• 无进展生存[时间范围：6个月]
  从第一次剂量的研究治疗日期到进展或死亡日期（来自任何原因）的时间。
• 治疗急剧不良事件的发病率[时间范围：1年]
  每个不良事件的患者百分比

纳入标准：

1. 妇女> 18岁。
2. 转移性或局部不可切除的TNBC的诊断。
3. 最多接受转移性TNBC治疗的患者，但没有进行最后治疗。先前的疗法可以具有任何性质（化学疗法，免疫疗法，抗血管生成，实验疗法等）。患有已知BRCA1/BRCA2种系突变的妇女必须接受基于白金的治疗或使用PARP抑制剂治疗。
4. 在研究纳入之前，必须在ERK和CDK4/6测试中的肿瘤组织可用性，最好是在上次治疗后或最新样品（根据样品可用性，或首次诊断）获得。如果患者在研究纳入之前没有可用的肿瘤样本，则将不允许患者参加研究。
5. 能够理解和签署有关ERK和CDK4/6测试的书面患者信息/知情同意书（PIS/ICF）的能力。 ERK和CDK4/6测试将在CNIO中心进行。
6. 能够理解和签署书面PIS/ICF以进行研究治疗资格的能力。必须提供签署的知情同意书，然后才能开始使用针对各自研究零件的任何研究特定程序。
7. ERK和/或CDK4/6的积极性，定义为根据已发表的定义显示顶部四分位数的H得分[1]。
8. ECOG性能状态为0-1。
9. 可评估的疾病根据1.1标准。
10. 预期寿命> 24周。

11. 通过在初次研究药物管理前7天内进行的实验室要求评估的足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.500/mm3（在第一次研究药物给药之前的2周内，没有粒细胞菌落刺激因子支持）
    2. 血红蛋白≥9g/dL（在第一次学习药物管理之前的4周内没有输血或红细胞生成素）
    3. 血小板计数≥100.000/mm3（在第一次研究药物给药之前的2周内不输血）
    4. 总胆红素≤2x正常（ULN）的上限。
    5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5x ULN（肝转移患者的ULN≤5倍）
    6. 肾小球滤过率（GFR）> 50 mL/min/1.73 m2，根据肾脏疾病（MDRD）缩写的饮食修饰。
12. 从先前治疗的毒性方面，患者必须恢复到≤1级（不包括可能≤2级的神经病和脱发）。
13. 患者必须能够服用口服药物。

14. 患者必须具有足够的心脏功能，定义为：

    1. 通过超声心动图或多名采集扫描（MUGA）确定的左心室射血分数（LVEF）> 50％。
    2. QTC <480毫秒。
15. 生育潜力的女性（在第一次治疗前的7天内进行）的血清妊娠测试阴性。负面结果必须在第一个研究药物管理局之前可用。绝经后妇女不会进行妊娠试验。
16. 生殖潜力的妇女在性活跃时必须同意使用足够的避孕。这适用于自知情同意书的签名以来的时间段，直到上次学习药物管理局至少1个月。适当避孕的定义将基于调查员的判断和当地要求。可接受的避孕方法包括但不限于（i）有或没有精子剂的避孕套（i）避孕套（雄性或女性）； （ii）隔膜或宫颈帽伴有杀精子剂； （iii）户外设备； （iv）基于激素的避孕。允许在试验登记之前开始在试验之前开始杂志酸或denosumab，但是如果在启动试验后需要它们，则需要足够的理由。

排除标准：

1. 在进行研究之前，患有化学疗法，放疗或大手术的参与者（硝酸盐或丝裂霉素c）进行了研究。
2. 在转移性疾病期间接受的任何研究药物，Palbociclib或Binimetinib的患者。
3. 与研究药物同时接收任何其他学习剂的参与者。用于骨转移的唑来膦酸或denosumab，至少在入学前15天开始。
4. 有症状的脑转移的参与者需要慢性类固醇。只要受过治疗，不含有类固醇，并且在成像上至少稳定稳定，就可以允许有脑转移病史的患者入学。
5. 如果是疾病的唯一位置，并且尚未进展，则在试验募集前的最后28天对单个病变的辐照。允许患有辐射的单病变的患者。
6. 由于药物与Palbociclib的相互作用，禁止使用强CYP3A4抑制剂/诱导剂。应谨慎使用中等CYP3A4抑制剂/诱导剂。

7. 不受控制的际交流疾病，包括但不限于：

   1. 需要全身治疗的持续或主动感染
   2. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
   3. 心律失常
   4. 将限制遵守研究要求的精神病/社交状况
   5. 高血压，定义为收缩压> 160 mmHg，尽管医疗管理
   6. 筛查前的心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉成形术或支架<6个月
8. QT综合征的历史，Brugada综合征，已知的QTC延长史或Torsades de Pointes。
9. 吉尔伯特综合症的历史。
10. 与CK升高有关的神经肌肉疾病的史（例如炎性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）。

