• Bintrafusp Alfa的安全性（M7824）[时间范围：直到确认的进展，不可接受的毒性或试验退出]
  毒性患者的比例将通过鉴定的等级和毒性类型报告。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到者为准]
  从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因从治疗到死亡日期的时间]
  从治疗开始开始，患者还活着。

背景：

转移性尿路上皮癌是致命的，无法治愈。对当前治疗的反应率很小。研究人员希望找到治疗这种疾病的新策略。在这项研究中，他们将测试一种名为M7824的药物。该药物是一种新的免疫疗法，可阻止癌细胞用来阻止免疫系统对抗癌症的途径。

客观的：

了解M7824是否可以帮助免疫系统的能力对抗尿路上皮癌。

合格：

18岁及以上的人患有尿路上皮癌，已经扩散到身体的其他部位，并且以前接受过化学疗法或免疫疗法治疗

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们将进行血液和尿液检查。他们将进行成像扫描。他们将具有心电图来测量心脏功能。他们执行正常活动的能力将得到评估。他们可能有肿瘤活检。如果需要，他们将进行妊娠测试。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

一系列28天的周期将进行治疗。参与者将每2周获得M7824一次。它是通过静脉输注给出的。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。他们将获得M7824，直到疾病恶化，他们的副作用不可接受，或者决定停止治疗。

治疗结束后30天，参与者将进行后续访问。然后，将在诊所或电话/电子邮件中进行每12周的遵守。后续活动将无限期地进行。

背景：

• 转移性尿路上皮癌致死，无法治愈，中位总生存期在诊断后14个月。
• 针对PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂已在第二线环境中改善3个月的转移性尿路上皮癌（MUC）的临床管理大大改变了临床管理。
• 用于二线MUC的五个PD-1/PD-L1抑制剂是FDA批准的，两种代理是一线顺铂符合条件的MUC。但是，响应率适中，二线的范围从15-20％，一线顺铂符合条件的范围为24％。
• 因此，需要新的策略将免疫疗法的益处扩展到其余约75％的非反应者。
• 更高水平的转化生长因子β（TGF-β）与晚期恶性肿瘤中的免疫逃生，耐药性和不良结局有关。还发现对抗PD-1/PD-L1抗体的无反应者在肿瘤微环境中增加了TGF-β的增加。
• Bintrafusp Alfa（M7824）是一种新型的第一类双功能融合蛋白，由抗PD-L1的单克隆抗体组成，融合到人类TGF-BETA受体II（TGFBETARII）的细胞外结构域（TGFBETARII），有效地作用于序列化或“ trap或“ Trap”）所有三个TGF-β同工型。 M7824（NCT02517398）的第一阶段研究表明，已有预先治疗的晚期实体瘤患者的安全性和临床功效可管理。
• 我们假设M7824是安全的，并且可以改善检查点幼稚或难治性尿路上皮癌的患者的预后。

目标：

- 评估由两个转移性尿路上皮癌同胞中的客观反应率（ORR）确定的M7824的活性：

• 队列1：检查点抑制剂天真

  • 队列1A：顺铂不合格
  • 队列1B：耐火后白皮金治疗

• 队列2：检查点抑制剂先前治疗的患者

  • 队列2A：以前获得了CR/PR
  • 队列2B：以前有SD/PD

合格：

• 患者必须对转移性尿路上皮癌进行组织学确认的诊断。
• 患者可能先前已通过先前的细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。患者可能已经接受了许多先前的细胞毒性剂。
• 18岁或以上

设计：

• 这是一项开放标签，非随机，单臂II期II期试验，对检查点抑制剂幼稚和先前治疗的膀胱尿路上皮癌患者。
• M7824（静脉注射1200毫克固定剂量）将每2周交付一次
• 患者将接受由4周组成的周期接受治疗。
• 该试验最多将注册75名受试者。

