1. 目标

   1.1主要目标

   1.1.1在第14天，使用世界卫生组织（WHO）COVID序列临床结果量表来评估7天口腔环孢菌素新过程对临床结果的影响。

   1.2次要目标

   1.2.1在此患者人群中建立新神经的安全性（不良事件）。

   1.2.2确定新神经对血清炎症标志物的影响（CRP，D-二聚体，铁蛋白，ANC（绝对嗜中性粒细胞计数），绝对淋巴细胞计数，WBC，WBC，PLT（每天住院期，包括第14和第14和28天） 。

   1.2.3确定对病毒SARS -COV2 PCR的效应对基线（第0天至-2）的阳性，然后再接受Neoral到第14天，从基线到第28天。

   1.2.4确定神经对生存的影响（第14和28天）。

   1.2.5确定神经对疾病改善的影响（活着，没有侵入性或无创机械通气；第14和28天）。

   1.2.6确定神经对需要侵入性机械通气的比例的影响。

   1.2.7确定神经对深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成发生率的影响。

   1.2.8确定Neoral对第28天出院患者比例的影响。

   1.2.9确定神经对住院时间的影响。

   1.2.10确定神经对疾病分辨率的影响（没有氧气的生命和出院；第14和28天）。

2. 背景

2.1研究疾病

严重的急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2）是一种新型冠状病毒，导致冠状病毒病2019（Covid-19）。自从最初发现该病毒以来，全世界已确认了超过1000万例Covid-19病例，Covid-19造成505,500多人死亡。美国已有超过250万例19和126,000例这种疾病（截至2020年6月30日）死亡。 SARS-COV-2有效地从人与人之间传播，世界卫生组织（WHO）已宣布2019年冠状病毒病（Covid-19）是大流行。

Covid-19主要通过呼吸道，液滴，呼吸道分泌和直接接触传播。当前的数据表明，在大多数情况下3-7天的孵育期为1-14天。该病毒在人类中高度可传播，并引起严重的问题，尤其是在老年人和潜在的慢性疾病的人中。 Covid-19患者通常出现特定的类似症状，例如发烧，不适和咳嗽。大多数感染SARS-COV-2的成年人或儿童都出现了轻度流感样症状，但是一些患者处于危急状态，并迅速发展出急性呼吸窘迫综合征（ARDS），呼吸衰竭，多器官衰竭和死亡。病例的死亡率随着疾病的严重程度而增加，重症患者的死亡率最多可达到49％。

不幸的是，COVID-19的特定疗法受到了高度限制。最近的证据表明，抗病毒剂Remdesivir的给药与19日相关的住院患者减少了15天的恢复时间，并从11.9％的11.9％降低到7.1％。对英国住院医师的大型，多中心，随机，开放标签试验的初步，未发表的分析表明，与接受标准护理标准的患者相比，被随机接受地塞米松的患者的死亡率降低了。在严重的Covid-19患者中观察到了这一益处，并且在入学时需要机械通气的患者中最大（恢复试验）。这两种药物在治疗Covid-19患者的护理标准（SOC）中被考虑。但是，至关重要的是需要在早期阶段进行较大效果大小的其他疗法，以防止进展为严重的Covid-19。

2.1.1 IND（研究新药）代理

PI已提交了来自诺华的交叉引用信的IND，并获得了安全确定的安全性（IND＃152065）。拟议的起始剂量的理由基于标准的肾脏移植剂量这个人群的安全。

2.2理由

严重的Covid-19。 2月12日至3月16日在美国（美国）发现的案件的初步报告显示，Covid-19的住院率为21-31％，重症监护室（ICU）的入院率为5-12％，死亡人数为死亡为2％-3％。严重的COVID-19的高风险基团已被确定为老年人群，以及具有潜在合并症的人群，例如心血管疾病，肝病，肺部疾病，肾脏疾病和糖尿病。

