头痛可以演变为更严重的慢性形式（CM），该形式（CM）定义为> 15个头痛天/月，负担和成本呈指数增长。

直到最近，偏头痛的可用预防性治疗是非特异性的，功效有限和耐受性稀缺性。 2018年，已经批准了针对降钙素基因相关肽（CGRP）受体的单克隆抗体（mAb）。由于CGRP是三叉神经系统的主要调节剂之一，因此针对CGRP的mAb是有史以来开发的偏头痛的第一种特定预防治疗。它们在一组患者中非常有效，耐受性良好，但昂贵。

在此框架中，Biomiga项目的主要目标是确定严重偏头痛患者中对CGRP-MAB的反应的预测生物标志物。为此，研究人员将使用基于假设的综合和数据驱动的多学科方法，该方法结合了深度型偏头痛人群中的OMIC测试和经过验证的偏头痛动物模型中的平行基础研究。三个合作伙伴，Headache Science Center，IRCCS C. Mondino基金会，意大利帕维亚大学，Headache Research Group Vall D'Hebron研究所，巴塞罗那，西班牙，西班牙和InstitutFürSystemischeneurowissenschaften，Universitätsklinikumhamburg-epppendorf，hamburg-eppendorf，hamburg，hamburg，hamburg，汉堡，在人类和偏头痛动物模型中的神经影像，生化分析和表观遗传学方面的长期和互补专业知识将合作实现该项目的目标。

研究人员期望在提高功效和节省成本方面对偏头痛的改善进行重要的衍生，同时也了解偏头痛病理生理学基础的基于CGRP的机制，并为病理生理驱动的分类树立基础。一旦确定生物标志物以优化获得护理和资源的使用，并减少偏头痛的残疾和社会经济影响，医疗保健提供者和制药业将开始参与。

几乎15％的欧洲公民患有偏头痛及其合并症。偏头痛是第二大最残疾的慢性神经系统疾病，对受影响的人，亲戚和社会的生活产生了毁灭性的影响。偏头痛表现出持续4-72小时的重复攻击，其特征是严重的头部疼痛，常常会流动，与恶心，照片和声音恐惧症相关，呕吐，认知缺陷，严重的情绪困扰和完全的残疾。如果未被诊断和适当治疗，偏头痛可以转变为经常与急性药物过度使用和严重合并症（例如抑郁症，焦虑和恐慌症）相关的慢性形式（15天或更长时间的头痛/月）。

与偏头痛相关的残疾与攻击频率密切相关。流行病学研究表明，在欧洲34美元的偏头痛每月遭受超过5天的头痛日，总人口的1-3％的偏头痛在超过15天/月的时间内偏头痛，因此有资格诊断慢性偏头痛（CM）。

偏头痛是一种遗传驱动的慢性“神经感觉”疾病，在该疾病中，攻击的不可预测的复发是由大脑微调相互作用的可变效率调节，其动态感觉刺激源自内部或外部环境。

偏头痛可以看作是影响大脑多个区域的循环官能障碍，涉及多种途径，最终导致脑膜中的三角血管传入过度激活，并在局部释放血管活性物质（降钙素基因相关的肽-CGRP）和The局部释放。神经炎症级联反应的激活。

与其他几种慢性神经系统疾病不同，可以成功治疗和预防偏头痛。不幸的是，由于可用的非特异性治疗武器库，这仅适用于患者的亚组和有限的时期：钙拮抗剂，β受体阻滞剂，抗抑郁药，抗癫痫药，仅适用于慢性偏头痛，Onabotulinumtoxin-a。这是该疾病复杂的病理生理学的直接结果，但大多数情况下，更重要的是，由于疾病的生物标志物和对可用药物的反应性的完全缺乏。

在过去的几年中，确实为识别偏头痛的生物标志物，特别是对于慢性形式而采取了巨大的努力。功能成像为慢性偏头痛的基础攻击产生和成像生物标志物提供了重要的线索，而显然表观遗传过程（尤其是DNA甲基化）可能在偏头痛的表型表达中起重要作用。攻击复发和神经元活动的相关变化确实可能导致表观遗传变化改变突触可塑性，从而导致更频繁的偏头痛攻击，并最终促进进料前循环中稳定的表观遗传变化。考虑到偏头痛攻击期间，CGRP水平增加，CGRP的循环水平也被评估为偏头痛的外围生物标志物。

