• 第1阶段：Ponatinib的推荐2阶段剂量（RP2D）与化学疗法结合[时间范围：最多到第4周]
  RP2D是最大耐受剂量（MTD）或更少。
• 第2阶段：重新诱导块末尾的完全缓解（CR）率[时间范围：最多到第4周]
  CR率定义为CR参与者的百分比。 CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病；绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9细胞/L）；血小板> 100,000 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。

• 第1阶段：重新诱导块末尾的CR率[时间范围：最多到第4周]
  CR率定义为CR参与者的百分比。 CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病；绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9细胞/L）；血小板> 100,000 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。
• 第1阶段：断点簇区域 - 阿伯森（BCR-ABL1）结构域突变前后Ponatinib治疗[时间范围：最多到第8周]
• 第2阶段：持续CR或在合并块结束时获得CR的参与者的百分比[时间范围：最多到第8周]
  CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病； ANC> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9个单元/L）;血小板> 100,000血小板 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。
• 第2阶段：负面残留疾病负阴性的参与者百分比（MRD）[时间范围：最多4周和8周]
  MRD负率是通过评估骨髓吸入率<0.01％阈值的参与者的百分比。
• 第2阶段：重新诱导和合并后复发或进展的参与者的百分比[时间范围：最多4周和8周]
• 第2阶段：无事件生存（EFS）[时间范围：最多36个月]
  EFS定义为从入学日期到由于任何原因而死亡的时间；对治疗的难治性（固结阻滞结束时没有疾病反应）或从CR复发。 CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病； ANC> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9个单元/L）;血小板> 100,000血小板 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。
• 第2阶段：无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
  PFS定义为从入学日期到由于任何原因而死亡的时间；疾病进展（与疾病过程相关的临床恶化，包括骨髓中爆炸增加的证据和/或新器官受累的证据）或从CR复发。 CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病； ANC> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9个单元/L）;血小板> 100,000血小板 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。
• 第2阶段：总生存期（OS）[时间范围：大约36个月]
  OS定义为从庞替尼的第一剂到由于任何原因而死亡的时间。
• 第2阶段：响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
  DOR被定义为第一个评估之间的间隔，在该评估中满足CR的标准，直到发生CR复发的时间为止。 CR被定义为骨髓中没有循环爆炸和<5％的爆炸。骨髓中所有细胞成分的正常成熟；没有外疾病； ANC> 1000个细胞/μL（或> 1.0×10^9个单元/L）;血小板> 100,000血小板 /μL（或> 100×10^9血小板 /L）。
• 阶段2：接受造血干细胞移植（HSCT）的参与者百分比[时间范围：最多36个月]
• 第2阶段：Ponatinib治疗前后BCR-ABL结构域突变的存在[时间范围：直到第8周]
• 第1阶段：CMAX：Ponatinib的最大观察血浆浓度[时间范围：predose和多个时间点（最多24小时）在第1天和第22天后用药后]
• 阶段1：TMAX：Ponatinib首次出现CMAX的时间[时间范围：predose和在第1天和第22天的多个时间点（最多24小时）的多个时间点（最多24小时）]
• 第1阶段：Auclast：血浆浓度时间曲线从时间0到ponatinib的最后一个可量化浓度的时间[时间范围：predose：predose和多个时间点（长达24小时）在第1天和第22天）]
• 第1阶段和第2阶段：发生不良事件（AES）的参与者数量，严重的不良事件（SAE）和特殊兴趣的不良事件（AES）[时间范围：从最后剂量的第一次剂量从最后剂量开始剂量研究药物（长达36个月）]

在这项研究中测试的药物称为Ponatinib。正在测试Ponatinib，以治疗患有费城染色体阳性（pH+）白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（所有）的小儿种群，这些白血病（所有）患有复发或抗性或对先前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的耐药性（TKI）耐受性T315I METAPITION，或。

该研究将招收大约68名患者。参与者将被分配到第1阶段或第2阶段的治疗组。

•Ponatinib +化学疗法

将要求所有参与者每天服用ponatinib一次。在第1阶段，Ponatinib将与化学疗法主链结合施用，以确定Ponatinib推荐的2期2剂量（RP2D）。在第1阶段和第2阶段，治疗包括两个35天的治疗块（重新诱导块和巩固块）。每个区块将包括每天29天的治疗ponatinib和化学疗法骨干方案，然后进行休息期，从化学疗法进行至少6天，仅包括每日ponatinib。