• 纳入标准：
• 能够理解研究目的，提供签名和过时的知情同意，并能够遵守所有程序。
• 同意时，男性或女性患者年龄大于或等于18岁。
• 组织学确认诊断为尿路尿路上皮癌的患者，包括肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道。将允许与变异组织学（例如鳞状细胞分化）的分化。混合组织学必须具有主要的尿路/过渡细胞模式。
• 患者必须患有转移性疾病定义为横截面成像中的新或进行性病变。放射学评估应在入学前21天内进行。
• 根据recist 1.1，患者必须患有可评估和可测量的疾病。
• 患者可能先前已通过先前的细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。患者可能已经接受了许多先前的细胞毒性剂。
• 患者可能先前进行过免疫调节治疗，包括针对PD-1/PDL-1轴（队列2A和B）的治疗，但不包括先前使用M7824治疗的治疗。
• 预处理组织活检和/或用于PD-L1表达测试的档案组织可用性是必须入学的。
• 东部合作肿瘤小组（ECOG）的性能状况小于或等于2

• 所需的反映器官功能的实验室值如下：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数大于或等于1000/微晶
  • 血小板大于或等于75,000微升
  • 血红蛋白大于或等于9 g/dL（允许红细胞舒张获得可接受的HGB）

  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于正常（ULN）的1.5（SQRROOT）机构上限，但以下例外：

    ---肝脏参与患者的AST和ALT患者少于或等于5（SQRROOT）ULN。

  • 总胆红素在正常极限内，以下例外：

    • 患有血清胆红素水平小于或等于3 ULN的已知吉尔伯特疾病的患者可能会招募。
    • 肿瘤肝受累的患者胆红素小于或等于3.0（SQRROOT）ULN。

  • INR和APTT小于或等于1.5（SQRROOT）ULN

    ---这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者（例如低分子量肝素或WARFARIN）应采用稳定剂量。

  • 肌酐清除率（CRCL）大于或等于30 ml/min/1.73 m^2（可以根据机构标准来计算肌酐清除率或EGFR的GFR。
• M7824对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意在治疗期间使用严格有效的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制），女性至少为65天，男性为125天M7824给药的剂量。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 如果稳定的高度活性抗逆转录病毒治疗（HAART），CD4计数大于350细胞/mm3，并且病毒载量不可检测到，那么人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者符合条件。
• 先前治疗的脑或中枢神经系统（CNS）转移的患者有资格，如果受试者已从放疗的任何急性作用中恢复并且不需要类固醇，并且任何整个脑放射疗法或任何立体式放射外科手术均可完成2周到M7824管理。
• 丙型肝炎病毒（HBV）阳性患者是符合条件的 - 必须在研究入学时进行治疗，并在稳定剂量的抗病毒药物（例如，Entecavir，Tenofovir或Lamivudine；不允许使用Adefovir或Interferon）。适当的标签指导。
• 如果参与者在研究进入时正在进行主动HCV治疗，并且稳定剂量，则肝炎病毒（HCV）阳性患者符合条件，而没有证明临床上明显的肝功能检查或血液学异常，并且根据适当的标记指南进行了计划的监测和管理。

• 队列1a顺铂不合格的特定纳入标准（转移性顺铂符合条件的第一线）：

  • 没有治疗局部晚期或转移性或复发性UC的先前化学疗法

    ---对于接受UC的先前辅助/新辅助化疗或化学放疗的患者，在上次治疗给药和复发日期之间进行了12个月的无治疗间隔，以便在转移性环境中被认为是天真的。如果在开始研究之前至少4周完成，则允许先前的局部静脉化疗或免疫疗法。

  • 不合格（“不适合”）用于化学疗法或基于顺铂的化学疗法，这是由以下任何一个标准定义的：

    • 肾功能受损（CRCL> 30，但<60 mL/min）； GFR应根据机构标准计算。
    • 在两个连续频率下的听力损失（通过听力测定法）为25 dB
    • 等级大于或等于2个周围神经病（即感觉改变或感觉异常（包括刺痛））
    • ECOG性能得分为2
    • 与研究医生的知情讨论后，患者逐渐降低了化学疗法

• 队列1B难治性铂治疗特异性纳入标准（转移性疾病的二线）：

  - 在含量不可手段的局部晚期或转移性尿路上皮癌或疾病复发的情况下，在接受铂金方案治疗期间或之后的疾病进展。方案的例子包括顺铂 +吉西他滨（GC），甲氨蝶呤 +硫酸盐硫酸盐 +阿霉素 +阿霉素 +顺铂（MVAC）和卡泊铂 +吉西替滨（Carbogem）。