严重的COVID-19产生的高免疫状态失调。 COVID-19的严重症状与称为细胞因子风暴的超免疫反应有关。在一项研究中，与包括IL（Interleukin）-1，-1r，-1r，-7，-8，-8，-9，-10的健康志愿者相比，所有41例COVID -19患者均被送入医院的血浆细胞因子和趋化因子水平升高均升高。 ，以及基本FGF2，GCSF，GMCSF，IFN-γ，IP10，MCP1，M1P1A，MIP1B，PDGF，TNF-α和VEGF。接受ICU的患者的IL-2，IL-7，IL-10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNF-α水平高于不需要ICU入院的患者。新兴数据表明，早期快速SARS-COV-2复制会引起大规模上皮和内皮细胞死亡，从而引发细胞因子风暴和血管泄漏，导致巨噬细胞和淋巴细胞中的热胞病，并导致T细胞和NK（自然杀手）细胞的衰竭。 。

与胞菌细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）相似。 HLH是一种识别不足的高炎性综合征，其特征是暴发性和致命的细胞因子风暴和多器官衰竭。在成年人中，HLH最常见于病毒感染引起，并发生在3.7％至4.3％的败血症病例中。主要的特征包括发烧，细胞质和高铁血症。肺部受累（包括ARD）发生在约50％的患者中。这些临床特征中的每一个和高度重叠的细胞因子特征在严重的Covid-19中都可以看到。这表明，严重的COVID-19的临床表现和病理机制类似于或HLH。

环孢素（CSA）抑制过度免疫状态。钙调蛋白抑制剂（例如CSA）抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，从而导致IL-2产生和IL-2受体表达降低。这打断了T细胞激活的中心途径，并抑制了T细胞反应及其相关的细胞因子风暴。 CSA已获得FDA的批准，用于三种指示，包括1）预防肾脏，肝脏和心脏移植的器官排斥反应，2）治疗严重的活性类风湿关节炎，3）治疗成人严重的顽固性顽固性plaque plaquesoriasis。重要的是要考虑使用CSA抑制T细胞反应是否会减少Covid-19疾病中T细胞多动症的活力，并为这些患者提供康复的机会。

CSA为COVID-19。提出的是使用钙调神经酶抑制剂CSA用于治疗COVID-19患者。这是基于：1）观察结果表明，共证疾病与与HLH非常相似的高免疫反应有关，对CSA的治疗是有效的，建议的，2）COVID-19与与巨噬细胞失调的巨噬细胞活化有关（MAS）也通过CSA抑制了治疗，3）体外研究表明，CSA专门抑制了冠状病毒的复制，包括具有高特异性的SARS-COV-2。

CSA专门抑制冠状病毒复制。冠状病毒是具有大基因组的RNA病毒，通过其跨膜尖峰蛋白与宿主靶细胞表达的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，它们通过其跨膜尖峰蛋白结合，这与SARS-COV（IE，SARS）相同的机制。环胞素似乎在复制许多病毒（包括冠状病毒，HIV和乙型肝炎）的复制中起着关键作用。尽管确切的机制尚未得到充分的了解，但体外研究表明，冠状病毒的非结构蛋白（NSP）和核素蛋白与环胞周期蛋白结合，而敲低环胞素表达会导致几乎完全抑制冠状病毒的重复。这些数据表明，病毒蛋白与环胞素结合是成功冠状病毒复制的重要步骤，并且CSA抑制这种相互作用可防止病毒复制。一项重要研究表明，CSA主要抑制了人冠状病毒229E（HCOV-229E），小鼠肝炎病毒（MHV）和SARS的复制，而CSA剂量增加的治疗导致人类剂量依赖性降低的SARS-COV降低是人类SARS-COV的重复。细胞体外而不会影响细胞活力。同一组表明CSA抑制了MERS-COV的复制，而不会影响模拟感染细胞的细胞活力。一个独立的组表明，越来越多的CSA治疗SARS-COV感染的人类细胞会导致病毒复制的剂量依赖性降低，并抑制了其他冠状病毒的复制，包括人COV-NL63，COV-229E，FELIN COV COV Serotypes I和II，猪可传染性胃炎病毒（TGEV），禽感染性支气管炎病毒（IBV）和两个SARS-COV分离株。综上所述，提出了一种双重机制，其中（1）CSA抑制钙调蛋白抑制NFAT-P的磷酸化，从而阻止了IL-2和其他促炎细胞因子的产生，并且（2）CSA抑制了冠状病毒的病毒复制通过阻断钙调神经素，导致抑制病毒复制所需的环胞素。最近，证明CSA通过抑制环磷脂在各种人类细胞中抑制SARS-COV-2复制方面具有高度特异性和有效性。