这是一项多中心试验，将在全球范围内进行。参加这项研究的总体时间为36个月。参与者将多次访问诊所，并且可以在治疗后通过电话与电话联系。

• 小儿费城染色体阳性白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（pH+all）
• pH+混合表型急性白血病（MPAL）

• 药物：Ponatinib
  Ponatinib片剂。
• 药物：Ponatinib AAF
  Ponatinib年龄适当的配方（AAF）。
• 药物：化学疗法剂
  重新诱导的化学疗法剂包括长春新碱，地塞米松，聚乙二醇（PEG） - 冬氨酸酶，daunorubicin。鞘内（IT）化学疗法，中枢神经系统（CNS）-1/2的药物：IT甲氨蝶呤化学疗法或CNS-3：三局局局部（ITT）甲氨蝶呤，氢化可的松，细胞链球菌。用于合并的化学疗法剂包括地塞米松，长春新碱，甲氨蝶呤，PEG-天冬酰胺酶，环磷酰胺，依托泊苷。根据护理标准，将给予化学疗法剂的剂量。

纳入标准：

1. 诊断出白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病（全）或混合表型急性白血病（MPAL），具有明确的断点簇区域的证据 - abelson 1（bcr-abl1）融合（pH）或类似于pH的pH值（仅美国），均具有靶向动力酶 - 激活病变以及（i）或（ii）如下：（i）对于非US站点：对至少一种含有BCR-ABL靶向酪氨酸激酶抑制剂的至少一种先前疗法的复发或耐药性或不耐受性的参与者（TKI）;或适用于我们的站点：对至少一种先前的疗法复发或不耐受的参与者，其中包含第二代BCR-ABL1靶向TKI（IE，Dasatinib，Nilotinib和Bosutinib）；或（ii）具有T315i突变。注意：如果参与者患有≥3级非血液学毒性或4级血液学毒性，将其定义为不宽容，认为至少可能与最后一个TKI有关，并且持续了2周，并导致了治疗的持续时间。合格的参与者包括：

   1. 复发的参与者（0或1后造血干细胞移植（HSCT））。
   2. 具有BCR-ABL1 T315I突变的参与者，无论复发，耐药/不耐受或移植状态以及任何先前的TKI使用情况如何。
   3. 具有类似pH的参与者（仅美国），具有TKI靶向病变，涉及以下任何激酶基因：ABL1，ABL2，脑脊液（CSF1R）和血小板衍生的生长因子受体，β多肽（PDGFRB）。
   4. 骨髓复发的参与者定义为：M2骨髓（5％-24％淋巴细胞）通过形态学，确认性测试由流式细胞仪或BCR-ABL1荧光≥5％淋巴细胞组成，原位杂交（FISH）或效果通过形态学通过免疫球蛋白重链T细胞聚合酶链反应（PCR）或M3骨髓（≥25％淋巴细胞）鉴定的克隆。
   5. 患有骨髓和外肺外病的参与者。
2. 表现状态：患者的Karnofsky绩效状况≥50％> 16岁或兰斯基游戏量表≥50％≤16岁。
3. Have recovered to less than Grade 2 National Cancer Institute common terminology criteria for adverse events (NCI CTCAE) version 5, or to baseline, from any nonhematologic toxicities (except alopecia) due to previous therapy.