  ---接受先前接受辅助/新辅助化疗并在接受含白铂辅助/新辅助方案治疗的12个月内进展的患者将被视为二线患者。

• 队列2A检查点抑制剂先前治疗的患者先前已获得完全反应（CR）或部分呼吸（PR）特定纳入标准：

  - 患者必须至少对PD-1/PD-L1检查点抑制剂进行预先或转移性UC的治疗，并通过Recist 1.1标准获得了完全反应或部分响应。

• 队列2B检查点抑制剂先前治疗了先前患有稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）的患者

• 具体的纳入标准：

  • 必须对患者进行至少一种治疗PD-1/PD-L1检查点抑制剂的治疗，以进行预先或转移性UC，并通过Recist 1.1标准患有稳定的疾病或进行性疾病。

排除标准：

• 过敏反应的史归因于研究中使用的M7824研究剂的化学或生物学组成的化合物。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 有症状的中枢神经系统转移。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824是具有致死性或流拟药作用的药物。由于在母亲接受M7824治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受这些药物治疗，则应停止母乳喂养。
• 患有任何有活跃或近期的已知或疑似自身免疫性疾病的病史或综合症的近期病史，该患者需要用全身性皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效）或免疫抑制药物进行治疗。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇每日泼尼松等效剂量高达10毫克。
• 在过去的三年内，患有先前恶性肿瘤的患者除了局部治愈的癌症外，显然已经治愈的癌症，例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌或宫颈癌，乳腺癌或低风险GLEASON 6前列腺癌。
• 肝脏或胸部患有肿瘤病变的患者为10​​ cm或更大。
• 先前用M7824治疗的患者。
• 先前用PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗的患者（仅适用于1A和1B）

• Bintrafusp Alfa的安全性（M7824）[时间范围：直到确认的进展，不可接受的毒性或试验退出]
  毒性患者的比例将通过鉴定的等级和毒性类型报告。
• 无进展生存率（PFS）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到者为准]
  从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因从治疗到死亡日期的时间]
  从治疗开始开始，患者还活着。

背景：

转移性尿路上皮癌是致命的，无法治愈。对当前治疗的反应率很小。研究人员希望找到治疗这种疾病的新策略。在这项研究中，他们将测试一种名为M7824的药物。该药物是一种新的免疫疗法，可阻止癌细胞用来阻止免疫系统对抗癌症的途径。

客观的：

了解M7824是否可以帮助免疫系统的能力对抗尿路上皮癌。

合格：

18岁及以上的人患有尿路上皮癌，已经扩散到身体的其他部位，并且以前接受过化学疗法或免疫疗法治疗

设计：

参与者将通过病史和身体检查进行筛查。他们将进行血液和尿液检查。他们将进行成像扫描。他们将具有心电图来测量心脏功能。他们执行正常活动的能力将得到评估。他们可能有肿瘤活检。如果需要，他们将进行妊娠测试。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

一系列28天的周期将进行治疗。参与者将每2周获得M7824一次。它是通过静脉输注给出的。为此，将小型塑料管放入臂静脉中。他们将获得M7824，直到疾病恶化，他们的副作用不可接受，或者决定停止治疗。

治疗结束后30天，参与者将进行后续访问。然后，将在诊所或电话/电子邮件中进行每12周的遵守。后续活动将无限期地进行。

背景：

• 转移性尿路上皮癌致死，无法治愈，中位总生存期在诊断后14个月。
• 针对PD-1/PD-L1途径的免疫检查点抑制剂已在第二线环境中改善3个月的转移性尿路上皮癌（MUC）的临床管理大大改变了临床管理。
• 用于二线MUC的五个PD-1/PD-L1抑制剂是FDA批准的，两种代理是一线顺铂符合条件的MUC。但是，响应率适中，二线的范围从15-20％，一线顺铂符合条件的范围为24％。
• 因此，需要新的策略将免疫疗法的益处扩展到其余约75％的非反应者。
• 更高水平的转化生长因子β（TGF-β）与晚期恶性肿瘤中的免疫逃生，耐药性和不良结局有关。还发现对抗PD-1/PD-L1抗体的无反应者在肿瘤微环境中增加了TGF-β的增加。
• Bintrafusp Alfa（M7824）是一种新型的第一类双功能融合蛋白，由抗PD-L1的单克隆抗体组成，融合到人类TGF-BETA受体II（TGFBETARII）的细胞外结构域（TGFBETARII），有效地作用于序列化或“ trap或“ Trap”）所有三个TGF-β同工型。 M7824（NCT02517398）的第一阶段研究表明，已有预先治疗的晚期实体瘤患者的安全性和临床功效可管理。
• 我们假设M7824是安全的，并且可以改善检查点幼稚或难治性尿路上皮癌的患者的预后。