CSA在Covid-19中的安全性。自2020年4月以来，来自各个患者人群的持久证据强烈建议CSA可以安全地用于19COVID-19患者。最近证明，与CSA有关的各种免疫抑制药物的“免疫介导的炎症性疾病”（IMID）的患者“大大降低了SARS-COV-2感染的发生率”。据报道，接受CSA治疗牛皮癣的患者COVID-19疾病的发病率或严重程度没有显着增加，而是建议这些患者可能患有更轻的疾病。西班牙对马德里4000多名患者的另一项研究表明，在Covid-19疾病患者中，“使用环孢素A的使用与更好的结局之间存在普遍关系”。根据西班牙的发现，意大利的卡瓦纳（Cavagna）观察到，持续的钙调神经蛋白抑制剂疗法的移植患者仅出现轻度的Covid-19疾病症状，并得出结论，“基于钙调神经蛋白抑制剂的免疫抑制方案在COVID-19疾病中显得安全”停产。这些最近的临床结果数据表明，在Covid-19患者中使用CSA是安全且有效的。

2.3相关研究背景

该方案中的相关研究包括作为次要终点，基于：1）在临床上用作监测COVID-19的严重程度的血清炎症标记（CRP，D-Dimer，铁蛋白，ANC，Absolute淋巴细胞计数，WBC，WBC（白色）（白色血细胞），PLT）和2）通过临床PCR（聚合酶链反应）测试的SARS-COV-2病毒载量。

6.治疗和/或成像计划

6.1代理管理

治疗将在住院中进行。

ARM A方案描述代理Neoral，调查，通用可接受，n = 50名患者2.5 mg/kg PO BID 7天

臂B方案描述代理无*，n = 25患者7天

*注意：PI已与赞助商和安慰剂胶囊的产生进行了彻底的讨论，这对于本研究的时间不可行。

• 药物：环孢菌素
  2.5 mg/kg PO BID 7天
  其他名称：Neoral
• 其他：护理标准治疗
  护理标准治疗，n = 25例，7天

• 实验：手臂环孢菌素
  Neoral，n = 50名患者2.5 mg/kg PO BID 7天
  干预：药物：环孢菌素
• 臂B护理标准
  护理标准治疗，n = 25名患者7天
  干预：其他：护理标准治疗

纳入标准：

3.1.1在过去10天内实验室确认的SARS-COV-2感染。

3.1.2患者进入了非ICU医院地板或急诊科，等待入院。

3.1.3联合量表得分为4（通过掩模或鼻prongs的氧气或covid量表得分5（非侵入性通气或高流量氧）。

3.1.4岁18至90岁。

3.1.5 ECOG（东部合作肿瘤组）绩效状态≤2（请参阅附录A）。

可以包括3.1.6接受COVID-19的患者或接受过护理疗法的患者。这包括Remdesivir，地塞米松（或其他类固醇）和康复等离子体。

3.1.7理解的能力和签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

3.2.1对CSA的过敏和/或过敏。

3.2.2 GFR <30 mL/min。

3.2.3 ALT（丙氨酸转氨酶）或AST（天冬氨酸转氨酶）>正常的3倍。

3.2.4耐药性高血压（尽管遵守三种降压药的最大剂量，但BP> 140/90 mm Hg）。

3.2.5活性细菌或分枝杆菌感染。

3.2.6怀孕和/或护理患者。 3.2.7参与Covid-19-19治疗药物试验。

3.2.8接受或接受抗病毒药物在内的患者（包括羟氯喹包括）不会被排除。

3.2.9精神病患者/社交状况将限制遵守研究要求。

3.2.10总胆固醇<100（癫痫发作的风险增加）

3.2.11与他克莫司同时给药是一种相对禁忌症（增加总体免疫抑制并减少癫痫发作阈值

3.2.12伴随的恶性肿瘤是一种相对禁忌症（Neoral可以增加对肿瘤发育的敏感性）

3.2.13无法吞咽口服药物

3.2.14用免疫调节剂或免疫抑制剂治疗，包括但不限于IL-6抑制剂，TNF抑制剂，抗IL-1剂和JAK抑制剂。

3.2.15研究抗病毒药

1. 目标

   1.1主要目标

   1.1.1在第14天，使用世界卫生组织（WHO）COVID序列临床结果量表来评估7天口腔环孢菌素新过程对临床结果的影响。

   1.2次要目标

   1.2.1在此患者人群中建立新神经的安全性（不良事件）。

   1.2.2确定新神经对血清炎症标志物的影响（CRP，D-二聚体，铁蛋白，ANC（绝对嗜中性粒细胞计数），绝对淋巴细胞计数，WBC，WBC，PLT（每天住院期，包括第14和第14和28天） 。

