• 客观总体响应率（ORR）[时间范围：最多1年]
  达到完全反应（ICR/CR）或部分反应（IPR/PR）的患者部分。响应持续时间是从初始反应的时间到记录疾病进展的时间。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多1年]
  至少两个方案重新评估期间的客观反应（OR）和稳定疾病（ISD/SD）的总和。
• 无进展生存期[时间范围：从研究进入到记录疾病进展或死亡，评估长达1年]
• 总生存期[时间范围：从研究入学或初步诊断到任何原因的死亡，最多评估1年]

主要目标：

I.确认基于Nivolumab的联合疗法在儿童，青少年和年轻人（CAYA）患者中的安全性和耐受性，患有复发/难治性的过度癌症（包括实体瘤，中枢神经系统[CNS]肿瘤，神经母细胞瘤和淋巴瘤）。

ia。为了确定耐受性，请定义和描述毒性，并确定在复发/难治性超耐癌症患者的CAYA患者中，Nivolumab和ipilimumab联合疗法的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.评估在1B期研究范围内复发/难治性超霉菌癌的CAYA患者中基于Nivolumab的联合疗法的客观总体反应率（ORR）。

探索性目标：

I.评估临床益处（CBR）（至少两种[2]方案重新评估的客观反应和稳定疾病），无进展生存期（PFS）和基于Nivolumab的CAYA患者结合治疗后的总生存期（OS）（OS）（OS）带有复发/难治性的超重癌。

ii。探索肿瘤基因型（包括肿瘤突变负担[TMB]，特定的基因突变等）与对基于Nivolumab的联合治疗的反应之间的相关性，患有复发/难治性超突化的CAYA患者。

iii。为了发现预测受PD-1封锁的高压毒剂癌的反应，包括肿瘤新抗原形成，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的特异性T细胞受体重排（TCRR）以及包括TIL在内的免疫渗透的详细表征和激活。

iv。探索使用最小侵入性方法来监测和预测过度癌症中免疫检查点抑制的反应，包括评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）和循环T细胞免疫表型分析（分化标记，细胞因子等）。

大纲：

第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

第二部分：将患者分配到2剂水平中的1个。

剂量1：患者在30-90分钟内静脉注射（IV），并在第1天的30分钟内接受静脉注射（IV）。然后，患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每23天进行23个周期。

剂量水平-1：患者在第1和15天的30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每26天进行26个周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每12周每12周进行1年。

• 宪法不匹配修复缺乏综合症
• 造血和淋巴样细胞肿瘤
• 林奇综合征
• 复发性淋巴瘤
• 复发性恶性固体肿瘤
• 复发性神经母细胞瘤
• 复发性原发性中枢神经系统肿瘤
• 难治性淋巴瘤
• 难治性恶性固体肿瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性原发性中枢神经系统肿瘤
• 心虫色素

• 程序：生物传播收集
  接受组织样品收集
• 生物学：ipilimumab
  给定iv
  其他名称：

  • 抗胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4单克隆抗体
  • BMS-734016
  • ipilimumab生物仿制药CS1002
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO

• 实验：剂量水平-1（Nivolumab）

  第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

  第二部分：患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每26天进行26个周期。

  干预措施：

  • 程序：生物传播收集
  • 生物学：Nivolumab
• 实验：剂量1（Nivolumab，ipilimumab）

  第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

  第二部分：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在第1天的30-90分钟内接受ipilimumab IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次41天治疗。然后，患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每23天进行23个周期。

  干预措施：

  • 程序：生物传播收集
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

• 第1部分：在初始诊断，复发或复发时，患者必须在组织学或细胞学上确认的恶性肿瘤。患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治愈性或姑息治疗措施不存在或不再有效

  • 有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • 患有中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者符合条件，除了具有弥漫性内在脑膜瘤的患者外
  • 淋巴瘤患者符合条件；排除白血病的患者
  • 在一线治疗不包括化学疗法的情况下，没有化学疗法的患者符合条件（例如，仅用于室心症治疗的手术）