2018年下半年标志着偏头痛治疗的一场革命：针对CGRP或其受体的单克隆抗体（mAb）的出现。事实证明，他们可以安全有效地减少偏头痛频率，并代表了针对级联的一系列特定步骤的预防药物，导致偏头痛攻击。临床试验的结果表明，大约1/3的患者是出色的反应者（头痛日降低了75％），而1/3例患者是无反应者（头痛日降低25％）对CGRP靶向mABS 。

靶向CGRP的mAB不会干扰其他系统或药物。因此，可以将患者分为反应者和无反应者的事实创造了一个独特的机会，可以更好地了解临床上相似的患者的反应差异，并且通过此过程提供了对偏头痛病理生理学的前所未有的见解，使偏头痛领域可以朝着朝着朝着迈向偏头痛领域。病理生理驱动的分类。

几十年来，偏头痛科学界一直在寻找与该疾病相关的生物标志物或与治疗的反应。不幸的是，迄今为止，没有得到验证。这种失败可能与多种原因有关：偏头痛相关的生物学过程的复杂性和动态性质（攻击与验证前媒体阶段），多种神经递质（羟色胺多巴胺，神经肽等），神经动物学结构（外周期结构） ，中心）和疾病表达的个体差异。此外，先前研究失败的原因也与方法，种群和终点之间的研究之间的变异性有关，这导致发现不一致和估计精度较低。

现在，已经有一种选择性针对偏头痛疾病生物学步骤的选择性预防性药物已获得，从而促使人们根据其药理反应来精确地对偏头痛进行分层。高通量技术的可用性通过从复杂和异构数据集中提取有意义的签名来提供前所未有的机会来鉴定复杂疾病的分子标记。彻底分层种群的分子生物标志物可以与深层临床表型结合，以及与偏头痛有关的表观遗传学，药物遗传学和神经影像学变量。偏头痛特异性动物模型的可用性也有助于识别并牢固地将重要的部分放在偏头痛难题中。

在这种背景下，建立临床和临床前输入的混合数据驱动和基于知识的方法，包括表型，遗传，神经成像和动物数据，将提供大量信息的数据集，建模和随后的交叉验证，最终产生一个精确，健壮和可再现的模型，以预测偏头痛对特定靶向预防治疗的反应。这将是治疗决策过程中的关键步骤，尤其是在偏头痛最严重和残疾的慢性偏头痛中。它还将在该领域提供更多的积极影响，例如促使病理生理学驱动的诊断的基础，以及对欧洲决策者和医疗保健提供者的强大科学证据，以优化资源的分配并合理化获得访问权限照顾偏头痛患者。在研究和进行研究的计划和进行研究中都设想了患者的参与度，以确保项目方法和结果符合他们的需求和期望，从而有利于翻译为临床实践。

靶向CGRP（CGRP-MAB）的单克隆抗体已被证明可有效治疗偏头痛。它们是不跨越血脑屏障的大分子，具有长的半衰期（20-45天），并且在药理上不相互作用。它们是属于院长的，这需要较少的个体内部变化和更好地依从性治疗。

CGRP-MAB已被证明是在多重II和III期随机对照临床试验中安全有效的，并获得FDA和欧洲药品局（EMA）的批准，作为偏头痛的预防治疗。已经研究了四个CGRP-MAB，其中3个已在2018年底和2019年获得EMA批准：Erenumab，Galcanezumab和Fremanezumab。

大量证据表明，大约50％的受试者的CGRP-MAB诱导50％的反应（每月头痛天减少50％），30-40％的患者的反应为75％。后者从现在开始定义为“出色的反应者”，代表了一个有趣的偏头痛受试者亚组，其疾病可能特别依赖于与CGRP相关的途径。因此，靶向CGRP的mAB的可用性以及它们在受试者相关亚组中的疗效促使其疗效促使促进了一种强大的工具，可以准确解决该疾病潜在的机制和途径。