   1.2.3确定对病毒SARS -COV2 PCR的效应对基线（第0天至-2）的阳性，然后再接受Neoral到第14天，从基线到第28天。

   1.2.4确定神经对生存的影响（第14和28天）。

   1.2.5确定神经对疾病改善的影响（活着，没有侵入性或无创机械通气；第14和28天）。

   1.2.6确定神经对需要侵入性机械通气的比例的影响。

   1.2.7确定神经对深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成发生率的影响。

   1.2.8确定Neoral对第28天出院患者比例的影响。

   1.2.9确定神经对住院时间的影响。

   1.2.10确定神经对疾病分辨率的影响（没有氧气的生命和出院；第14和28天）。

2. 背景

2.1研究疾病

严重的急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2）是一种新型冠状病毒，导致冠状病毒病2019（Covid-19）。自从最初发现该病毒以来，全世界已确认了超过1000万例Covid-19病例，Covid-19造成505,500多人死亡。美国已有超过250万例19和126,000例这种疾病（截至2020年6月30日）死亡。 SARS-COV-2有效地从人与人之间传播，世界卫生组织（WHO）已宣布2019年冠状病毒病（Covid-19）是大流行。

Covid-19主要通过呼吸道，液滴，呼吸道分泌和直接接触传播。当前的数据表明，在大多数情况下3-7天的孵育期为1-14天。该病毒在人类中高度可传播，并引起严重的问题，尤其是在老年人和潜在的慢性疾病的人中。 Covid-19患者通常出现特定的类似症状，例如发烧，不适和咳嗽。大多数感染SARS-COV-2的成年人或儿童都出现了轻度流感样症状，但是一些患者处于危急状态，并迅速发展出急性呼吸窘迫综合征（ARDS），呼吸衰竭，多器官衰竭和死亡。病例的死亡率随着疾病的严重程度而增加，重症患者的死亡率最多可达到49％。

不幸的是，COVID-19的特定疗法受到了高度限制。最近的证据表明，抗病毒剂Remdesivir的给药与19日相关的住院患者减少了15天的恢复时间，并从11.9％的11.9％降低到7.1％。对英国住院医师的大型，多中心，随机，开放标签试验的初步，未发表的分析表明，与接受标准护理标准的患者相比，被随机接受地塞米松的患者的死亡率降低了。在严重的Covid-19患者中观察到了这一益处，并且在入学时需要机械通气的患者中最大（恢复试验）。这两种药物在治疗Covid-19患者的护理标准（SOC）中被考虑。但是，至关重要的是需要在早期阶段进行较大效果大小的其他疗法，以防止进展为严重的Covid-19。

2.1.1 IND（研究新药）代理

PI已提交了来自诺华的交叉引用信的IND，并获得了安全确定的安全性（IND＃152065）。拟议的起始剂量的理由基于标准的肾脏移植剂量这个人群的安全。

2.2理由

严重的Covid-19。 2月12日至3月16日在美国（美国）发现的案件的初步报告显示，Covid-19的住院率为21-31％，重症监护室（ICU）的入院率为5-12％，死亡人数为死亡为2％-3％。严重的COVID-19的高风险基团已被确定为老年人群，以及具有潜在合并症的人群，例如心血管疾病，肝病，肺部疾病，肾脏疾病和糖尿病。

严重的COVID-19产生的高免疫状态失调。 COVID-19的严重症状与称为细胞因子风暴的超免疫反应有关。在一项研究中，与包括IL（Interleukin）-1，-1r，-1r，-7，-8，-8，-9，-10的健康志愿者相比，所有41例COVID -19患者均被送入医院的血浆细胞因子和趋化因子水平升高均升高。 ，以及基本FGF2，GCSF，GMCSF，IFN-γ，IP10，MCP1，M1P1A，MIP1B，PDGF，TNF-α和VEGF。接受ICU的患者的IL-2，IL-7，IL-10，GCSF，IP10，MCP1，MIP1A和TNF-α水平高于不需要ICU入院的患者。新兴数据表明，早期快速SARS-COV-2复制会引起大规模上皮和内皮细胞死亡，从而引发细胞因子风暴和血管泄漏，导致巨噬细胞和淋巴细胞中的热胞病，并导致T细胞和NK（自然杀手）细胞的衰竭。 。