• 第1部分：患者必须有当前或以前肿瘤中以下标准的一个或多个证据：

  • 微卫星不稳定性（MSI-H）
  • 突变导致功能丧失不匹配修复基因表达（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM，MSH3）
  • 在任何肿瘤中的超名（包括复发或先前癌症诊断患者的主要恶性肿瘤）
  • POL或POLD1基因的功能突变
  • 还允许一种与过度癌症易感性缺陷（CMMRD），Lynch综合征或Xeroderma commentosum（XP）相关的综合征
  • 与协议首席研究员讨论后，可以允许其他因素或测序证据，但可以预测过度癌症的癌症

• 第1部分：必须提供肿瘤组织样品进行分子分析，包括TMB分析。该标本可以通过医学上必要的手术，活检或切除来进行档案或前瞻性。该试验不会仅获得组织。从最近的复发/进展之时起，首选的标本是优选的，但不是强制性的

  • 组织是首选。但是，如有必要，如果以临床认证的实验室提取并在Foundation Medicine Inc.（FMI），TMB分析的方式中提取，则可以将先前提取的DNA用于协议首席研究者的批准。
• 第1部分：所有患者和/或他们的父母或合法授权的代表都必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意书。在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。决策能力受损的患者将不会被排除在外

• 第2部分：在初始诊断，复发或复发时，患者必须在组织学或细胞学上确认的恶性肿瘤。患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治愈性或姑息治疗措施不存在或不再有效

  • 有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • CNS肿瘤的患者符合条件，除了那些具有弥漫性内在蓬托胶质瘤或笨重的肿瘤的患者
  • 淋巴瘤患者符合条件（提供其他标准，例如骨髓功能）；排除白血病的患者
  • 在一线治疗不包括化学疗法的情况下，化学疗法的患者符合条件（例如，仅用于室心症管理的手术）

• 第2部分：患者必须患有可测量的疾病

  • 神经母细胞瘤的患者没有可测量的软组织，但患有iobenguane（MIBG）疾病的患者符合条件
  • 骨髓患者仅排除
• 第2部分：患者必须用> = 10个突变（MUT）/MEGABASE（MB）的TMB确认癌症，这是由下一代测序（NGS）靶向癌症基因面板（FMI）确定的。 TMB资格证明可以来自第1部分的参与或先前获得的FMI报告

• 第2部分：患者必须从所有先前的抗癌疗法的急性毒性作用中恢复过来（脱发和淋巴细胞减少症除外）

  • 允许对Nivolumab和/或其他抗PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗
  • 允许对ipilimumab和/或其他抗CTLA-4抑制剂进行治疗
  • 不允许使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抑制剂联合治疗

• 第2部分：以下时间段适用于事先治疗。患者必须有：

  • 细胞毒性化学疗法：至少在最后剂量的细胞毒性或骨髓抑制化学疗法开始治疗前21天；至少42天，如果先前的硝酸盐（例如Lomustine，CCNU）
  • 造血生长因子：至少在治疗开始前7天，从最后剂量的短期生长因子开始；至少14天的长效
  • 抗癌剂不知道是骨髓抑制的：至少在最后剂量开始治疗前7天
  • 白细胞素，干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：至少在最后剂量开始治疗前21天
  • 抗体：在治疗开始前至少21天，必须将与先前抗体治疗有关
  • 放射疗法：至少在局部放射治疗开始前14天；至少有150天的总体照射（TBI），颅脊髓放射疗法或辐射到骨盆的50％> = = = 50％；至少42天的其他实质骨髓辐射
  • 放射药物治疗（例如，131i-MIBG）：至少在接受全身给药的放射性药物治疗开始前42天
  • 自体干细胞输注包括增强输注：至少在治疗前42天
  • 细胞疗法：至少在任何类型的细胞疗法的治疗开始前42天
• 第2部分：兰斯基游戏得分> = 50如果= <<16岁； Karnofsky性能量表> = 50如果= <<16岁。患者由于麻痹而无法行走，但使用轮椅的患者将被视为卧床，目的是评估绩效状况
• 第2部分：外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 750/mm^3（0.75 x 10^9/l）
• 第2部分：血小板计数> = = 75,000/mm^3（75 x 10^9/l），独立输血，定义为在治疗开始前至少7天未接受血小板输血