11. 以前或并发癌症除外：

    1. 原位宫颈癌
    2. 治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌c。在第一个研究药物管理局之前，任何其他经过治疗> 3年的癌症
12. 在研究者认为，可能会干扰口服研究药物的吸收的吸收不良综合征或不受控制的恶心，呕吐或腹泻。
13. 孕妇或母乳喂养。
14. 已知的HIV阳性个体在抗逆转录病毒疗法中。

15. 活性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性；定义为筛查时具有已知阳性乙型肝炎表面抗原[HBSAG]测试）或丙型肝炎感染需要治疗。

    1. 如果HBV DNA为阴性，则具有过去HBV感染或解决HBV感染的患者（定义为存在HBCAB]和HBSAG的不存在）的患者有可能使用。
    2. 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
16. 研究者认为，任何条件都会干扰研究治疗或对患者安全或研究结果的解释，或者无法遵守研究和后续程序的评估。
17. 在首次研究药物管理局之前的4周内，参与了研究的另一项临床研究。
18. 在首次研究药物管理前2周内的临床活动感染。
19. 在首次研究药物管理前2周内，用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。接受预防性抗生素的患者（例如预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺部疾病加剧）是符合条件的。
20. 对任何研究药物，研究药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应。
21. 当前对任何视网膜疾病，包括视网膜脱离，视网膜色素上皮脱离（RPED），浆液性视网膜病或视网膜静脉闭塞或RVO风险因素（例如，不受控制的青光眼或过度虚假性史或超凝集性综合征））的当前诊断。
22. CTCAE的外围感觉神经病V.5.0级或更高级
23. 在首次研究药物管理局之前的4周内，进行了重大手术，开放活检或重大创伤性损伤（中央线手术不被视为主要手术）。
24. 需要腹膜透析或血液透析的肾衰竭。
25. 滥用药物，医学，心理或社会状况，可能会干扰患者参与研究或评估研究结果。

• 辉瑞
• Apices Soluciones Sl
• Pierre FabreIbérica，SA

• 无进展生存[时间范围：6个月]
  从第一次剂量的研究治疗日期到进展或死亡日期（来自任何原因）的时间。
• 治疗急剧不良事件的发病率[时间范围：1年]
  每个不良事件的患者百分比

纳入标准：

1. 妇女> 18岁。
2. 转移性或局部不可切除的TNBC的诊断。
3. 最多接受转移性TNBC治疗的患者，但没有进行最后治疗。先前的疗法可以具有任何性质（化学疗法，免疫疗法，抗血管生成，实验疗法等）。患有已知BRCA1/BRCA2种系突变的妇女必须接受基于白金的治疗或使用PARP抑制剂治疗。
4. 在研究纳入之前，必须在ERK和CDK4/6测试中的肿瘤组织可用性，最好是在上次治疗后或最新样品（根据样品可用性，或首次诊断）获得。如果患者在研究纳入之前没有可用的肿瘤样本，则将不允许患者参加研究。
5. 能够理解和签署有关ERK和CDK4/6测试的书面患者信息/知情同意书（PIS/ICF）的能力。 ERK和CDK4/6测试将在CNIO中心进行。
6. 能够理解和签署书面PIS/ICF以进行研究治疗资格的能力。必须提供签署的知情同意书，然后才能开始使用针对各自研究零件的任何研究特定程序。
7. ERK和/或CDK4/6的积极性，定义为根据已发表的定义显示顶部四分位数的H得分[1]。
8. ECOG性能状态为0-1。
9. 可评估的疾病根据1.1标准。
10. 预期寿命> 24周。

11. 通过在初次研究药物管理前7天内进行的实验室要求评估的足够的骨髓，肝脏和肾功能：

    1. 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.500/mm3（在第一次研究药物给药之前的2周内，没有粒细胞菌落刺激因子支持）
    2. 血红蛋白≥9g/dL（在第一次学习药物管理之前的4周内没有输血或红细胞生成素）
    3. 血小板计数≥100.000/mm3（在第一次研究药物给药之前的2周内不输血）
    4. 总胆红素≤2x正常（ULN）的上限。
    5. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5x ULN（肝转移患者的ULN≤5倍）
    6. 肾小球滤过率（GFR）> 50 mL/min/1.73 m2，根据肾脏疾病（MDRD）缩写的饮食修饰。
12. 从先前治疗的毒性方面，患者必须恢复到≤1级（不包括可能≤2级的神经病和脱发）。
13. 患者必须能够服用口服药物。