目标：

- 评估由两个转移性尿路上皮癌同胞中的客观反应率（ORR）确定的M7824的活性：

• 队列1：检查点抑制剂天真

  • 队列1A：顺铂不合格
  • 队列1B：耐火后白皮金治疗

• 队列2：检查点抑制剂先前治疗的患者

  • 队列2A：以前获得了CR/PR
  • 队列2B：以前有SD/PD

合格：

• 患者必须对转移性尿路上皮癌进行组织学确认的诊断。
• 患者可能先前已通过先前的细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。患者可能已经接受了许多先前的细胞毒性剂。
• 18岁或以上

设计：

• 这是一项开放标签，非随机，单臂II期II期试验，对检查点抑制剂幼稚和先前治疗的膀胱尿路上皮癌患者。
• M7824（静脉注射1200毫克固定剂量）将每2周交付一次
• 患者将接受由4周组成的周期接受治疗。
• 该试验最多将注册75名受试者。

• 纳入标准：
• 能够理解研究目的，提供签名和过时的知情同意，并能够遵守所有程序。
• 同意时，男性或女性患者年龄大于或等于18岁。
• 组织学确认诊断为尿路尿路上皮癌的患者，包括肾脏骨盆，输尿管，膀胱或尿道。将允许与变异组织学（例如鳞状细胞分化）的分化。混合组织学必须具有主要的尿路/过渡细胞模式。
• 患者必须患有转移性疾病定义为横截面成像中的新或进行性病变。放射学评估应在入学前21天内进行。
• 根据recist 1.1，患者必须患有可评估和可测量的疾病。
• 患者可能先前已通过先前的细胞毒性化疗方案或靶向药物治疗。患者可能已经接受了许多先前的细胞毒性剂。
• 患者可能先前进行过免疫调节治疗，包括针对PD-1/PDL-1轴（队列2A和B）的治疗，但不包括先前使用M7824治疗的治疗。
• 预处理组织活检和/或用于PD-L1表达测试的档案组织可用性是必须入学的。
• 东部合作肿瘤小组（ECOG）的性能状况小于或等于2

• 所需的反映器官功能的实验室值如下：

  • 绝对嗜中性粒细胞计数大于或等于1000/微晶
  • 血小板大于或等于75,000微升
  • 血红蛋白大于或等于9 g/dL（允许红细胞舒张获得可接受的HGB）

  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于正常（ULN）的1.5（SQRROOT）机构上限，但以下例外：

    ---肝脏参与患者的AST和ALT患者少于或等于5（SQRROOT）ULN。

  • 总胆红素在正常极限内，以下例外：

    • 患有血清胆红素水平小于或等于3 ULN的已知吉尔伯特疾病的患者可能会招募。
    • 肿瘤肝受累的患者胆红素小于或等于3.0（SQRROOT）ULN。

  • INR和APTT小于或等于1.5（SQRROOT）ULN

    ---这仅适用于未接受治疗性抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者（例如低分子量肝素或WARFARIN）应采用稳定剂量。