4. 参与者必须符合与先前疗法有关的以下标准：

   - 用羟基脲的细胞来减少：在开始治疗开始之前，可以启动并持续24小时羟基脲。

   • 接受细胞毒性疗法时复发的参与者：自从最后剂量的化学疗法完成以来，必须至少通过14天，但可以给予ponatinib首次剂量的ponatinib，除了以下剂量：鞘内疗法（IT）化学疗法和/或维持疗法，例如长春新碱，胃嘌呤，甲氨蝶呤或糖皮质激素。那些在类似维护的疗法中复发的人没有等待期。
   • HSCT：在HSCT之后经历复发的参与者符合条件，只要他们没有急性或慢性移植物抗宿主病（GVHD）的证据，没有接受GVHD预防或治疗，并且在移植后至少是90天注册。
   • 造血生长因子：在蛋黄替尼的首次剂量之前，自从肉芽肿菌落刺激因子或其他生长因子完成治疗以来，必须至少已经过去7天，并且自PEGFILGRASTIM完成治疗以来，至少必须通过14天。
   • 生物制剂和靶向疗法：在第一剂量的Ponatinib之前，自上次剂量的生物学剂以来，必须已经至少已经过去7天了。对于已知AE发生在给药后7天以上的AES的试剂，必须将该时期延长超过已知AE发生的时间。此间隔的持续时间必须与赞助商的医疗监视器/指定人员讨论。
   • 单克隆抗体：在最后剂量的单克隆抗体之后，至少有3个半衰期的施用抗体必须在第一次ponatinib之前通过。
   • 免疫疗法：在ponatinib首次剂量之前，必须在完成任何类型的免疫疗法后至少已经通过了30天（例如，肿瘤疫苗，嵌合抗原受体T细胞[CAR-T-Cell]）。
   • 免疫抑制疗法：在第一次剂量的Ponatinib之前，在完成免疫抑制治疗后必须通过至少14天（包括干细胞移植后的方案）。
   • 放射疗法：除中枢神经系统（CNS）以外的任何其他外部部位的辐射无需洗涤周期； ≥90天必须通过，如果参与者接受了事先的全体辐射或颅脊髓或颅骨放射疗法。
   • 蒽环类药物：参与者必须终生暴露于蒽环类药物的阿霉素等效物的<400 mg/m^2。
5. 足够的肾脏，肝功能，具有正常QT功能，没有胰腺炎的证据。

排除标准：

1. 伯基特白血病/淋巴瘤或成熟的B细胞白血病的病史或当前诊断。
2. 慢性髓样白血病（CML）的病史或当前诊断。
3. 孤立的外疾病。
4. 诊断所有，MPAL或类似于pH的所有（仅美国），用细胞毒性疗法治疗另一种癌症后具有靶向激酶激活病变。
5. 诊断另一种并发的原发性恶性肿瘤。

6. 临床意义的心血管疾病，包括但不限于：

   1. 任何心肌梗塞（MI）或不稳定的心绞痛的史。
   2. 心脏阻滞或存在的病史和/或临床上显着的心室或心律不齐。
   3. 不受控制的高血压，定义为基于年龄，性别和高度百分位数的收缩压和/或舒张压持续升高至≥95％，尽管有适当的降压治疗。
7. 当前的系统使用众所周知有可能导致较长校正的QT间隔（QTC）或扭转扭矩的风险影响心脏传导系统）或参与者可以安全地停止药物。
8. 非控制性高甘油三酯血症（甘油三酸酯≥450mg/dL）。 （甘油三酸酯≥450mg/dl的参与者在与赞助商的医疗监测仪/指定器讨论后没有任何明显的心血管风险。）
9. 当前的全身使用任何药物或草药补充剂在研究药物的第一个剂量之前的7天内被称为强抑制剂或CYP3A的强诱导剂。

11.计划的非协议化疗，放射疗法，另一种研究剂或参与者接受研究治疗时的免疫疗法。

13.已知的胃肠道疾病或胃肠道手术，可能会干扰Ponatinib的口服吸收。

14.患有DNA脆性综合征的参与者，例如Fanconi贫血和Bloom综合征。

15.唐氏综合症的参与者。 16.持续或活跃的全身感染，包括但不限于已知的血清阳性HIV或已知的活性丙型肝炎或C感染。

17.患有重要中枢神经系统病理的参与者包括：严重的脑损伤病史，痴呆症，小脑疾病，有机脑综合征，精神病，协调/运动障碍或具有中枢神经系统参与的自身免疫性疾病。患有脑血管缺血/出血病史的参与者不合格。 （只要所有神经系统缺陷均已解决，脑血管缺血/出血史的参与者仍然有资格）。

18.不受控制的癫痫发作。 （不需要抗癫痫药或用稳定剂量的抗癫痫药控制的癫痫发作疾病的参与者符合条件）。

19.严重的凝血病或血管事件的历史。