• 第一阶段：剂量限制毒性（DLT），定义为以下时间：[时间范围：开始研究治疗后最多8周]
  死亡任何≥3级非血液学毒性，以下例外：由激素替代疗法控制3级脱发，白癜风或内分泌病，3级恶心，在72小时内或不接受3级呕吐和腹泻，该级别在≤2级时，该级别的3级呕吐和腹泻。在72小时内有或不进行治疗的2级≤2级疲劳，在5天内在5天内消除≤2级的3级高血压，在没有最大药物治疗的3级高血压下，肿瘤耀斑的3级不良事件（定义为局部疼痛，刺激，或定义为在持续时间3级淀粉酶或脂肪酶异常的≤7天的位置上的皮疹定位在症状或胰腺炎的临床表现无关。建议咨询4级淀粉酶或脂肪酶异常的主要研究者3级临床意义的实验室异常，这些异常无症状，可以在72小时内反转：任何4级4级
• 第二阶段：无进展生存期（PFS）持续时间[时间范围：定义为从研究注册到疾病进展的时间（使用iRecist评分）或死亡，以最高为准，直至51周。这是给出的

• 总生存期（OS）持续时间[时间范围：从注册日期到任何原因的死亡日期，最多可评估2年]
  患者从学习时间内生存的时间长度
• 使用描述性统计数据[时间范围：从注册日期开始，评估长达4个月]
  临床益处（CBR）将定义为至少四个月的确认CR或PR或稳定疾病（SD）的最佳反应的受试者的百分比。
• 使用EORTC QLQ-LC13（生活质量问卷，肺癌）的生活质量[时间范围：1年]
  摘要统计数据（平均值，标准偏差，中位数，第25％和第75个百分位数以及范围）以及eORTC QLQ-C30问卷和QLQ-LC13根据EORTC评分手册指南。更高的分数是更好的功能水平
• 使用QLQ-C30（生活质量问卷）的生活质量[时间范围：1年]
  摘要统计数据（平均值，标准偏差，中位数，第25％和第75个百分位数以及范围）以及eORTC QLQ-C30问卷和QLQ-LC13根据EORTC评分手册指南。大多数项目的评分为1到4，更高的分数是更好的功能水平。
• 使用描述性统计数据的每日步数[时间范围：1年]
  平均每日步数

这是一项随机开放标签的I/II研究。受试者将以1：1的比例随机分配，以接收FLT3配体（CDX-301），抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT（ARM 1）与标准护理（ARM 2）。任一研究部门有限的受试者将获得所有明显活性疾病部位的SBRT。 ARM 1的受试者患有广泛疾病的受试者最初将接受单个疾病部位的SBRT，但可能会在以后的时间点中获得额外的FLT3配体（CDX-301）抗CD40抗体（CDX-301）抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT的“周期”。患有广泛疾病的ARM 2受试者有望接受某种形式的标准系统治疗（例如，多西他赛）。 SBRT在所有明显疾病的部位完成后，疾病2的受试者也可能会接受标准的全身疗法，并由治疗医师酌情决定。所有受试者将紧随其后，以进行治疗相关的毒性。在研究进入之前将进行全身PET/CT和CT成像，然后将每8周进行一次重新介绍CT。

在这项研究的第一阶段组成部分中，研究臂之间将随机分配到6个受试者与ARM 1进行随机分配。然后，研究应计为止，直到最后一项研究受试者开始治疗后8周。

如果在本研究的第一阶段部分达到了预先指定的安全标准，则该研究将继续进行II阶段。总样本量（I期和II期）将为46名受试者。所有46名受试者都将包括在功效分析中。

如果在本研究的第一阶段部分未达到预先指定的安全标准，则研究人员和CellDex将使用CDX-301和CDX-1140审查该试验的安全数据，并确定实验治疗方案是否确定应改变（例如，减少CDX-1140剂量）。研究方案将相应地修改，并添加具有新治疗方案的I期成分。

• 非小细胞肺癌
• 肺癌

• 药物：FLT3配体（CDX-301）
  FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）配体是一种有效的造血生长因子，可动员干细胞，并大大增加了血液和器官中循环树突状细胞（DC）的数量。
• 生物学：抗CD40抗体（CDX-1140）
  CD40是调节免疫反应的关键分子，可以使用抗体调节活性。 CD40是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，在包括树突状细胞在内的抗原呈递细胞上表达，以及其他许多细胞类型，包括广泛的肿瘤细胞
• 辐射：SBRT
  对于ARM 1的受试者，SBRT将在研究疗法的第1周同时与FLT3配体同时交付。如果仅治疗一个病变，则应在第1周期间完成SBRT（例如，每隔一天的每隔一天的治疗方法每天治疗3分数课程）。如果通过SBRT（ARM 1或ARM 2）处理多个病变，或者由于技术问题或汇发性疾病而中断治疗，则SBRT可能会超过第1周。