• 第2部分：肌酐清除率或放射性同位素肾小球过滤率（GFR）> = 60 ml/min/min/1.73 m^2;或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄：1至<2岁；最大血清肌酐：0.6 mg/dl; 53 Umol/L（男性）; 0.6 mg/dl; 53 UMOL/L（女）
  • 年龄：2至6岁；最大血清肌酐：0.8 mg/dl; 71 Umol/L（男性）; 0.8 mg/dl; 71 UMOL/L（女）
  • 年龄：6至<10岁；最大血清肌酐：1 mg/dl; 88 UMOL/L（男）; 1 mg/dl; 88 UMOL/L（女）
  • 年龄：10至<13岁；最大血清肌酐：1.2 mg/dl; 106 Umol/L（男性）; 1.2 mg/dl; 106 UMOL/L（女）
  • 年龄：13至<16岁；最大血清肌酐：1.5 mg/dl; 133 UMOL/L（男性）; 1.4 mg/dl; 124 UMOL/L（女）
  • 年龄：> = 16岁；最大血清肌酐：1.7 mg/dl; 150 UMOL/L（男性）; 1.4 mg/dl; 124 UMOL/L（女）
• 第2部分：胆红素（共轭和未缀合的总和）= <1.5 x正常（ULN）年龄的上限
• 第2部分：丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酸酶[SGPT]）= <135 U/L（即3 x ULN）。为了本研究的目的，ALT（SGPT）的ULN为45 U/L
• 第2部分：没有呼吸困难的证据，由于肺部不足而没有运动不耐受，脉搏血氧饱和度> = 92％，而呼吸室空气
• 第2部分：没有心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭史，没有事先暴露于心脏毒性药物的患者中没有心力衰竭的体征或症状，也没有对心脏进行放疗；或超声心动图缩短> = 27％或射血分数> = 50％
• 第2部分：筛查时血清脂肪酶= <ULN

• 第2部分：如果通过临床检查和脑成像（磁共振成像[MRI]或计算机层表术[CT]扫描）确定，在CNS定向治疗后至少有4周没有进展的证据至少有进展的证据，则符合有资格的CNS转移。在筛选期间

  • 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS指导的治疗，并且在治疗开始后至少需要6周，则不太可能需要立即进行CNS定向治疗，并且不太可能需要立即进行CNS定向治疗，并且不太可能在治疗开始后需要立即进行，并且不太可能需要进行新的或进行性中枢神经系统转移或进行性中枢神经系统转移或进行性中枢神经系统转移或瘦脑疾病的患者。患者和研究者的分析（讨论）有利于参与试验

• 第2部分：人类免疫缺陷病毒（HIV）：在治疗开始前6个月内接受有效的抗返回病毒疗法的感染患者，符合条件

  • 注意：不需要在入学前进行艾滋病毒状况的例行筛查

• 第2部分：丙型肝炎病毒（HBV）：具有无法检测到的病毒载量的慢性感染证据的患者符合条件。如果指示，则抑制疗法

  • 注意：不需要在注册之前对HBV状态进行例行筛查

• 第2部分：丙型肝炎病毒（HCV）：目前接受无法检测的病毒载量治疗的感染患者符合条件。感染史的患者必须接受治疗和治愈

  • 注意：不需要在注册之前对HCV状态进行例行筛查
• 第2部分：患者必须提供相关探索性生物学研究的治疗前肿瘤组织标本（基线样品）。该标本可以通过医学上必要的手术，活检或切除来进行档案或前瞻性。该试验不会仅获得组织。从最近的复发/进展时期开始的标本是首选，但不是强制性的。强烈鼓励从所有可用病变（档案和前瞻性）中提交代表性样本。如果有的话，可以使用第1部分的残留组织来满足基线组织样品的要求；但是，如果残留组织不足，可能需要额外的组织
• 第2部分：所有患者和/或他们的父母或合法授权的代表都必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意书。在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。决策能力受损的患者将不会被排除在外

