• APG-2575单位试剂的不良事件[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  不良事件（AE）和严重的不良事件（SAE）将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。
• APG-2575单位试剂的客观响应率（ORR）[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  ORR由CR+ CRI+ PR（根据NCI-WG CLL（2008））和CR+ PR（根据NHL Cheson（2007））定义。每2个周期（8周）将评估响应，直到完成6个周期治疗或最后剂量后一个月。
• 组合疗法的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：28天。这是给出的
  DLT将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。 DLT将定义为在第一个周期中与临床意义的与药物相关的不良事件。
• 最大耐受剂量（MTD）/推荐阶段2剂量（RP2D）[时间范围：28天。这是给出的
  MTD/RP2D将根据周期中观察到的DLT确定。

• 最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：28天。这是给出的
  APG-2575的CMAX将在单个药物或组合研究中对患者进行评估。依鲁替尼的CMAX将在与ibrutinib联合治疗的患者中评估。
• 血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：28天。这是给出的
  在单药或组合研究中，将对患者进行APG-2575的AUC。依鲁替尼的AUC将在与ibrutinib联合治疗的患者中评估。
• APG-2575组合疗法的客观反应率（ORR）[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  ORR由CR+ CRI+ PR（根据NCI-WG CLL（2008））和CR+ PR（根据NHL Cheson（2007））定义。每2个周期（8周）将评估响应，直到完成6个周期治疗或最后剂量后一个月。

这是对安全性，PK，PD的开放标签，多中心的IB/II期研究，APG-2575作为单一药物或与复发/难治性CLL/SLL患者中的利妥昔单抗或ibrutinib结合使用。

这项研究由两个部分组成：第一部分是APG-2575单药队列扩展。队列扩张将以400 mg，600 mg和800 mg的三个剂量水平进行。并计划在每个剂量水平上注册多达15名患者。

第二部分包含两个臂：APG-2575与Rituximab（ARM A）和APG-2575结合使用，与Ibrutinib（ARM B）结合使用。这两个臂都由两个阶段组成：剂量升级阶段（第一阶段）和剂量膨胀阶段（第二阶段）。第一阶段是研究APG-2575剂量升级与利妥昔单抗/ibrutinib相结合的研究。 APG-2575剂量根据标准3+3设计升级，初始剂量为200mg，APG-2575的剂量将在随后的水平上增加到400mg，600mg，800mg，800mg。第二阶段是MTD/RP2D扩展阶段。一旦确定了各自的MTD/RP2D，将招募每个MTD/RP2D剂量水平的15个受试者。

APG-2575将每天口服一次，连续4周作为一个周期。

利妥昔单抗，第1天（C1D8）周期：375mg/m2;在2-6天L（C2-6D1）的循环中：500mg/m2，总共六次输注。

从周期8周期开始，每天从每天连续4周开始，每天将每天开始口服420毫克，每4周作为一个周期。

• 慢性淋巴细胞性白血病
• 小淋巴细胞淋巴瘤

• 药物：APG-2575
  APG-2575每天口服一次，每28天作为周期。
• 药物：利妥昔单抗
  C1D8上的Rituximab 375mg/m2 IVGTT和C2-6D1上的500mg/m2 IVGTT。
• 药物：ibrutinib
  ibrutinib在C1D8-28和随后的周期中每天口服420mg。

• 实验：APG-2575复发/难治性CLL/SLL中的单一试剂
  APG-2575每天以400mg，600mg，800mg剂量水平口服一次，每28天作为周期。
  干预：药物：APG-2575
• 实验：APG-2575+复发/难治性CLL/SLL的利妥昔单抗

  阶段1：APG-2575每天口服一次，从200mg开始，随后的队列将增加到400mg，600mg，800mg。 C1D8上的Rituximab 375mg/m2 IVGTT和C2-6D1上的500mg/m2 IVGTT。每28天作为周期。

  第2阶段：APG-2575 MTD/RP2D与Rituximab结合使用。每28天作为周期。

  干预措施：

  • 药物：APG-2575
  • 药物：利妥昔单抗
• 实验：APG-2575+ibrutinib在复发/难治性CLL/SLL中

  阶段1：APG-2575每天口服一次，从200mg开始，随后的队列中将增加到400mg，600mg，800mg。bibrutinib 420mg 420mg在C1D8-28期间和循环之后每天口服一次。每28天作为周期。

