• ORR进行三重治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗的组合，根据响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），（2）N803和（3）M7824在具有晚期小肠和结直肠癌的受试者中。
• ORR进行四倍治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观应答率（ORR）小肠和结直肠癌。

• ORR进行三重治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR） 。
• ORR进行四倍治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），（2）ALT-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12带有高级小肠和结直肠癌。

• 三重疗法的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803和（3）M7824组合的安全性，在患有高级小肠和结直肠癌的受试者中。
• 四人治疗的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12组合的安全性，在具有晚期小肠和大肠癌的受试者中。
• PFS [时间范围：研究端]
  根据每次治疗分配1.1（三个或四个药物组合），评估无进展生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的总生存期（OS）（三个或四个药物组合）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的反应持续时间（三个或四个药物组合）。
• 由于PD AES [时间范围：研究端]导致的住院
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的比率

• 三重疗法的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803和（3）M7824组合的安全性，在患有高级小肠和结直肠癌的受试者中。
• 四人治疗的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12组合的安全性，在具有晚期小肠和大肠癌的受试者中。
• PFS [时间范围：研究端]
  根据每次治疗分配1.1（三个或四个药物组合），评估无进展生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的总生存期（OS）（三个或四个药物组合）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的反应持续时间（三个或四个药物组合）。
• 由于PD AES [时间范围：研究端]导致的住院
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的比率

背景：

转移性或耐火/复发性小肠和结直肠癌无法治愈，并且通常无法获得标准治疗方法。研究人员希望通过测试药物组合来找到更好的治疗方法。

客观的：

要了解免疫疗法药物的新组合是否可以缩小小肠和结直肠癌患者的肿瘤。

合格：

年龄在18岁及以上的人患有转移性或耐火/反复出现的小肠和/或大肠癌

设计：

参与者将通过单独的协议进行筛选。他们将进行身体检查和病史。他们将进行成像扫描。他们将进行血液和尿液检查。他们的心脏功能将被衡量。他们可能有肿瘤活检。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

参与者将被放入学习小组。每组将获得以下药物的组合：CV301疫苗（MVA-BN-CV301和FPV-CV301），M7824和N-803。有些也将获得NHS-IL12。

参与者将通过皮肤下注射获得CV301疫苗。他们将每2周静脉输注获得M7824。他们将每2或4周在皮肤下注射N-803。他们可能每4周在皮肤下注射下注射NHS-IL12。他们将服用研究药物长达1年。他们将每2周访问NIH。

治疗结束后，参与者将前往诊所进行28天的随访或打电话。他们将每3个月与他们联系1年，然后在余生之后每6个月与他们联系。

背景：

• 转移性或耐火/复发性小肠和结直肠癌是无法治愈的，并且受标准疗法的影响不佳。对这些肿瘤的主动治疗无需满足。

• 迄今为止，包括抗PD-1或抗PD-L1抑制剂在内的免疫疗法已证明对这些癌症的绝大多数效率很大。

  • 在微卫星稳定（MSS）结直肠癌（其中> 95％的癌症）中，对检查点抑制剂的反应率<5％。
  • 临床前研究表明，使用多种免疫疗法剂的不同组合可能会提高抗肿瘤功效。这些研究采用了（1）靶向肿瘤相关抗原的疫苗，（2）IL-15超级飞机剂（N-803，也称为ALT-803），（3）抗PD-L1 MAB或双功能融合靶向PD-L1和TGFβ（M7824）的蛋白质，以及（4）靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）的蛋白质。

目标：

根据（1）CV301的组合，根据响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），一种基于Poxviral的疫苗靶向CEA和MUC1，（2）N-803和（3）M7824； （1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12（M9241）的组合组合在患有高级检查点NAIVE MSS小肠和结直肠癌的受试者中。