排除标准：

• 第1部分：自身免疫性病史的患者
• 第1部分：间质性肺部疾病或肺炎病史的患者不符合资格
• 第1部分：接受过固体器官移植或同种异体干细胞移植的患者不符合资格
• 第1部分：先前用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抑制剂进行治疗的患者不合格

• 第2部分：需要全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗的患者在治疗开始前的7天内不符合资格

  • 治疗开始后，如果给予全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗，如果用于治疗毒性，肿瘤耀斑或假产生的治疗，并且可以逐渐变细。在大多数情况下，必须进行研究治疗，直到将剂量逐渐变细为10 mg/天泼尼松或同等用品为止。协议首席调查员必须在恢复治疗之前咨询
  • 允许使用高达5 mg/天泼尼松或同等的生理皮质类固醇
  • 允许局部，眼内，关节内，鼻腔内，吸入皮质类固醇
  • 接受类固醇的CNS肿瘤患者进行颅内质量作用必须能够在治疗开始前至少7天停止这些
• 第2部分：接受其他抗癌药的患者不合格
• 第2部分：在治疗开始前14天内接受或接受过任何其他研究代理的患者不符合资格

• 第2部分：具有以下成像特征的CNS肿瘤患者均不符合资格：

  • 肿瘤具有任何无肿瘤或质量效应的证据，导致严重的中线移位
  • 肿瘤> 6厘米，在单个最大维度
  • 研究者认为肿瘤显示出明显的质量效应
• 第2部分：不受控制的疾病/疾病的患者限制遵守研究要求的患者不符合资格。这包括但不限于持续的活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III或IV类），不稳定的心绞痛，心律不齐，精神病/社交状况

• 第2部分：研究剂具有致化或流拟牙作用的潜力。生殖潜力的女性必须在治疗开始前72小时内进行阴性血清妊娠试验。根据局部标准和指南，应在研究期间获得额外的妊娠试验（血清或尿液）

  • 除非男性或女性同意使用有效的避孕方法（荷尔蒙或障碍的节育方法；禁欲），否则生殖潜力的雄性或女性可能不会参与。

    • 接受Nivolumab的女性必须在最后剂量的Nivolumab后5个月继续进行有效的避孕方法
    • 接受Nivolumab的雄性必须继续一种有效的避孕方法，持续7个月后，nivolumab后7个月
  • 如果女性患者怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应立即通知调查员
  • 由于未知但潜在的不良事件风险（AE）在接受研究剂治疗的疗养婴儿中，如果母亲在研究中接受治疗，则必须停止母乳喂养
  • 注意：生殖潜力的女性被定义为那些已经超过初潮的人，并且不是手术无菌的（即，双边分式切除术，双侧卵巢切除术，完整的子宫切除术）

• 第2部分：具有自身免疫性疾病史（例如自身免疫性甲状腺疾病或炎症性肠病）的患者，在治疗开始前2年内需要全身治疗

  • 在没有自身免疫性疾病诊断的情况下，允许无症状的实验室异常（例如，抗核抗体[ANA]，类风湿因子，改变甲状腺研究）
  • 允许与特应相关的疾病（例如哮喘，过敏性鼻炎，特应性皮炎）
  • 替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素，生理皮质类固醇替代疗法）不被视为一种全身治疗的形式
• 第2部分：间质性肺部疾病或肺炎病史的患者不符合资格
• 第2部分：接受过固体器官移植或同源性干细胞移植的患者不合格
• 第2部分：先前成绩的患者

• 客观总体响应率（ORR）[时间范围：最多1年]
  达到完全反应（ICR/CR）或部分反应（IPR/PR）的患者部分。响应持续时间是从初始反应的时间到记录疾病进展的时间。
• 临床福利率（CBR）[时间范围：最多1年]
  至少两个方案重新评估期间的客观反应（OR）和稳定疾病（ISD/SD）的总和。
• 无进展生存期[时间范围：从研究进入到记录疾病进展或死亡，评估长达1年]
• 总生存期[时间范围：从研究入学或初步诊断到任何原因的死亡，最多评估1年]