• 实验：FLT3配体（CDX-301），抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT
  任一研究部门有限的受试者将获得所有明显活性疾病部位的SBRT。患有广泛疾病的ARM 1受试者最初将接受单个疾病部位的SBRT，但可能会在以后的时间点获得额外的FLT3配体，抗CD40抗体和SBRT的“周期”。
  干预措施：

  • 药物：FLT3配体（CDX-301）
  • 生物学：抗CD40抗体（CDX-1140）
  • 辐射：SBRT
• 主动比较器：标准护理
  任一研究部门的受试者患有有限的疾病的受试者将接受SBRT的所有明显现场活性疾病。 SBRT在所有明显疾病的部位完成后，疾病2的受试者也可能会接受标准的全身疗法，并由治疗医师酌情决定。
  干预：辐射：SBRT

纳入标准：

• 在组织学上证明NSCLC，在诊断或初始诊断后疾病进展时，基于疾病的治疗程度不经过经典的治疗治疗。
• 年龄≥18岁
• 先进的NSCLC至少两条全身治疗的治疗，包括一系列基于铂的组合化疗
• 同时化疗和免疫疗法的治疗可以算作两条治疗，以进行研究资格。
• 在研究入门前21天内进行放射学评估，证明了可测量的疾病，其中包括至少一种肺或肺外病变≥1cm的最大维度，这将适合SBRT和至少一个可测量的病变，在SBRT治疗领域之外
• ECOG性能状态0-2
• 参加该试验的男性和女性都必须同意在试验期间和最后一次接受研究疗法后至少90天使用足够的节育措施。手术无菌或绝经后的患者和/或伴侣免于这一要求。
• 以下实验室结果，在第一次研究药物管理前的21天内或在研究注册之前的21天内（ARM 2）：

血红蛋白≥9.0g/dl绝对中性粒细胞计数≥1.5x 109/l血小板计数≥100x 109/l血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（通过Cockcroft-Gault Formula）> 60 ml/min/min AST和ALT≤2.5x 2.5 x ULN总胆红素≤2.0x ULN（吉尔伯特综合症患者除外，必须具有总胆红素≤3.0mg/dl）

- 阴性SARS-COV-2（COVID-19）PCR测试。 COVID-19可以根据机构政策定期重复进行COVID-19测试，并且必须重复任何具有无法解释的符号（例如，成像发现，发烧）或症状（例如，厌食）的任何受试者（例如，与COVID-19感染）有关-19。

排除标准：

• 任何抗CD40抗体或FLT3配体的先前治疗
• 在注册和最后一次接受化疗，有针对性的癌症治疗，免疫疗法，放疗（不包括姑息放疗）或大术进行的接受疗法之间不到21天。
• 未处理的中枢神经系统转移。具有脑转移病史的患者在过去60天内必须没有CNS指导的治疗，并且在研究入学后的30天内进行了放射学评估，这表明缺乏进行性中枢神经系统疾病。 - 没有脑转移病史且没有症状的患者在研究入学之前不需要对大脑进行分期成像。
• FLT3中已知的突变/扩增
• 使用高剂量口服皮质类固醇（≥2毫克的地塞米松或同等含量）或吸入的皮质类固醇的持续或近期（在研究进入前21天内）使用高剂量的口服皮质类固醇。允许使用鼻内和/或关节内皮质类固醇。
• 非感染性肺炎或任何正在进行的肺炎的病史
• 同种异体器官移植或主动自身免疫性疾病的史
• 预示了全身治疗（不包括乳腺癌或前列腺癌的激素治疗）的其他主动恶性肿瘤。
• 在研究登记前的12个月内，心肌梗塞，脑血管事故，血栓形成或肺栓塞的病史。
• 不受控制的间发性疾病包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，不受控制的心律失常或精神病/社会状况，这将限制对治疗医生所判断的研究要求的遵守
• 需要全身疗法，已知HIV感染或丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎的阳性检测（抗体筛查，如果通过RNA分析证实阳性）的活性感染。如果积极的结果并不表示真正的活跃或慢性感染，则可以在与首席研究员进行讨论并达成协议后招募患者。
• 在研究药物的第一个剂量之前30天内接收活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 不使用步行者的非卧床或行动的受试者不符合本研究的客观活动监测部分的资格。