合格：

• 年龄> = 18岁
• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性小肠或结直肠腺癌的受试者。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要一线系统治疗。
• 受试者必须患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的II期试验，ARM 2的短暂剂量升级部分。
• 该试验将在每个II期臂中使用Simon最佳的两阶段设计进行。
• 参与者将按顺序招募以下臂：（1）ARM 1：CV301 + M7824 + N-803，（2）ARM 2A和ARM 2A和ARM 2B：CV301 + M7824 + M7824 + N-803 + NHS-IL12; N-803剂量水平将在ARM 2A中进行评估，然后再入组2B。
• 如果剂量限制毒性（DLTS）可以评估ARM 1的前六名参与者，而如果在前6名参与者中少于DLT中，则只能继续对该ARM的9名参与者进行评估。
• 在ARM 2B中，参与者将接受4种药物治疗（CV301 + M7824 + N-803 + NHSIL12），但N-803的剂量水平将首先在3级剂量升级部分（ARM 2A）中确定。在确定了评估MTD或最高安全剂量后，该剂量水平的6名参与者将包括该ARM第一阶段的最初9名参与者。
• 如果在九个参与者中有两个或多个在给定的手臂上具有客观响应，则将扩展到20名可评估参与者。

• 小肠癌
• 结直肠癌

• 生物学：CV301
  CV301疫苗由MVA-BNCV301和FPVCV301组成。 MVA-BNCV301（4 x 10^8传染性单位/0.5 mL）将作为D1和D15上的四次皮下注射。从D29开始，FPV-CV301（1 x 10^9传染性单元/ 0.5ml）将以单次皮下注射为单一皮下注射，每4周或每6周在ARM 2A和2B上进行每6周，持续一年。
• 药物：MSB0011359C
  受试者将在1小时内通过IV输注（-10分钟 / +20分钟，即50至80分钟）接收M7824。 M7824将以1,200毫克的“平坦”剂量施用，独立于体重。 M7824作为静脉输注，具有强制性0.2微米的在线滤波器。
• 药物：N-803

  N-803将通过皮下注射以每两周的15 mcg/kg剂量为单臂1，每4周在ARM 1上给予N-803。

  根据剂量升级模式，每4周对ARM 2A和ARM 2B注入，将以8、10或15微克/kg的剂量为8、10或15微克/kg的n-803，以及确定的MTD或最高剂量。

• 药物：NHS-IL12
  NHS-IL12将通过皮下注射以每4周的剂量为8 mcg/kg，在臂2a和2b上给药

• 实验：1/臂1
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803（三重治疗）。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
• 实验：2/ARM 2A
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803 + NHSIL12（四倍治疗）； N-803的剂量升级。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
  • 药物：NHS-IL12
• 实验：3/ARM 2B
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803 + NHSIL12（四倍治疗）； N-803的固定剂量。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
  • 药物：NHS-IL12

- 包含标准：

1. 具有细胞学或组织学确认的局部先进或转移性小肠或结直肠腺癌的受试者
2. 除非受试者没有资格接受标准治疗或降低标准治疗，否则受试者必须接受两种先前的全身治疗行
3. 受试者必须患有可测量的疾病
4. ECOG性能状态<= 2

5. 筛查中足够的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 10^9/l
   • 血红蛋白> = 9 g/dl
   • 血小板> = 75,000/microliter

6. 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

   - 血清肌酐<= 1.5 x正常（ULN）或

   肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者测量或计算的肌酐清除率> = 40 mL/min（也可以用来代替肌酐或CRCL）；

   • 胆红素<= 1.5 x ULN或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<= 3.0 x ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须为<= 3 x ULN）
7. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究入学之前，在研究治疗期间以及最后一次研究药物后长达两个月，育儿潜力和男性必须同意使用高效的避孕（荷尔蒙或障碍方法；节制）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
8. 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。
9. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

1. 在过去的28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或最小并认为参与者否则适合入学。此外，在停止这种疗法的研究者认为，当前的疗法（例如，维护卡皮滨）可能会继续增加疾病进展的风险。此外，参与者可以在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下继续辅助荷尔蒙治疗。
2. 具有微卫星不稳定或不匹配修复缺乏疾病的参与者。
3. 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
4. 先前检查点抑制剂疗法引起的已知危及生命的副作用（例如，结肠炎，肺炎，暴发性肝炎，导致了先前检查点疗法的永久性中断）。自身免疫性毒性不是威胁生命的（例如关节炎）或不导致停用先前检查点疗法的毒性。
5. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗后至少一个月进行重复的中枢神经系统成像。除非出血为级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。
6. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型牙科作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

7. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 如果仅出于激素替代目的和剂量<= 10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格；
   • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
   • 除皮质类固醇的生理剂量（<= <=相当于泼尼松10 mg/day）或其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或环孢菌素A）外，对全身性静脉内或口服皮质类固醇治疗的受试者除外（<= <= <=等效于泼尼松剂量为10 mg/day）。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法，以供最近的短期课程使用（<= 14天），或在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
8. 患有严重发生疾病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（3个月内）临床意义的出血事件或研究人员认为是研究药物治疗的高风险。
9. 在入学率的3年内进行第二次恶性肿瘤的病史，除了以下几点：充分治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌或其他局部恶性肿瘤已得到充分治疗或不需要恶性肿瘤，这不需要主动的全身治疗（例如，低风险CLL）。
10. 在入学前，将通过过敏/免疫学团队评估对单克隆抗体的已知严重超敏反应的受试者。
11. 接收任何器官移植，需要持续的免疫抑制。
12. 接受先前的淋巴结化化疗（例如，在标准淋巴结剂量下的环磷酰胺或氟达拉滨）。

• ORR进行三重治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗的组合，根据响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），（2）N803和（3）M7824在具有晚期小肠和结直肠癌的受试者中。
• ORR进行四倍治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观应答率（ORR）小肠和结直肠癌。

• ORR进行三重治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR） 。
• ORR进行四倍治疗[时间范围：一年]
  根据（1）CEA/ MUC1疫苗组合的响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），（2）ALT-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12带有高级小肠和结直肠癌。

• 三重疗法的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803和（3）M7824组合的安全性，在患有高级小肠和结直肠癌的受试者中。
• 四人治疗的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12组合的安全性，在具有晚期小肠和大肠癌的受试者中。
• PFS [时间范围：研究端]
  根据每次治疗分配1.1（三个或四个药物组合），评估无进展生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的总生存期（OS）（三个或四个药物组合）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的反应持续时间（三个或四个药物组合）。
• 由于PD AES [时间范围：研究端]导致的住院
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的参与者的比率

• 三重疗法的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803和（3）M7824组合的安全性，在患有高级小肠和结直肠癌的受试者中。
• 四人治疗的安全[时间范围：一年]
  为了评估（1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12组合的安全性，在具有晚期小肠和大肠癌的受试者中。
• PFS [时间范围：研究端]
  根据每次治疗分配1.1（三个或四个药物组合），评估无进展生存时间（PFS）。
• 总体生存[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的总生存期（OS）（三个或四个药物组合）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  评估每个治疗分配的反应持续时间（三个或四个药物组合）。
• 由于PD AES [时间范围：研究端]导致的住院
  评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的比率

背景：

转移性或耐火/复发性小肠和结直肠癌无法治愈，并且通常无法获得标准治疗方法。研究人员希望通过测试药物组合来找到更好的治疗方法。

客观的：

要了解免疫疗法药物的新组合是否可以缩小小肠和结直肠癌患者的肿瘤。

合格：

年龄在18岁及以上的人患有转移性或耐火/反复出现的小肠和/或大肠癌

设计：

参与者将通过单独的协议进行筛选。他们将进行身体检查和病史。他们将进行成像扫描。他们将进行血液和尿液检查。他们的心脏功能将被衡量。他们可能有肿瘤活检。

参与者将在研究期间重复一些筛选测试。

参与者将被放入学习小组。每组将获得以下药物的组合：CV301疫苗（MVA-BN-CV301和FPV-CV301），M7824和N-803。有些也将获得NHS-IL12。

参与者将通过皮肤下注射获得CV301疫苗。他们将每2周静脉输注获得M7824。他们将每2或4周在皮肤下注射N-803。他们可能每4周在皮肤下注射下注射NHS-IL12。他们将服用研究药物长达1年。他们将每2周访问NIH。