主要目标：

I.确认基于Nivolumab的联合疗法在儿童，青少年和年轻人（CAYA）患者中的安全性和耐受性，患有复发/难治性的过度癌症（包括实体瘤，中枢神经系统[CNS]肿瘤，神经母细胞瘤和淋巴瘤）。

ia。为了确定耐受性，请定义和描述毒性，并确定在复发/难治性超耐癌症患者的CAYA患者中，Nivolumab和ipilimumab联合疗法的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.评估在1B期研究范围内复发/难治性超霉菌癌的CAYA患者中基于Nivolumab的联合疗法的客观总体反应率（ORR）。

探索性目标：

I.评估临床益处（CBR）（至少两种[2]方案重新评估的客观反应和稳定疾病），无进展生存期（PFS）和基于Nivolumab的CAYA患者结合治疗后的总生存期（OS）（OS）（OS）带有复发/难治性的超重癌。

ii。探索肿瘤基因型（包括肿瘤突变负担[TMB]，特定的基因突变等）与对基于Nivolumab的联合治疗的反应之间的相关性，患有复发/难治性超突化的CAYA患者。

iii。为了发现预测受PD-1封锁的高压毒剂癌的反应，包括肿瘤新抗原形成，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的特异性T细胞受体重排（TCRR）以及包括TIL在内的免疫渗透的详细表征和激活。

iv。探索使用最小侵入性方法来监测和预测过度癌症中免疫检查点抑制的反应，包括评估循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）和循环T细胞免疫表型分析（分化标记，细胞因子等）。

大纲：

第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

第二部分：将患者分配到2剂水平中的1个。

剂量1：患者在30-90分钟内静脉注射（IV），并在第1天的30分钟内接受静脉注射（IV）。然后，患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每23天进行23个周期。

剂量水平-1：患者在第1和15天的30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每26天进行26个周期。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每12周每12周进行1年。

• 宪法不匹配修复缺乏综合症
• 造血和淋巴样细胞肿瘤
• 林奇综合征
• 复发性淋巴瘤
• 复发性恶性固体肿瘤
• 复发性神经母细胞瘤
• 复发性原发性中枢神经系统肿瘤
• 难治性淋巴瘤
• 难治性恶性固体肿瘤
• 难治性神经母细胞瘤
• 难治性原发性中枢神经系统肿瘤
• 心虫色素

• 程序：生物传播收集
  接受组织样品收集
• 生物学：ipilimumab
  给定iv
  其他名称：

  • 抗胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4单克隆抗体
  • BMS-734016
  • ipilimumab生物仿制药CS1002
  • MDX-010
  • MDX-CTLA4
  • Yervoy
• 生物学：Nivolumab
  给定iv
  其他名称：

  • BMS-936558
  • MDX-11106
  • 尼沃
  • Ono-4538
  • OPDIVO

• 实验：剂量水平-1（Nivolumab）

  第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

  第二部分：患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或无法接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每26天进行26个周期。

  干预措施：

  • 程序：生物传播收集
  • 生物学：Nivolumab
• 实验：剂量1（Nivolumab，ipilimumab）

  第一部分：患者接受TMB水平的组织样品收集。 TMB升高的患者可能有资格参加第二部分。

  第二部分：患者在30分钟内接受Nivolumab IV，并在第1天的30-90分钟内接受ipilimumab IV，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复一次41天治疗。然后，患者在第1天和15天内在30-90分钟内接受Nivolumab IV。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次治疗每23天进行23个周期。

  干预措施：

  • 程序：生物传播收集
  • 生物学：ipilimumab
  • 生物学：Nivolumab

纳入标准：

• 第1部分：在初始诊断，复发或复发时，患者必须在组织学或细胞学上确认的恶性肿瘤。患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治愈性或姑息治疗措施不存在或不再有效