靶向CGRP的mAB不会干扰其他系统或药物。因此，可以将患者精确地分为出色的反应者和无反应者这一事实创造了一个独特的新型机会，可以解除迄今为止具有相同诊断的患者之间隐藏的差异，并且通过此过程提供了对偏头痛病理生理学的前所未有的见解。最终，这将使偏头痛领域朝着对反应者的神经生物学定义和病理生理驱动的分类迈进。定义这种反应的预测因素反过来将允许获得更具成本效益的偏头痛医疗保健方法。基于与欧洲偏头痛和头痛联盟（EMHA）的长期合作，在研究和进行研究中的参与度已经达到了一致，该联盟已与本提案的准备。

表观遗传学在生物学全景中越来越重要，这导致情节性偏头痛（EM）转化为慢性偏头痛（CM）。偏头痛攻击的频繁复发确实可能会促进馈送回路中稳定的表观遗传变化，从而改变了突触可塑性。到目前为止，与偏头痛的最重要相关的CpG位点是SH2D5，NPTX2和RAMP1，这是参与突触可塑性和CGRP调节调节的三个脑表达基因。然而，尚不清楚DNA甲基化的特定特征（对于许多细胞活性而言，这是稳定的表观遗传学标志物至关重要的稳定的表观遗传学标志物，都可以预测偏头痛患者预防治疗的临床反应。

神经影像学成像研究彻底改变了该领域，并为偏头痛机械提供了独特的神经解剖学和功能见解。功能成像表明，偏头痛的病理生理学涉及下丘脑 - thalamo-brainstem网络。药理学成像已经开始阐明药物如何兼容其在偏头痛中的作用。

带有和没有外部输入的结构和功能成像参数的结合将为我们提供独特的机会，表征对CGRP_Targeting抗体反应的患者，对那些没有反应的抗体。然后，这些数据将成为告知动物项目和机器学习算法的其他强大资源。

该提案的总体和主要目标是鉴定慢性偏头痛（偏头痛形式最严重，最残疾的形式）在慢性偏头痛中用CGRP靶向mAB的反应的预测生物标志物。

筛查将在访问1（0个月）进行。患者将签署知情同意书，并将指示填写头痛日记，并在1个月（+2天）后返回访问2（v2）。在V2，在验证包含/排除标准后，招募的受试者将填写协议量表（残疾评估 - 每月MIDAS，头痛影响测试6（HIT -6） - ，抑郁症 - 贝克抑郁症库存，BDI -II - ，焦虑，焦虑症' target='_blank'>焦虑症 - 贝克焦虑量表，贝克焦虑清单（BAI） - ，生活质量 - MSQ-，偏头痛攻击的主观认知障碍量表 - MIG -SCOG-合并症，急性药物摄入量，焦虑和抑郁症 - 贝克鳞片 - 急诊室使用），他们将接受血液采样，神经影像学，并将接受第一个治疗管理。

健康控制将在V1上进行筛查，并在验证包含/排除标准的满意度以及知情同意的签名后，将填写协议量表，他们将接受血液采样和神经影像学。

在医院访问期间，将对CGRP靶向单克隆抗体的第一个剂量（根据当地卫生当局批准的指示定义）。

该患者将接受另外2剂的药物，并接受对自我注射方式和他们将进行自我注射的特定指示的培训。他们还将收到头痛日记和相关说明，以便在接下来的3个月内定期填写。

没有预见药物治疗健康对照。

在筛查，基线和3个月的治疗期间，不允许偏头痛治疗。

将允许堕胎药物，但在研究期间应保持稳定的类型和配方。将记录有关其剂量和频率的数据。

第1天后，将安排30（第4周）和60（第8周）的远程访问，以监控患者的健康状况，提醒治疗时间表并从头痛日记中收集数据（请访问3和4）。

在访问第5（第12周），所有偏头痛受试者都将接受：

• 残疾评估（MIDAS，HIT-6），工作障碍（WPAI量表），急性药物摄入量，焦虑和抑郁症的评估，生活质量（MSQ），急诊室使用。
• 通过头痛日记评估治疗疗效（偏头痛天数）
• 评估经过验证的患者报告结果（PRO）的治疗满意度。

出色的响应者和非反应者还将进行神经影像学评估：涉及结构（SMRI）静止状态MRI（RSMRI），动脉自旋标记（ASL）和扩散张量成像（DTI）的3TESLA磁共振成像（MRI）。