治疗结束后，参与者将前往诊所进行28天的随访或打电话。他们将每3个月与他们联系1年，然后在余生之后每6个月与他们联系。

背景：

• 转移性或耐火/复发性小肠和结直肠癌是无法治愈的，并且受标准疗法的影响不佳。对这些肿瘤的主动治疗无需满足。

• 迄今为止，包括抗PD-1或抗PD-L1抑制剂在内的免疫疗法已证明对这些癌症的绝大多数效率很大。

  • 在微卫星稳定（MSS）结直肠癌（其中> 95％的癌症）中，对检查点抑制剂的反应率<5％。
  • 临床前研究表明，使用多种免疫疗法剂的不同组合可能会提高抗肿瘤功效。这些研究采用了（1）靶向肿瘤相关抗原的疫苗，（2）IL-15超级飞机剂（N-803，也称为ALT-803），（3）抗PD-L1 MAB或双功能融合靶向PD-L1和TGFβ（M7824）的蛋白质，以及（4）靶向免疫细胞因子（NHS-IL12）的蛋白质。

目标：

根据（1）CV301的组合，根据响应评估标准（RECIST 1.1）评估客观响应率（ORR），一种基于Poxviral的疫苗靶向CEA和MUC1，（2）N-803和（3）M7824； （1）CV301，（2）N-803，（3）M7824和（4）NHS-IL12（M9241）的组合组合在患有高级检查点NAIVE MSS小肠和结直肠癌的受试者中。

合格：

• 年龄> = 18岁
• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性小肠或结直肠腺癌的受试者。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要一线系统治疗。
• 受试者必须患有可测量的疾病。

设计：

• 这是联合免疫疗法的II期试验，ARM 2的短暂剂量升级部分。
• 该试验将在每个II期臂中使用Simon最佳的两阶段设计进行。
• 参与者将按顺序招募以下臂：（1）ARM 1：CV301 + M7824 + N-803，（2）ARM 2A和ARM 2A和ARM 2B：CV301 + M7824 + M7824 + N-803 + NHS-IL12; N-803剂量水平将在ARM 2A中进行评估，然后再入组2B。
• 如果剂量限制毒性（DLTS）可以评估ARM 1的前六名参与者，而如果在前6名参与者中少于DLT中，则只能继续对该ARM的9名参与者进行评估。
• 在ARM 2B中，参与者将接受4种药物治疗（CV301 + M7824 + N-803 + NHSIL12），但N-803的剂量水平将首先在3级剂量升级部分（ARM 2A）中确定。在确定了评估MTD或最高安全剂量后，该剂量水平的6名参与者将包括该ARM第一阶段的最初9名参与者。
• 如果在九个参与者中有两个或多个在给定的手臂上具有客观响应，则将扩展到20名可评估参与者。

• 小肠癌
• 结直肠癌

• 生物学：CV301
  CV301疫苗由MVA-BNCV301和FPVCV301组成。 MVA-BNCV301（4 x 10^8传染性单位/0.5 mL）将作为D1和D15上的四次皮下注射。从D29开始，FPV-CV301（1 x 10^9传染性单元/ 0.5ml）将以单次皮下注射为单一皮下注射，每4周或每6周在ARM 2A和2B上进行每6周，持续一年。
• 药物：MSB0011359C
  受试者将在1小时内通过IV输注（-10分钟 / +20分钟，即50至80分钟）接收M7824。 M7824将以1,200毫克的“平坦”剂量施用，独立于体重。 M7824作为静脉输注，具有强制性0.2微米的在线滤波器。
• 药物：N-803