  • 有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • 患有中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者符合条件，除了具有弥漫性内在脑膜瘤的患者外
  • 淋巴瘤患者符合条件；排除白血病的患者
  • 在一线治疗不包括化学疗法的情况下，没有化学疗法的患者符合条件（例如，仅用于室心症治疗的手术）

• 第1部分：患者必须有当前或以前肿瘤中以下标准的一个或多个证据：

  • 微卫星不稳定性（MSI-H）
  • 突变导致功能丧失不匹配修复基因表达（MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，EPCAM，MSH3）
  • 在任何肿瘤中的超名（包括复发或先前癌症诊断患者的主要恶性肿瘤）
  • POL或POLD1基因的功能突变
  • 还允许一种与过度癌症易感性缺陷（CMMRD），Lynch综合征或Xeroderma commentosum（XP）相关的综合征
  • 与协议首席研究员讨论后，可以允许其他因素或测序证据，但可以预测过度癌症的癌症

• 第1部分：必须提供肿瘤组织样品进行分子分析，包括TMB分析。该标本可以通过医学上必要的手术，活检或切除来进行档案或前瞻性。该试验不会仅获得组织。从最近的复发/进展之时起，首选的标本是优选的，但不是强制性的

  • 组织是首选。但是，如有必要，如果以临床认证的实验室提取并在Foundation Medicine Inc.（FMI），TMB分析的方式中提取，则可以将先前提取的DNA用于协议首席研究者的批准。
• 第1部分：所有患者和/或他们的父母或合法授权的代表都必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意书。在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。决策能力受损的患者将不会被排除在外

• 第2部分：在初始诊断，复发或复发时，患者必须在组织学或细胞学上确认的恶性肿瘤。患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治愈性或姑息治疗措施不存在或不再有效

  • 有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • CNS肿瘤的患者符合条件，除了那些具有弥漫性内在蓬托胶质瘤或笨重的肿瘤的患者
  • 淋巴瘤患者符合条件（提供其他标准，例如骨髓功能）；排除白血病的患者
  • 在一线治疗不包括化学疗法的情况下，化学疗法的患者符合条件（例如，仅用于室心症管理的手术）

• 第2部分：患者必须患有可测量的疾病

  • 神经母细胞瘤的患者没有可测量的软组织，但患有iobenguane（MIBG）疾病的患者符合条件
  • 骨髓患者仅排除
• 第2部分：患者必须用> = 10个突变（MUT）/MEGABASE（MB）的TMB确认癌症，这是由下一代测序（NGS）靶向癌症基因面板（FMI）确定的。 TMB资格证明可以来自第1部分的参与或先前获得的FMI报告

• 第2部分：患者必须从所有先前的抗癌疗法的急性毒性作用中恢复过来（脱发和淋巴细胞减少症除外）

  • 允许对Nivolumab和/或其他抗PD-1/PD-L1抑制剂进行治疗
  • 允许对ipilimumab和/或其他抗CTLA-4抑制剂进行治疗
  • 不允许使用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抑制剂联合治疗

• 第2部分：以下时间段适用于事先治疗。患者必须有：

  • 细胞毒性化学疗法：至少在最后剂量的细胞毒性或骨髓抑制化学疗法开始治疗前21天；至少42天，如果先前的硝酸盐（例如Lomustine，CCNU）
  • 造血生长因子：至少在治疗开始前7天，从最后剂量的短期生长因子开始；至少14天的长效
  • 抗癌剂不知道是骨髓抑制的：至少在最后剂量开始治疗前7天
  • 白细胞素，干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：至少在最后剂量开始治疗前21天
  • 抗体：在治疗开始前至少21天，必须将与先前抗体治疗有关
  • 放射疗法：至少在局部放射治疗开始前14天；至少有150天的总体照射（TBI），颅脊髓放射疗法或辐射到骨盆的50％> = = = 50％；至少42天的其他实质骨髓辐射
  • 放射药物治疗（例如，131i-MIBG）：至少在接受全身给药的放射性药物治疗开始前42天
  • 自体干细胞输注包括增强输注：至少在治疗前42天
  • 细胞疗法：至少在任何类型的细胞疗法的治疗开始前42天
• 第2部分：兰斯基游戏得分> = 50如果= <<16岁； Karnofsky性能量表> = 50如果= <<16岁。患者由于麻痹而无法行走，但使用轮椅的患者将被视为卧床，目的是评估绩效状况
• 第2部分：外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 750/mm^3（0.75 x 10^9/l）
• 第2部分：血小板计数> = = 75,000/mm^3（75 x 10^9/l），独立输血，定义为在治疗开始前至少7天未接受血小板输血