  阶段2：APG-2575 MTD/RP2D与Ibrutinib结合。每28天作为周期。

  干预措施：

  • 药物：APG-2575
  • 药物：ibrutinib

纳入标准：

符合以下每个纳入标准的受试者有资格参加这项研究：

1. 年龄≥18岁。
2. 根据2008年修订的IWCLL NCI-WG指南，诊断为复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。
3. 通过放射学评估，淋巴结长度≥10cm的受试者需要在入学前获得赞助商的事先批准。
4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）：0 -1。
5. 男性的QTCF间隔≤450ms，女性的≤470ms。
6. 足够的骨髓功能与生长因子和输血无关。
7. 足够的肾脏和肝功能。
8. 男性的意愿，具有轴承潜力的儿童的女性患者及其伴侣在整个治疗期间以及最后一次剂量研究药物后至少三个月使用避孕伙伴的意愿。
9. 在第一次研究药物给药肥大受试者之前的14天内获得的血清样品的妊娠试验结果为阴性；如果获得的血清妊娠试验结果距离第一次给药> 7天> 7天，则在研究药物的第一个研究剂量之前获得的尿液样本必须为阴性。
10. 男性受试者必须在整个治疗期间避免捐赠精子，并在最后剂量研究药物后至少三个月。
11. 能够理解和愿意签署EC委员会批准的书面知情同意书的能力（同意书必须在任何筛查或特定研究程序之前由患者签署）。
12. 遵守研究程序和后续检查的意愿和能力。

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者不得参加这项研究：

1. 同种异体造血干细胞移植或产卵性细胞免疫疗法或自体造血干细胞移植的先前史。
2. 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，采用了针对CLL的单克隆抗体疗法。
3. 在第一次剂量的研究药物之前的14天内接受以下任何治疗，抗肿瘤中药治疗；研究治疗，包括靶向小分子药物。
4. 在研究药物的第一个剂量之前的14天内使用以下药物：中度有效的CYP3A抑制剂，例如氟康唑，酮康唑和克拉霉素；中度有效的CYP3A诱导剂，例如利福平，卡马西平，苯妥英和圣约翰麦芽汁。
5. 未经研究者的酌情决定，未能从先前的外科手术中恢复。在学习进入28天内进行了大手术的患者，并且在入学后14天内进行了轻微手术的患者。
6. 接受了Bcl-2抑制剂治疗。
7. 侵入性NHL转化或中枢神经系统（CNS）参与。已经发生了。
8. ≥2级的心血管疾病（纽约心脏协会类）。
9. 肾，神经，精神病，肺，内分泌，代谢，免疫，心血管疾病或肝病的重要历史。调查人员认为，参加这项研究将对他 /她产生不利影响。对于过去6个月中需要干预上述任何疾病的受试者，调查员和赞助商都必须讨论。
10. 需要华法林或其他抗凝剂。
11. 已知对研究药物成分或其类似物过敏。
12. 预计在研究期间或最后一次治疗后的3个月内，预计怀孕或泌乳或怀孕。

13. 在进行研究之前的3年内，该受试者具有除CLL / SLL以外的活性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 完全处理的宫颈癌原位；
    • 完全切除的皮肤或皮肤局部鳞状细胞癌的基底细胞癌；
    • 先前治愈的恶性肿瘤（或其他治疗方法）的监禁和切除。
14. 患有吸收不良综合征或其他不适合肠内给药的疾病。
15. 不受控制的其他临床意义症状，包括但不限于：不受控制的全身感染（病毒，细菌或真菌），包括但不限于已知的乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原或DNA阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性或RNA阳性；人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；高热中性粒细胞减少发生在给药前1周内。
16. 原发性活性自身免疫性疾病和结缔组织疾病，例如活性和不受控制的原发性自身免疫性血细胞减少症，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和原发性免疫血栓细胞减少症（ITP）。
17. 任何其他条件或情况，都会由研究人员酌情决定，使患者不适合参加研究。