  N-803将通过皮下注射以每两周的15 mcg/kg剂量为单臂1，每4周在ARM 1上给予N-803。

  根据剂量升级模式，每4周对ARM 2A和ARM 2B注入，将以8、10或15微克/kg的剂量为8、10或15微克/kg的n-803，以及确定的MTD或最高剂量。

• 药物：NHS-IL12
  NHS-IL12将通过皮下注射以每4周的剂量为8 mcg/kg，在臂2a和2b上给药

• 实验：1/臂1
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803（三重治疗）。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
• 实验：2/ARM 2A
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803 + NHSIL12（四倍治疗）； N-803的剂量升级。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
  • 药物：NHS-IL12
• 实验：3/ARM 2B
  CEA/ MUC1疫苗 + M7824 + N-803 + NHSIL12（四倍治疗）； N-803的固定剂量。
  干预措施：

  • 生物学：CV301
  • 药物：MSB0011359C
  • 药物：N-803
  • 药物：NHS-IL12

- 包含标准：

1. 具有细胞学或组织学确认的局部先进或转移性小肠或结直肠腺癌的受试者
2. 除非受试者没有资格接受标准治疗或降低标准治疗，否则受试者必须接受两种先前的全身治疗行
3. 受试者必须患有可测量的疾病
4. ECOG性能状态<= 2

5. 筛查中足够的血液学功能，如下：

   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 10^9/l
   • 血红蛋白> = 9 g/dl
   • 血小板> = 75,000/microliter

6. 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

   - 血清肌酐<= 1.5 x正常（ULN）或

   肌酐水平> 1.5 x机构ULN的参与者测量或计算的肌酐清除率> = 40 mL/min（也可以用来代替肌酐或CRCL）；

   • 胆红素<= 1.5 x ULN或吉尔伯特S综合征的受试者，总胆红素<= 3.0 x ULN
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）<= 2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须为<= 3 x ULN）
7. 免疫疗法对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究入学之前，在研究治疗期间以及最后一次研究药物后长达两个月，育儿潜力和男性必须同意使用高效的避孕（荷尔蒙或障碍方法；节制）。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
8. 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。
9. 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

1. 在过去的28天内接受了先前研究药物，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗）的参与者，除非研究者评估所有与残留治疗相关的毒性已经解决或最小并认为参与者否则适合入学。此外，在停止这种疗法的研究者认为，当前的疗法（例如，维护卡皮滨）可能会继续增加疾病进展的风险。此外，参与者可以在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下继续辅助荷尔蒙治疗。
2. 具有微卫星不稳定或不匹配修复缺乏疾病的参与者。
3. 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
4. 先前检查点抑制剂疗法引起的已知危及生命的副作用（例如，结肠炎，肺炎，暴发性肝炎，导致了先前检查点疗法的永久性中断）。自身免疫性毒性不是威胁生命的（例如关节炎' target='_blank'>关节炎）或不导致停用先前检查点疗法的毒性。
5. 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗后至少一个月进行重复的中枢神经系统成像。除非出血为级<= 1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除在外。
6. 孕妇被排除在这项研究之外，因为这些药物尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型牙科作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

7. 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

   • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
   • 如果仅出于激素替代目的和剂量<= 10 mg的泼尼松或每天等效的剂量，则需要用皮质类固醇替代激素的受试者应有资格；
   • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
   • 除皮质类固醇的生理剂量（<= <=相当于泼尼松10 mg/day）或其他免疫抑制剂（如硫唑嘌呤或环孢菌素A）外，对全身性静脉内或口服皮质类固醇治疗的受试者除外（<= <= <=等效于泼尼松剂量为10 mg/day）。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法，以供最近的短期课程使用（<= 14天），或在入学率之前至少停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。
8. 患有严重发生疾病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或最近（3个月内）临床意义的出血事件或研究人员认为是研究药物治疗的高风险。
9. 在入学率的3年内进行第二次恶性肿瘤的病史，除了以下几点：充分治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅膀胱癌或其他局部恶性肿瘤已得到充分治疗或不需要恶性肿瘤，这不需要主动的全身治疗（例如，低风险CLL）。
10. 在入学前，将通过过敏/免疫学团队评估对单克隆抗体的已知严重超敏反应的受试者。
11. 接收任何器官移植，需要持续的免疫抑制。
12. 接受先前的淋巴结化化疗（例如，在标准淋巴结剂量下的环磷酰胺或氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨）。