• 第2部分：肌酐清除率或放射性同位素肾小球过滤率（GFR）> = 60 ml/min/min/1.73 m^2;或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄：1至<2岁；最大血清肌酐：0.6 mg/dl; 53 Umol/L（男性）; 0.6 mg/dl; 53 UMOL/L（女）
  • 年龄：2至6岁；最大血清肌酐：0.8 mg/dl; 71 Umol/L（男性）; 0.8 mg/dl; 71 UMOL/L（女）
  • 年龄：6至<10岁；最大血清肌酐：1 mg/dl; 88 UMOL/L（男）; 1 mg/dl; 88 UMOL/L（女）
  • 年龄：10至<13岁；最大血清肌酐：1.2 mg/dl; 106 Umol/L（男性）; 1.2 mg/dl; 106 UMOL/L（女）
  • 年龄：13至<16岁；最大血清肌酐：1.5 mg/dl; 133 UMOL/L（男性）; 1.4 mg/dl; 124 UMOL/L（女）
  • 年龄：> = 16岁；最大血清肌酐：1.7 mg/dl; 150 UMOL/L（男性）; 1.4 mg/dl; 124 UMOL/L（女）
• 第2部分：胆红素（共轭和未缀合的总和）= <1.5 x正常（ULN）年龄的上限
• 第2部分：丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酸酶[SGPT]）= <135 U/L（即3 x ULN）。为了本研究的目的，ALT（SGPT）的ULN为45 U/L
• 第2部分：没有呼吸困难的证据，由于肺部不足而没有运动不耐受，脉搏血氧饱和度> = 92％，而呼吸室空气
• 第2部分：没有心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭史，没有事先暴露于心脏毒性药物的患者中没有心力衰竭的体征或症状，也没有对心脏进行放疗；或超声心动图缩短> = 27％或射血分数> = 50％
• 第2部分：筛查时血清脂肪酶= <ULN

• 第2部分：如果通过临床检查和脑成像（磁共振成像[MRI]或计算机层表术[CT]扫描）确定，在CNS定向治疗后至少有4周没有进展的证据至少有进展的证据，则符合有资格的CNS转移。在筛选期间

  • 如果治疗医师确定不需要立即进行CNS指导的治疗，并且在治疗开始后至少需要6周，则不太可能需要立即进行CNS定向治疗，并且不太可能需要立即进行CNS定向治疗，并且不太可能在治疗开始后需要立即进行，并且不太可能需要进行新的或进行性中枢神经系统转移或进行性中枢神经系统转移或进行性中枢神经系统转移或瘦脑疾病的患者。患者和研究者的分析（讨论）有利于参与试验

• 第2部分：人类免疫缺陷病毒（HIV）：在治疗开始前6个月内接受有效的抗返回病毒疗法的感染患者，符合条件

  • 注意：不需要在入学前进行艾滋病毒状况的例行筛查

• 第2部分：丙型肝炎病毒（HBV）：具有无法检测到的病毒载量的慢性感染证据的患者符合条件。如果指示，则抑制疗法

  • 注意：不需要在注册之前对HBV状态进行例行筛查

• 第2部分：丙型肝炎病毒（HCV）：目前接受无法检测的病毒载量治疗的感染患者符合条件。感染史的患者必须接受治疗和治愈

  • 注意：不需要在注册之前对HCV状态进行例行筛查
• 第2部分：患者必须提供相关探索性生物学研究的治疗前肿瘤组织标本（基线样品）。该标本可以通过医学上必要的手术，活检或切除来进行档案或前瞻性。该试验不会仅获得组织。从最近的复发/进展时期开始的标本是首选，但不是强制性的。强烈鼓励从所有可用病变（档案和前瞻性）中提交代表性样本。如果有的话，可以使用第1部分的残留组织来满足基线组织样品的要求；但是，如果残留组织不足，可能需要额外的组织
• 第2部分：所有患者和/或他们的父母或合法授权的代表都必须具有理解能力，并愿意签署书面知情同意书。在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。决策能力受损的患者将不会被排除在外