• 第一阶段：剂量限制毒性（DLT），定义为以下时间：[时间范围：开始研究治疗后最多8周]
  死亡任何≥3级非血液学毒性，以下例外：由激素替代疗法控制3级脱发，白癜风或内分泌病，3级恶心，在72小时内或不接受3级呕吐和腹泻，该级别在≤2级时，该级别的3级呕吐和腹泻。在72小时内有或不进行治疗的2级≤2级疲劳，在5天内在5天内消除≤2级的3级高血压，在没有最大药物治疗的3级高血压下，肿瘤耀斑的3级不良事件（定义为局部疼痛，刺激，或定义为在持续时间3级淀粉酶或脂肪酶异常的≤7天的位置上的皮疹定位在症状或胰腺炎的临床表现无关。建议咨询4级淀粉酶或脂肪酶异常的主要研究者3级临床意义的实验室异常，这些异常无症状，可以在72小时内反转：任何4级4级
• 第二阶段：无进展生存期（PFS）持续时间[时间范围：定义为从研究注册到疾病进展的时间（使用iRecist评分）或死亡，以最高为准，直至51周。这是给出的

• 总生存期（OS）持续时间[时间范围：从注册日期到任何原因的死亡日期，最多可评估2年]
  患者从学习时间内生存的时间长度
• 使用描述性统计数据[时间范围：从注册日期开始，评估长达4个月]
  临床益处（CBR）将定义为至少四个月的确认CR或PR或稳定疾病（SD）的最佳反应的受试者的百分比。
• 使用EORTC QLQ-LC13（生活质量问卷，肺癌）的生活质量[时间范围：1年]
  摘要统计数据（平均值，标准偏差，中位数，第25％和第75个百分位数以及范围）以及eORTC QLQ-C30问卷和QLQ-LC13根据EORTC评分手册指南。更高的分数是更好的功能水平
• 使用QLQ-C30（生活质量问卷）的生活质量[时间范围：1年]
  摘要统计数据（平均值，标准偏差，中位数，第25％和第75个百分位数以及范围）以及eORTC QLQ-C30问卷和QLQ-LC13根据EORTC评分手册指南。大多数项目的评分为1到4，更高的分数是更好的功能水平。
• 使用描述性统计数据的每日步数[时间范围：1年]
  平均每日步数

这是一项随机开放标签的I/II研究。受试者将以1：1的比例随机分配，以接收FLT3配体（CDX-301），抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT（ARM 1）与标准护理（ARM 2）。任一研究部门有限的受试者将获得所有明显活性疾病部位的SBRT。 ARM 1的受试者患有广泛疾病的受试者最初将接受单个疾病部位的SBRT，但可能会在以后的时间点中获得额外的FLT3配体（CDX-301）抗CD40抗体（CDX-301）抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT的“周期”。患有广泛疾病的ARM 2受试者有望接受某种形式的标准系统治疗（例如，多西他赛）。 SBRT在所有明显疾病的部位完成后，疾病2的受试者也可能会接受标准的全身疗法，并由治疗医师酌情决定。所有受试者将紧随其后，以进行治疗相关的毒性。在研究进入之前将进行全身PET/CT和CT成像，然后将每8周进行一次重新介绍CT。

在这项研究的第一阶段组成部分中，研究臂之间将随机分配到6个受试者与ARM 1进行随机分配。然后，研究应计为止，直到最后一项研究受试者开始治疗后8周。

如果在本研究的第一阶段部分达到了预先指定的安全标准，则该研究将继续进行II阶段。总样本量（I期和II期）将为46名受试者。所有46名受试者都将包括在功效分析中。

如果在本研究的第一阶段部分未达到预先指定的安全标准，则研究人员和CellDex将使用CDX-301和CDX-1140审查该试验的安全数据，并确定实验治疗方案是否确定应改变（例如，减少CDX-1140剂量）。研究方案将相应地修改，并添加具有新治疗方案的I期成分。

• 非小细胞肺癌
• 肺癌

• 药物：FLT3配体（CDX-301）
  FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）配体是一种有效的造血生长因子，可动员干细胞，并大大增加了血液和器官中循环树突状细胞（DC）的数量。
• 生物学：抗CD40抗体（CDX-1140）
  CD40是调节免疫反应的关键分子，可以使用抗体调节活性。 CD40是一种肿瘤坏死因子受体超家族成员，在包括树突状细胞在内的抗原呈递细胞上表达，以及其他许多细胞类型，包括广泛的肿瘤细胞
• 辐射：SBRT
  对于ARM 1的受试者，SBRT将在研究疗法的第1周同时与FLT3配体同时交付。如果仅治疗一个病变，则应在第1周期间完成SBRT（例如，每隔一天的每隔一天的治疗方法每天治疗3分数课程）。如果通过SBRT（ARM 1或ARM 2）处理多个病变，或者由于技术问题或汇发性疾病而中断治疗，则SBRT可能会超过第1周。