偏头痛患者和健康对照。

健康控制将在医院工作人员和患者无关的熟人中招募。

所有参加该研究的患者将根据其国家监管机构批准的指示对CGRP靶向mAB进行治疗

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• 头脑风暴财团，Anttila V，Bulik-Sullivan B，Finucane HK，Walters RK，Bras J，Duncan L，Escott-Price V，Falcone GJ，Gormley P，Malik R，Patsopoulos NA，Ripke N，Ripke S，Ripke S，Wei Z，Yu D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee D，Lee PH，Turley P，Grenier-Boley B，Chouraki V，Kamatani Y，Berr C，Letenneur L，Hannequin D，Amouyel P，Boland A，Deleuze JF，Duron E，Duron E，Vardarajan BN，Reitz C，Reitz C，Goate AM，Goate AM，Huentelman MJ，Kamboh，Kamboh， MI, Larson EB, Rogaeva E, St George-Hyslop P, Hakonarson H, Kukull WA, Farrer LA, Barnes LL, Beach TG, Demirci FY, Head E, Hulette CM, Jicha GA, Kauwe JSK, Kaye JA, Leverenz JB, Levey AI，Lieberman AP，Pankratz VS，Poon WW，Quinn JF，Saykin AJ，Schneider LS，Smith AG，Sonnen JA，Stern JA，Stern RA，Van Deerlin VM，Van Eldik LJ，Harold D，Harold D，Russo G，Russo G，Russo G，Rubinsztein DC，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer A，Bayer Tsolaki M，Proitsi P，Fox NC，Hampel H，Owen MJ，Mead S，Passmore P，Morgan K，NöthenMM，Rossor M，Lupton MK，Hoffmann P，Kornhuber J，Kornhuber J，Lawlor J，Lawlor B，McQuillin A，Al-Chalabi A，Al-Chalabi A，，Al-Chalabi A，，A，Al-Chalabi A，，A，Al-Chalabi A，， Bis JC，Ruiz A，Boada M，Seshadri S，Beiser A，Rice K，Van der Lee SJ，De Jager PL，Geschwi ND DH，Riemenschneider M，Riedel-Heller S，Rotter JI，Ransmayr G，Hyman BT，Cruchaga C，Alegret M，Winsvold B，Palta P，Palta P，Farh KH，Cuenca-Leon E，Furlotte N，Furlotte N，Kurth T，Kurth T，Ligthart L，Ligthart L，Terwindtt Terwindttt GM, Freilinger T, Ran C, Gordon SD, Borck G, Adams HHH, Lehtimäki T, Wedenoja J, Buring JE, Schürks M, Hrafnsdottir M, Hottenga JJ, Penninx B, Artto V, Kaunisto M, Vepsäläinen S, Martin NG, Montgomery GW，Kurki MI，HämäläinenE，Huang H，Huang J，Sandor J，Sandor C，Webber C，Muller-Myhsok B，Schreiber S，Salomaa V，Loehrer E，GöbelH，GöbelH，Macaya A，Pozo-Rosich P，Pozo-Rosich P，Hansen T，Hansen T，Werge，Werge，Werge，Werge，Werge，Werge，Werge，Werge T，Kaprio J，Metspalu A，Kubisch C，Ferrari MD，Belin AC，Van Den Maagdenberg AMJM，Zwart JA，Boomsma D，Eriksson N，Eriksson N，Olesen J，Chasman J，Chasman DI，Nyholt DR，Nyholt DR，Nyholt Dr，Avbersek A，Baum L，Baum L，Baum L，Berkovic S，Bradfield S，Bradfield S，Bradfield S，Bradfield J，Buono RJ，Catarino CB，Cossette P，De Jonghe P，Devondt C，Dlugos D，Ferraro TN，French J，Hjalgrim H，Jamnadas-Khoda J，KälviäinenR，KälviäinenR，Kunz WS，Kunz WS，Lerche H，Lerche H，Leu C，Lindhout D，Lindhout D，d，Lindhout D，，D，d，lindhout D，，D，d，lindhout d，d，d，d. Lo W，Lowenstein D，McCormack M，MøllerRS，Molloy A，NG PW，Oliver K，Privit ERA M，Radtke R，Ruppert AK，Sander T，Schachter S，Schankin C，Scheffer I，Schoch S，Sisodiya SM，Smith P，Smith P，Sperling M，Striano P，Surges R，Surges R，Thomas GN，Thomas GN，Visscher F，Whelan C，Whelan C，Zara F，Zara F，Zara F，Zara F ，Heinzen EL，Marson A，Becker F，Stroink H，Zimprich F，Gasser T，Gibbs R，Heutink P，Martinez M，Martinez M，Morris HR，Sharma M，Ryten M，Mok KY，Mok KY，Pulit S，Bevan S，Bevan S，Holliday E，Attia，Attia，Attia，Attia，Attia，Attia，Attia， J，Battey T，Boncoraglio G，Thijs V，Chen WM，Mitchell B，Rothwell P，Sharma P，Sudlow C，Vicente A，Markus H，Markus H，Kourkoulis C，Pera J，Raffeld J，Raffeld M，Raffeld M，Silliman S，Silliman S，Boraska Perica V，Thornton LM，Thornonton LM ，Huckins LM，William Rayner N，Lewis CM，Gratacos M，Rybakowski F，Keski-Rahkonen A，Raevuori A，Hudson JI，Reichborn-Kjennerud T，Monteleone P，Karwautz A，Karwautz A，Mannik K，Mannik K，Mannik K，Baker JH，O'Toole JH，O'Toole JK，O'Toole Jk，，JK，，，O'Toole 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K，Rietschel M，Rietschel M，Witt SH，Witt SH，Dalsgaard S，Børglum，Børglum， AD, Waldman I, Wilmot B, Molly N, Bau CHD, Crosbie