排除标准：

• 第1部分：自身免疫性病史的患者
• 第1部分：间质性肺部疾病或肺炎病史的患者不符合资格
• 第1部分：接受过固体器官移植或同种异体干细胞移植的患者不符合资格
• 第1部分：先前用抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抑制剂进行治疗的患者不合格

• 第2部分：需要全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗的患者在治疗开始前的7天内不符合资格

  • 治疗开始后，如果给予全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗，如果用于治疗毒性，肿瘤耀斑或假产生的治疗，并且可以逐渐变细。在大多数情况下，必须进行研究治疗，直到将剂量逐渐变细为10 mg/天泼尼松或同等用品为止。协议首席调查员必须在恢复治疗之前咨询
  • 允许使用高达5 mg/天泼尼松或同等的生理皮质类固醇
  • 允许局部，眼内，关节内，鼻腔内，吸入皮质类固醇
  • 接受类固醇的CNS肿瘤患者进行颅内质量作用必须能够在治疗开始前至少7天停止这些
• 第2部分：接受其他抗癌药的患者不合格
• 第2部分：在治疗开始前14天内接受或接受过任何其他研究代理的患者不符合资格

• 第2部分：具有以下成像特征的CNS肿瘤患者均不符合资格：

  • 肿瘤具有任何无肿瘤或质量效应的证据，导致严重的中线移位
  • 肿瘤> 6厘米，在单个最大维度
  • 研究者认为肿瘤显示出明显的质量效应
• 第2部分：不受控制的疾病/疾病的患者限制遵守研究要求的患者不符合资格。这包括但不限于持续的活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III或IV类），不稳定的心绞痛，心律不齐，精神病/社交状况

• 第2部分：研究剂具有致化或流拟牙作用的潜力。生殖潜力的女性必须在治疗开始前72小时内进行阴性血清妊娠试验。根据局部标准和指南，应在研究期间获得额外的妊娠试验（血清或尿液）

  • 除非男性或女性同意使用有效的避孕方法（荷尔蒙或障碍的节育方法；禁欲），否则生殖潜力的雄性或女性可能不会参与。

    • 接受Nivolumab的女性必须在最后剂量的Nivolumab后5个月继续进行有效的避孕方法
    • 接受Nivolumab的雄性必须继续一种有效的避孕方法，持续7个月后，nivolumab后7个月
  • 如果女性患者怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应立即通知调查员
  • 由于未知但潜在的不良事件风险（AE）在接受研究剂治疗的疗养婴儿中，如果母亲在研究中接受治疗，则必须停止母乳喂养
  • 注意：生殖潜力的女性被定义为那些已经超过初潮的人，并且不是手术无菌的（即，双边分式切除术，双侧卵巢切除术，完整的子宫切除术）

• 第2部分：具有自身免疫性疾病史（例如自身免疫性甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病或炎症性肠病）的患者，在治疗开始前2年内需要全身治疗

  • 在没有自身免疫性疾病诊断的情况下，允许无症状的实验室异常（例如，抗核抗体[ANA]，类风湿因子，改变甲状腺研究）
  • 允许与特应相关的疾病（例如哮喘，过敏性鼻炎，特应性皮炎' target='_blank'>特应性皮炎）
  • 替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素，生理皮质类固醇替代疗法）不被视为一种全身治疗的形式
• 第2部分：间质性肺部疾病或肺炎病史的患者不符合资格
• 第2部分：接受过固体器官移植或同源性干细胞移植的患者不合格
• 第2部分：先前成绩的患者