• APG-2575单位试剂的不良事件[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  不良事件（AE）和严重的不良事件（SAE）将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。
• APG-2575单位试剂的客观响应率（ORR）[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  ORR由CR+ CRI+ PR（根据NCI-WG CLL（2008））和CR+ PR（根据NHL Cheson（2007））定义。每2个周期（8周）将评估响应，直到完成6个周期治疗或最后剂量后一个月。
• 组合疗法的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：28天。这是给出的
  DLT将根据NCI CTCAE版本5.0进行分级。 DLT将定义为在第一个周期中与临床意义的与药物相关的不良事件。
• 最大耐受剂量（MTD）/推荐阶段2剂量（RP2D）[时间范围：28天。这是给出的
  MTD/RP2D将根据周期中观察到的DLT确定。

• 最大血浆浓度（CMAX）[时间范围：28天。这是给出的
  APG-2575的CMAX将在单个药物或组合研究中对患者进行评估。依鲁替尼的CMAX将在与ibrutinib联合治疗的患者中评估。
• 血浆浓度与时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：28天。这是给出的
  在单药或组合研究中，将对患者进行APG-2575的AUC。依鲁替尼的AUC将在与ibrutinib联合治疗的患者中评估。
• APG-2575组合疗法的客观反应率（ORR）[时间范围：最多6个周期（每个周期为28天）。这是给出的
  ORR由CR+ CRI+ PR（根据NCI-WG CLL（2008））和CR+ PR（根据NHL Cheson（2007））定义。每2个周期（8周）将评估响应，直到完成6个周期治疗或最后剂量后一个月。

这是对安全性，PK，PD的开放标签，多中心的IB/II期研究，APG-2575作为单一药物或与复发/难治性CLL/SLL患者中的利妥昔单抗或ibrutinib结合使用。

这项研究由两个部分组成：第一部分是APG-2575单药队列扩展。队列扩张将以400 mg，600 mg和800 mg的三个剂量水平进行。并计划在每个剂量水平上注册多达15名患者。

第二部分包含两个臂：APG-2575与Rituximab（ARM A）和APG-2575结合使用，与Ibrutinib（ARM B）结合使用。这两个臂都由两个阶段组成：剂量升级阶段（第一阶段）和剂量膨胀阶段（第二阶段）。第一阶段是研究APG-2575剂量升级与利妥昔单抗/ibrutinib相结合的研究。 APG-2575剂量根据标准3+3设计升级，初始剂量为200mg，APG-2575的剂量将在随后的水平上增加到400mg，600mg，800mg，800mg。第二阶段是MTD/RP2D扩展阶段。一旦确定了各自的MTD/RP2D，将招募每个MTD/RP2D剂量水平的15个受试者。

APG-2575将每天口服一次，连续4周作为一个周期。

利妥昔单抗，第1天（C1D8）周期：375mg/m2;在2-6天L（C2-6D1）的循环中：500mg/m2，总共六次输注。

从周期8周期开始，每天从每天连续4周开始，每天将每天开始口服420毫克，每4周作为一个周期。

• 慢性淋巴细胞性白血病
• 小淋巴细胞淋巴瘤

• 药物：APG-2575
  APG-2575每天口服一次，每28天作为周期。
• 药物：利妥昔单抗
  C1D8上的Rituximab 375mg/m2 IVGTT和C2-6D1上的500mg/m2 IVGTT。
• 药物：ibrutinib
  ibrutinib在C1D8-28和随后的周期中每天口服420mg。

• 实验：APG-2575复发/难治性CLL/SLL中的单一试剂
  APG-2575每天以400mg，600mg，800mg剂量水平口服一次，每28天作为周期。
  干预：药物：APG-2575
• 实验：APG-2575+复发/难治性CLL/SLL的利妥昔单抗

  阶段1：APG-2575每天口服一次，从200mg开始，随后的队列将增加到400mg，600mg，800mg。 C1D8上的Rituximab 375mg/m2 IVGTT和C2-6D1上的500mg/m2 IVGTT。每28天作为周期。

  第2阶段：APG-2575 MTD/RP2D与Rituximab结合使用。每28天作为周期。

  干预措施：

  • 药物：APG-2575
  • 药物：利妥昔单抗
• 实验：APG-2575+ibrutinib在复发/难治性CLL/SLL中

  阶段1：APG-2575每天口服一次，从200mg开始，随后的队列中将增加到400mg，600mg，800mg。bibrutinib 420mg 420mg在C1D8-28期间和循环之后每天口服一次。每28天作为周期。