J, Schachar R, Loo SK, McGough JJ, Grevet EH, Medland SE, Robinson E, Weiss LA, Bacchelli E, Bailey A, Bal V, Battaglia A, Betancur C，Bolton P，Cantor R，Celestino-Soper P，Dawson G，De Rubeis S，Duque F，Green A，Klauck SM，Leboyer M，Levitt P，Maestrini E，Maestrini E，Mane S，De-Luca DM，Parr J，Parr J，Parr J，Parr J， Regan R，Reichenberg A，Sandin S，Vorstman J，Wassink T，Wijsman E，Cook E，Santangelo S，D Elorme R，RogéB，Magalhaes T，Arking D，Schulze TG，Thompson RC，Strohmaier J，Matthews K，Melle I，Melle I，Morris D，Blackwood D，McIntosh A，Bergen SE，Schalling M，Schalling M，Jamain S，Maaser A，Fischer SB，Fischer SB，Fischer SB ，Reinbold CS，Fullerton JM，Guzman-Parra J，市长F，Schofield PR，Cichon S，MühleisenTW，Degenhardt F，Schumacher J，Bauer M，Mitchell M，Gershon PB，Gershon PB，Gershon ES，Rice J，Rice J，Potash JB，Zandi PP，Craddock N N PP，Craddock N N ，Ferrier In，Alda M，Rouleau GA，Turecki G，Ophoff R，Pato C，Anjorin A，Stahl E，Leber M，Czerski PM，Cruceanu C，Jones IR，Postthuma D，Postthuma D，Postthuma D，Andlauer TFM，Forstner AJ，Forstner AJ，Streit F，Baune，Baune，Baune BT，Air T，Sinnamon G，Wray NR，MacIntyre DJ，Porteous D，Homuth G，Rivera M，Grove J，Middeldorp CM，Hickie I，Pergadia M，Mehta D，Smit JH，Jansen JH，Jansen R，De Geus E，De Geus E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E，Dunn E ，Li QS，Nauck M，Schoevers RA，Beekman，Knowles JA，Viktorin A，Arnold P，Barr CL，Bedoya-Berrio G，Bienvenu OJ，Brentani H，Burton C，Camarena B，Camarena B，Cappi C，Cath D，Cath D，Cathalini M，Cavallini M M M ，Cusi D，Darrow S，Denys D，Derks EM，Dietrich A，Fernandez T，Figee M，Freimer N，GE RBER G，Grados M，Greenberg E，Hanna GL，Hartmann A，Hirschtritt ME，Hoekstra PJ，Huang A，Huyser C，Illmann C，Jenike M，Kuperman M，Leventhal B，Lochnel B，Lochner C，Lochner C，Lyon GJ，Lyon GJ，Macciardi F，Macciardi F，Macciardi F，Madruga-- Madruga-- Madruga- Garrido M，Malaty IA，Maras A，McGrath L，Miguel EC，Mir P，Nestadt G，Nicolini H，Okun MS，Pakstis A，Paschou P，Piacentini J，Pittenger J，Pittenger C，Plessen K，Plessen K，Ramensky V，Ramensky V，Ramensky V，Ramos EM，Reus V，Reus V，Reus V，Reus V，Reus V , Richter MA, Riddle MA, Robertson MM, Roessner V, Rosário M, Samuels JF, Sandor P, Stein DJ, Tsetsos F, Van Nieuwerburgh F, Weatherall S, Wendland JR, Wolanczyk T, Worbe Y, Zai G, Goes FS, McLaughlin N，Nestadt PS，Grabe HJ，Depienne C，Konkashbaev A，Lanzagorta N，Valencia-Duarte A，Bramon E，Buccola N，Cahn W，Cahn W，Cairns M，Cairns M，Chong SA，Chong SA，Cohen D，Cohen D，Crespo-Facorro B，Davids Crowley J，David Scrowson J，David Scrowson J，Davidss J，David Sawson M，Delisi L，Dinan T，Donohoe G，Drapeau E，Duan J，Haan L，Hougaard D，Karachanak-Yankova S，Khrunin A，Klovins J，KučinskasV，Lee Chee Chee Keong J，Limborska，Limborska S，Limborska S，Loughland C，Loughland Cist J，Loughland Cist Jist J. ，Maher B，Mattheisen M，McDonald C，Murphy KC，Nenadic I，Van OS J，Pantelis C，Pato M，Petryshen T，Quested D，Roussos P，Sanders AR，Schall U，Schall U，Schwab SG，Sim K，So HC，So HC，StögmannE，Subramaniam M，Toncheva D，Toncheva D，Waddington J，Walters J，Walters J，Walters J，Weiser M，Weiser M，，，Weiser M，，，，地Cheng W，Cloninger R，Curtis D，Gejman PV，Henskens F，Mattingsdal M，Oh Sy，Scott R，Scott R，Webb B，Breen G，Churchhouse C，Bulik CM，Daly M，Dichgans M，Dichgans M，Faraone SV，Guerreiro R，Holmans P，Holmans P P，Holmans P P， ，Kendler KS，Koeleman B，Mathews CA，Price A，Scharf J，Sklar P，Williams J，Wood NW，Cotsapas C，Cotsapas C，Palotie A，Smoller JW，Sullivan P，Rosand J，Rosand J，Corvin A，Corvin A，Neale BM，Schott JM，Schott JM，Anney JM，Anney JM，Anney JM，Anney JM，Anney R，Elia J，Grigoroiu-Serbanescu M，Edenberg HJ，MurrayR。分析大脑共同疾病的共同遗传力。科学。 2018年6月22日； 360（6395）。 PII：EAAP8757。 doi：10.1126/science.aap8757。
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纳入标准：