与胞菌细胞淋巴组织细胞增多症（HLH）相似。 HLH是一种识别不足的高炎性综合征，其特征是暴发性和致命的细胞因子风暴和多器官衰竭。在成年人中，HLH最常见于病毒感染引起，并发生在3.7％至4.3％的败血症病例中。主要的特征包括发烧，细胞质和高铁血症。肺部受累（包括ARD）发生在约50％的患者中。这些临床特征中的每一个和高度重叠的细胞因子特征在严重的Covid-19中都可以看到。这表明，严重的COVID-19的临床表现和病理机制类似于或HLH。

环孢素（CSA）抑制过度免疫状态。钙调蛋白抑制剂（例如CSA）抑制钙调蛋白的磷酸酶活性，从而导致IL-2产生和IL-2受体表达降低。这打断了T细胞激活的中心途径，并抑制了T细胞反应及其相关的细胞因子风暴。 CSA已获得FDA的批准，用于三种指示，包括1）预防肾脏，肝脏和心脏移植的器官排斥反应，2）治疗严重的活性类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，3）治疗成人严重的顽固性顽固性plaque plaquesoriasis。重要的是要考虑使用CSA抑制T细胞反应是否会减少Covid-19疾病中T细胞多动症的活力，并为这些患者提供康复的机会。

CSA为COVID-19。提出的是使用钙调神经酶抑制剂CSA用于治疗COVID-19患者。这是基于：1）观察结果表明，共证疾病与与HLH非常相似的高免疫反应有关，对CSA的治疗是有效的，建议的，2）COVID-19与与巨噬细胞失调的巨噬细胞活化有关（MAS）也通过CSA抑制了治疗，3）体外研究表明，CSA专门抑制了冠状病毒的复制，包括具有高特异性的SARS-COV-2。

CSA专门抑制冠状病毒复制。冠状病毒是具有大基因组的RNA病毒，通过其跨膜尖峰蛋白与宿主靶细胞表达的血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合，它们通过其跨膜尖峰蛋白结合，这与SARS-COV（IE，SARS）相同的机制。环胞素似乎在复制许多病毒（包括冠状病毒，HIV和乙型肝炎）的复制中起着关键作用。尽管确切的机制尚未得到充分的了解，但体外研究表明，冠状病毒的非结构蛋白（NSP）和核素蛋白与环胞周期蛋白结合，而敲低环胞素表达会导致几乎完全抑制冠状病毒的重复。这些数据表明，病毒蛋白与环胞素结合是成功冠状病毒复制的重要步骤，并且CSA抑制这种相互作用可防止病毒复制。一项重要研究表明，CSA主要抑制了人冠状病毒229E（HCOV-229E），小鼠肝炎病毒（MHV）和SARS的复制，而CSA剂量增加的治疗导致人类剂量依赖性降低的SARS-COV降低是人类SARS-COV的重复。细胞体外而不会影响细胞活力。同一组表明CSA抑制了MERS-COV的复制，而不会影响模拟感染细胞的细胞活力。一个独立的组表明，越来越多的CSA治疗SARS-COV感染的人类细胞会导致病毒复制的剂量依赖性降低，并抑制了其他冠状病毒的复制，包括人COV-NL63，COV-229E，FELIN COV COV Serotypes I和II，猪可传染性胃炎病毒（TGEV），禽感染性支气管炎病毒（IBV）和两个SARS-COV分离株。综上所述，提出了一种双重机制，其中（1）CSA抑制钙调蛋白抑制NFAT-P的磷酸化，从而阻止了IL-2和其他促炎细胞因子的产生，并且（2）CSA抑制了冠状病毒的病毒复制通过阻断钙调神经素，导致抑制病毒复制所需的环胞素。最近，证明CSA通过抑制环磷脂在各种人类细胞中抑制SARS-COV-2复制方面具有高度特异性和有效性。