  阶段2：APG-2575 MTD/RP2D与Ibrutinib结合。每28天作为周期。

  干预措施：

  • 药物：APG-2575
  • 药物：ibrutinib

纳入标准：

符合以下每个纳入标准的受试者有资格参加这项研究：

1. 年龄≥18岁。
2. 根据2008年修订的IWCLL NCI-WG指南，诊断为复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。
3. 通过放射学评估，淋巴结长度≥10cm的受试者需要在入学前获得赞助商的事先批准。
4. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）：0 -1。
5. 男性的QTCF间隔≤450ms，女性的≤470ms。
6. 足够的骨髓功能与生长因子和输血无关。
7. 足够的肾脏和肝功能。
8. 男性的意愿，具有轴承潜力的儿童的女性患者及其伴侣在整个治疗期间以及最后一次剂量研究药物后至少三个月使用避孕伙伴的意愿。
9. 在第一次研究药物给药肥大受试者之前的14天内获得的血清样品的妊娠试验结果为阴性；如果获得的血清妊娠试验结果距离第一次给药> 7天> 7天，则在研究药物的第一个研究剂量之前获得的尿液样本必须为阴性。
10. 男性受试者必须在整个治疗期间避免捐赠精子，并在最后剂量研究药物后至少三个月。
11. 能够理解和愿意签署EC委员会批准的书面知情同意书的能力（同意书必须在任何筛查或特定研究程序之前由患者签署）。
12. 遵守研究程序和后续检查的意愿和能力。

排除标准：

符合以下任何排除标准的患者不得参加这项研究：

1. 同种异体造血干细胞移植或产卵性细胞免疫疗法或自体造血干细胞移植的先前史。
2. 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，采用了针对CLL的单克隆抗体疗法。
3. 在第一次剂量的研究药物之前的14天内接受以下任何治疗，抗肿瘤中药治疗；研究治疗，包括靶向小分子药物。
4. 在研究药物的第一个剂量之前的14天内使用以下药物：中度有效的CYP3A抑制剂，例如氟康唑，酮康唑和克拉霉素；中度有效的CYP3A诱导剂，例如利福平，卡马西平，苯妥英和圣约翰麦芽汁。
5. 未经研究者的酌情决定，未能从先前的外科手术中恢复。在学习进入28天内进行了大手术的患者，并且在入学后14天内进行了轻微手术的患者。
6. 接受了Bcl-2抑制剂治疗。
7. 侵入性NHL转化或中枢神经系统（CNS）参与。已经发生了。
8. ≥2级的心血管疾病（纽约心脏协会类）。
9. 肾，神经，精神病，肺，内分泌，代谢，免疫，心血管疾病或肝病的重要历史。调查人员认为，参加这项研究将对他 /她产生不利影响。对于过去6个月中需要干预上述任何疾病的受试者，调查员和赞助商都必须讨论。
10. 需要华法林或其他抗凝剂。
11. 已知对研究药物成分或其类似物过敏。
12. 预计在研究期间或最后一次治疗后的3个月内，预计怀孕或泌乳或怀孕。

13. 在进行研究之前的3年内，该受试者具有除CLL / SLL以外的活性恶性肿瘤的病史，除了：

    • 完全处理的宫颈癌原位；
    • 完全切除的皮肤或皮肤局部鳞状细胞癌的基底细胞癌；
    • 先前治愈的恶性肿瘤（或其他治疗方法）的监禁和切除。
14. 患有吸收不良综合征或其他不适合肠内给药的疾病。
15. 不受控制的其他临床意义症状，包括但不限于：不受控制的全身感染（病毒，细菌或真菌），包括但不限于已知的乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原或DNA阳性；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性或RNA阳性；人免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性；高热中性粒细胞减少发生在给药前1周内。
16. 原发性活性自身免疫性疾病和结缔组织疾病，例如活性和不受控制的原发性自身免疫性血细胞减少症，包括自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和原发性免疫血栓细胞减少症（ITP）。
17. 任何其他条件或情况，都会由研究人员酌情决定，使患者不适合参加研究。