偏头痛患者

• 两种性别的25至55岁的成年人；
• 欧洲背景；
• 根据头痛障碍的国际分类，被诊断出患有高频偏头痛（HFM）为8或更多的偏头痛天数）或CM，或不带有或没有AURA（> 15个头痛天偏头痛，其中8个具有偏头痛特征），第三版，（ICHD-3）;
• 雌性必须至少一年，手术性无菌或无法怀孕，或使用可接受的节育方法。

健康控制

• 两种性别的25至55岁的成年人；
• 欧洲背景；
• 没有任何过去或一级家族病史的经常性原发性或继发性头痛障碍。

排除标准：

对于临床人群：

• 在过去3个月中，头痛超过25天；
• 根据ICHD-3标准过度使用药物。

对于整个研究人群（偏头痛和健康对照）

• 存在任何其他重要的医学疾病（神经系统疾病，严重的精神病或心血管疾病）；
• 根据病历或患者自我报告，在V1前12个月内有毒品，吸烟或酗酒或依赖的证据。饮酒> 100mg/周将被视为滥用；
• 怀孕或母乳喂养的妇女；
• 有生育潜力的妇女，被定义为所有在生理上能够怀孕的妇女，而这些妇女没有避孕；
• 同时使用其他偏头痛预防药物可能会干扰研究的终点。