CSA在Covid-19中的安全性。自2020年4月以来，来自各个患者人群的持久证据强烈建议CSA可以安全地用于19COVID-19患者。最近证明，与CSA有关的各种免疫抑制药物的“免疫介导的炎症性疾病”（IMID）的患者“大大降低了SARS-COV-2感染的发生率”。据报道，接受CSA治疗牛皮癣的患者COVID-19疾病的发病率或严重程度没有显着增加，而是建议这些患者可能患有更轻的疾病。西班牙对马德里4000多名患者的另一项研究表明，在Covid-19疾病患者中，“使用环孢素A的使用与更好的结局之间存在普遍关系”。根据西班牙的发现，意大利的卡瓦纳（Cavagna）观察到，持续的钙调神经蛋白抑制剂疗法的移植患者仅出现轻度的Covid-19疾病症状，并得出结论，“基于钙调神经蛋白抑制剂的免疫抑制方案在COVID-19疾病中显得安全”停产。这些最近的临床结果数据表明，在Covid-19患者中使用CSA是安全且有效的。

2.3相关研究背景

该方案中的相关研究包括作为次要终点，基于：1）在临床上用作监测COVID-19的严重程度的血清炎症标记（CRP，D-Dimer，铁蛋白，ANC，Absolute淋巴细胞计数，WBC，WBC（白色）（白色血细胞），PLT）和2）通过临床PCR（聚合酶链反应）测试的SARS-COV-2病毒载量。

6.治疗和/或成像计划

6.1代理管理

治疗将在住院中进行。

ARM A方案描述代理Neoral，调查，通用可接受，n = 50名患者2.5 mg/kg PO BID 7天

臂B方案描述代理无*，n = 25患者7天

*注意：PI已与赞助商和安慰剂胶囊的产生进行了彻底的讨论，这对于本研究的时间不可行。

• 药物：环孢菌素
  2.5 mg/kg PO BID 7天
  其他名称：Neoral
• 其他：护理标准治疗
  护理标准治疗，n = 25例，7天

• 实验：手臂环孢菌素
  Neoral，n = 50名患者2.5 mg/kg PO BID 7天
  干预：药物：环孢菌素
• 臂B护理标准
  护理标准治疗，n = 25名患者7天
  干预：其他：护理标准治疗

纳入标准：

3.1.1在过去10天内实验室确认的SARS-COV-2感染。

3.1.2患者进入了非ICU医院地板或急诊科，等待入院。

3.1.3联合量表得分为4（通过掩模或鼻prongs的氧气或covid量表得分5（非侵入性通气或高流量氧）。

3.1.4岁18至90岁。

3.1.5 ECOG（东部合作肿瘤组）绩效状态≤2（请参阅附录A）。

可以包括3.1.6接受COVID-19的患者或接受过护理疗法的患者。这包括Remdesivir，地塞米松（或其他类固醇）和康复等离子体。

3.1.7理解的能力和签署书面知情同意文件的意愿。

排除标准：

3.2.1对CSA的过敏和/或过敏。

3.2.2 GFR <30 mL/min。

3.2.3 ALT（丙氨酸转氨酶）或AST（天冬氨酸转氨酶）>正常的3倍。

3.2.4耐药性高血压（尽管遵守三种降压药的最大剂量，但BP> 140/90 mm Hg）。

3.2.5活性细菌或分枝杆菌感染。

3.2.6怀孕和/或护理患者。 3.2.7参与Covid-19-19治疗药物试验。

3.2.8接受或接受抗病毒药物在内的患者（包括羟氯喹包括）不会被排除。

3.2.9精神病患者/社交状况将限制遵守研究要求。

3.2.10总胆固醇<100（癫痫发作的风险增加）

3.2.11与他克莫司同时给药是一种相对禁忌症（增加总体免疫抑制并减少癫痫发作阈值

3.2.12伴随的恶性肿瘤是一种相对禁忌症（Neoral可以增加对肿瘤发育的敏感性）

3.2.13无法吞咽口服药物

3.2.14用免疫调节剂或免疫抑制剂治疗，包括但不限于IL-6抑制剂，TNF抑制剂，抗IL-1剂和JAK抑制剂。

3.2.15研究抗病毒药