14. 患者必须具有足够的心脏功能，定义为：

    1. 通过超声心动图或多名采集扫描（MUGA）确定的左心室射血分数（LVEF）> 50％。
    2. QTC <480毫秒。
15. 生育潜力的女性（在第一次治疗前的7天内进行）的血清妊娠测试阴性。负面结果必须在第一个研究药物管理局之前可用。绝经后妇女不会进行妊娠试验。
16. 生殖潜力的妇女在性活跃时必须同意使用足够的避孕。这适用于自知情同意书的签名以来的时间段，直到上次学习药物管理局至少1个月。适当避孕的定义将基于调查员的判断和当地要求。可接受的避孕方法包括但不限于（i）有或没有精子剂的避孕套（i）避孕套（雄性或女性）； （ii）隔膜或宫颈帽伴有杀精子剂； （iii）户外设备； （iv）基于激素的避孕。允许在试验登记之前开始在试验之前开始杂志酸或denosumab，但是如果在启动试验后需要它们，则需要足够的理由。

排除标准：

1. 在进行研究之前，患有化学疗法，放疗或大手术的参与者（硝酸盐或丝裂霉素c）进行了研究。
2. 在转移性疾病期间接受的任何研究药物，Palbociclib或Binimetinib的患者。
3. 与研究药物同时接收任何其他学习剂的参与者。用于骨转移的唑来膦酸或denosumab，至少在入学前15天开始。
4. 有症状的脑转移的参与者需要慢性类固醇。只要受过治疗，不含有类固醇，并且在成像上至少稳定稳定，就可以允许有脑转移病史的患者入学。
5. 如果是疾病的唯一位置，并且尚未进展，则在试验募集前的最后28天对单个病变的辐照。允许患有辐射的单病变的患者。
6. 由于药物与Palbociclib的相互作用，禁止使用强CYP3A4抑制剂/诱导剂。应谨慎使用中等CYP3A4抑制剂/诱导剂。

7. 不受控制的际交流疾病，包括但不限于：

   1. 需要全身治疗的持续或主动感染
   2. 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭
   3. 心律失常
   4. 将限制遵守研究要求的精神病/社交状况
   5. 高血压，定义为收缩压> 160 mmHg，尽管医疗管理
   6. 筛查前的心肌梗塞，不稳定的心绞痛，冠状动脉搭桥术，冠状动脉成形术或支架<6个月
8. QT综合征的历史，Brugada综合征，已知的QTC延长史或Torsades de Pointes。
9. 吉尔伯特综合症的历史。
10. 与CK升高有关的神经肌肉疾病的史（例如炎性肌病，营养不良' target='_blank'>肌肉营养不良，肌萎缩性侧面硬化症，脊柱肌肉萎缩）。

11. 以前或并发癌症除外：

    1. 原位宫颈癌
    2. 治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌c。在第一个研究药物管理局之前，任何其他经过治疗> 3年的癌症
12. 在研究者认为，可能会干扰口服研究药物的吸收的吸收不良综合征或不受控制的恶心，呕吐或腹泻。
13. 孕妇或母乳喂养。
14. 已知的HIV阳性个体在抗逆转录病毒疗法中。

15. 活性乙型肝炎病毒（HBV；慢性或急性；定义为筛查时具有已知阳性乙型肝炎表面抗原[HBSAG]测试）或丙型肝炎感染需要治疗。

    1. 如果HBV DNA为阴性，则具有过去HBV感染或解决HBV感染的患者（定义为存在HBCAB]和HBSAG的不存在）的患者有可能使用。
    2. 仅当聚合酶链反应为HCV RNA阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）阳性的患者才有资格。
16. 研究者认为，任何条件都会干扰研究治疗或对患者安全或研究结果的解释，或者无法遵守研究和后续程序的评估。
17. 在首次研究药物管理局之前的4周内，参与了研究的另一项临床研究。
18. 在首次研究药物管理前2周内的临床活动感染。
19. 在首次研究药物管理前2周内，用治疗性口服或静脉注射抗生素治疗。接受预防性抗生素的患者（例如预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺部疾病加剧）是符合条件的。
20. 对任何研究药物，研究药物类别或配方中的赋形剂的已知超敏反应。
21. 当前对任何视网膜疾病，包括视网膜脱离，视网膜色素上皮脱离（RPED），浆液性视网膜病或视网膜静脉闭塞或RVO风险因素（例如，不受控制的青光眼或过度虚假性史或超凝集性综合征））的当前诊断。
22. CTCAE的外围感觉神经病V.5.0级或更高级
23. 在首次研究药物管理局之前的4周内，进行了重大手术，开放活检或重大创伤性损伤（中央线手术不被视为主要手术）。
24. 需要腹膜透析或血液透析的肾衰竭。
25. 滥用药物，医学，心理或社会状况，可能会干扰患者参与研究或评估研究结果。

• 辉瑞
• Apices Soluciones Sl
• Pierre FabreIbérica，SA