  • 肌酐清除率（CRCL）大于或等于30 ml/min/1.73 m^2（可以根据机构标准来计算肌酐清除率或EGFR的GFR。
• M7824对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意在治疗期间使用严格有效的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制），女性至少为65天，男性为125天M7824给药的剂量。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。
• 如果稳定的高度活性抗逆转录病毒治疗（HAART），CD4计数大于350细胞/mm3，并且病毒载量不可检测到，那么人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者符合条件。
• 先前治疗的脑或中枢神经系统（CNS）转移的患者有资格，如果受试者已从放疗的任何急性作用中恢复并且不需要类固醇，并且任何整个脑放射疗法或任何立体式放射外科手术均可完成2周到M7824管理。
• 丙型肝炎病毒（HBV）阳性患者是符合条件的 - 必须在研究入学时进行治疗，并在稳定剂量的抗病毒药物（例如，Entecavir，Tenofovir或Lamivudine；不允许使用Adefovir或Interferon）。适当的标签指导。
• 如果参与者在研究进入时正在进行主动HCV治疗，并且稳定剂量，则肝炎病毒（HCV）阳性患者符合条件，而没有证明临床上明显的肝功能检查或血液学异常，并且根据适当的标记指南进行了计划的监测和管理。

• 队列1a顺铂不合格的特定纳入标准（转移性顺铂符合条件的第一线）：

  • 没有治疗局部晚期或转移性或复发性UC的先前化学疗法

    ---对于接受UC的先前辅助/新辅助化疗或化学放疗的患者，在上次治疗给药和复发日期之间进行了12个月的无治疗间隔，以便在转移性环境中被认为是天真的。如果在开始研究之前至少4周完成，则允许先前的局部静脉化疗或免疫疗法。

  • 不合格（“不适合”）用于化学疗法或基于顺铂的化学疗法，这是由以下任何一个标准定义的：

    • 肾功能受损（CRCL> 30，但<60 mL/min）； GFR应根据机构标准计算。
    • 在两个连续频率下的听力损失（通过听力测定法）为25 dB
    • 等级大于或等于2个周围神经病（即感觉改变或感觉异常（包括刺痛））
    • ECOG性能得分为2
    • 与研究医生的知情讨论后，患者逐渐降低了化学疗法

• 队列1B难治性铂治疗特异性纳入标准（转移性疾病的二线）：

  - 在含量不可手段的局部晚期或转移性尿路上皮癌或疾病复发的情况下，在接受铂金方案治疗期间或之后的疾病进展。方案的例子包括顺铂 +吉西他滨（GC），甲氨蝶呤 +硫酸盐硫酸盐 +阿霉素 +阿霉素 +顺铂（MVAC）和卡泊铂 +吉西替滨（Carbogem）。

  ---接受先前接受辅助/新辅助化疗并在接受含白铂辅助/新辅助方案治疗的12个月内进展的患者将被视为二线患者。

• 队列2A检查点抑制剂先前治疗的患者先前已获得完全反应（CR）或部分呼吸（PR）特定纳入标准：

  - 患者必须至少对PD-1/PD-L1检查点抑制剂进行预先或转移性UC的治疗，并通过Recist 1.1标准获得了完全反应或部分响应。

• 队列2B检查点抑制剂先前治疗了先前患有稳定疾病（SD）或进行性疾病（PD）的患者

• 具体的纳入标准：

  • 必须对患者进行至少一种治疗PD-1/PD-L1检查点抑制剂的治疗，以进行预先或转移性UC，并通过Recist 1.1标准患有稳定的疾病或进行性疾病。

排除标准：

• 过敏反应的史归因于研究中使用的M7824研究剂的化学或生物学组成的化合物。
• 不受控制的间流疾病包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求。
• 有症状的中枢神经系统转移。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824是具有致死性或流拟药作用的药物。由于在母亲接受M7824治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此，如果母亲接受这些药物治疗，则应停止母乳喂养。
• 患有任何有活跃或近期的已知或疑似自身免疫性疾病的病史或综合症的近期病史，该患者需要用全身性皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松等效）或免疫抑制药物进行治疗。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入类固醇和肾上腺替代类固醇每日泼尼松等效剂量高达10毫克。
• 在过去的三年内，患有先前恶性肿瘤的患者除了局部治愈的癌症外，显然已经治愈的癌症，例如基础或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌或宫颈癌，乳腺癌或低风险GLEASON 6前列腺癌。
• 肝脏或胸部患有肿瘤病变的患者为10​​ cm或更大。
• 先前用M7824治疗的患者。
• 先前用PD-1/PD-L1检查点抑制剂治疗的患者（仅适用于1A和1B）