• 实验：FLT3配体（CDX-301），抗CD40抗体（CDX-1140）和SBRT
  任一研究部门有限的受试者将获得所有明显活性疾病部位的SBRT。患有广泛疾病的ARM 1受试者最初将接受单个疾病部位的SBRT，但可能会在以后的时间点获得额外的FLT3配体，抗CD40抗体和SBRT的“周期”。
  干预措施：

  • 药物：FLT3配体（CDX-301）
  • 生物学：抗CD40抗体（CDX-1140）
  • 辐射：SBRT
• 主动比较器：标准护理
  任一研究部门的受试者患有有限的疾病的受试者将接受SBRT的所有明显现场活性疾病。 SBRT在所有明显疾病的部位完成后，疾病2的受试者也可能会接受标准的全身疗法，并由治疗医师酌情决定。
  干预：辐射：SBRT

纳入标准：

• 在组织学上证明NSCLC，在诊断或初始诊断后疾病进展时，基于疾病的治疗程度不经过经典的治疗治疗。
• 年龄≥18岁
• 先进的NSCLC至少两条全身治疗的治疗，包括一系列基于铂的组合化疗
• 同时化疗和免疫疗法的治疗可以算作两条治疗，以进行研究资格。
• 在研究入门前21天内进行放射学评估，证明了可测量的疾病，其中包括至少一种肺或肺外病变≥1cm的最大维度，这将适合SBRT和至少一个可测量的病变，在SBRT治疗领域之外
• ECOG性能状态0-2
• 参加该试验的男性和女性都必须同意在试验期间和最后一次接受研究疗法后至少90天使用足够的节育措施。手术无菌或绝经后的患者和/或伴侣免于这一要求。
• 以下实验室结果，在第一次研究药物管理前的21天内或在研究注册之前的21天内（ARM 2）：

血红蛋白≥9.0g/dl绝对中性粒细胞计数≥1.5x 109/l血小板计数≥100x 109/l血清肌酐≤1.5x ULN或肌酐清除率（通过Cockcroft-Gault Formula）> 60 ml/min/min AST和ALT≤2.5x 2.5 x ULN总胆红素≤2.0x ULN（吉尔伯特综合症患者除外，必须具有总胆红素≤3.0mg/dl）

- 阴性SARS-COV-2（COVID-19）PCR测试。 COVID-19可以根据机构政策定期重复进行COVID-19测试，并且必须重复任何具有无法解释的符号（例如，成像发现，发烧）或症状（例如，厌食）的任何受试者（例如，与COVID-19感染）有关-19。

排除标准：

• 任何抗CD40抗体或FLT3配体的先前治疗
• 在注册和最后一次接受化疗，有针对性的癌症治疗，免疫疗法，放疗（不包括姑息放疗）或大术进行的接受疗法之间不到21天。
• 未处理的中枢神经系统转移。具有脑转移病史的患者在过去60天内必须没有CNS指导的治疗，并且在研究入学后的30天内进行了放射学评估，这表明缺乏进行性中枢神经系统疾病。 - 没有脑转移病史且没有症状的患者在研究入学之前不需要对大脑进行分期成像。
• FLT3中已知的突变/扩增
• 使用高剂量口服皮质类固醇（≥2毫克的地塞米松或同等含量）或吸入的皮质类固醇的持续或近期（在研究进入前21天内）使用高剂量的口服皮质类固醇。允许使用鼻内和/或关节内皮质类固醇。
• 非感染性肺炎或任何正在进行的肺炎的病史
• 同种异体器官移植或主动自身免疫性疾病的史
• 预示了全身治疗（不包括乳腺癌或前列腺癌的激素治疗）的其他主动恶性肿瘤。
• 在研究登记前的12个月内，心肌梗塞，脑血管事故，血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞的病史。
• 不受控制的间发性疾病包括但不限于有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，不受控制的心律失常或精神病/社会状况，这将限制对治疗医生所判断的研究要求的遵守
• 需要全身疗法，已知HIV感染或丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎的阳性检测（抗体筛查，如果通过RNA分析证实阳性）的活性感染。如果积极的结果并不表示真正的活跃或慢性感染，则可以在与首席研究员进行讨论并达成协议后招募患者。
• 在研究药物的第一个剂量之前30天内接收活疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 不使用步行者的非卧床或行动的受试者不符合本研究的客观活动监测部分的资格。