• 无复发生存[时间范围：0-10年]
  从操作到所有类型复发的时间
• 乳腺癌特异性生存[时间范围：0-10年]
  由于乳腺癌的工作时间到死亡的时间
• 总体生存[时间范围：0-10年]
  由于各种原因，从操作到死亡的时间

• 无复发生存（RFS）[时间范围：0-10年]
  从手术到乳腺癌复发的时间
• 乳腺癌特异性生存（BCSS）[时间范围：0-10年]
  从手术到疾病死亡的时间
• 总生存（OS）[时间范围：0-10年]
  从手术到任何原因死亡的时间

• 疲劳[时间范围：0-10年]
  在视觉模拟尺度上的快速涂度> 40毫米（比例0-100；更高的分数是较高的疲劳等级
• 工作生活参与[时间范围：0-3年]
  3年后（0-100％）未返回工作的患者中没有重返工作岗位。更高的分数意味着减少返回工作的患者的分数较少
• 遵守内分泌治疗[时间范围：0-10年]
  未服用他莫昔芬或芳香酶抑制剂的患者百分比（=不遵守）。较高的不遵守的百分比意味着更多的患者未服用该药物。
• 停用内分泌治疗[时间范围：0-10年]
  停止服用药物的患者百分比（停用药物）。较高的百分比意味着更多的患者停止服用该药物。

• 疲劳VAS> 40mm。 [时间范围：0-10年]
  VAS =视觉模拟量表；范围0至100毫米；更高的分数是疲劳）
• 工作生活辍学[时间范围：0-10年]
  残疾退休金患者的百分比IE不参与工作
• 遵守他莫昔芬[时间范围：5年和10年]
  5年零10年的随访后，仍在他莫昔芬的患者的预兆
• 遵守芳香酶抑制剂[时间范围：2和5年]
  2年零5年后，患者仍在taromatase抑制剂上的预兆
• 近二肿瘤脂肪组织的炎症[时间框架：基线（在手术时）]
  炎症细胞的浸润百分比（Higer评分意味着更多的炎症）

A.早期发现乳腺癌的全身复发。

WP 1.原发性肿瘤的分析。

原发性肿瘤和转移（病理组）的分析。在此工作包中，将通过下一代测序（NGS）分析125名高危（Luminal-B）患者原发性肿瘤的DNA和RNA。此外，研究人员还将分析已出现的可用转移性病变（目前可用于3/8的材料）的DNA和RNA，并将在研究期间出现。

miRNA和mRNA将使用PureLink™miRNA分离试剂盒（Invitrogen），Dynabeads mRNA Direct Micro Kit（Ambion））和我们的离子Proton NGS仪器上的离子总RNA-Seq Kit V2（Life Technologies）进行分析。对配对mRNA和microRNA表达谱的生物信息学分析将用于揭示患有和没有复发的患者之间的差异表达的microRNA。这些数据将链接到我们以前的研究，并用于识别外泌体和TEP中microRNA分析的目标候选者。

此外，NGS还将对来自原发性肿瘤和转移的DNA进行，以验证DNA突变，尤其是在ER和其他已知的癌基因中，包括在WP3中检查的肿瘤。 DNA测序将使用Comcomine综合测定法进行。这是一种基于扩增子的方法，分析了热点SNV，Indels和CNV。这些分析将为我们提供每个单个肿瘤的生物学理解和背景知识，并且这些数据集也可以与最近发布的数据进行比较。

WP 2.循环肿瘤细胞（CTC）。

循环肿瘤细胞（肿瘤组）通过密度离心和随后的白细胞免疫磁性消耗从外周血样本中富集循环肿瘤细胞。肿瘤学组最近开发并发表了一种新的耗竭法，称为Mindec（CTC的多标记免疫磁性负耗尽富集），该方法具有较高的恢复和富集速率。 RNA和DNA与富集的馏分同时分离，以允许通过基于RNA和DNA的方法检测CTC。特定的mRNA标记物在肿瘤细胞中具有高水平，正常白细胞中的水平较低，正在通过实时PCR作为CTC的替代标记来预先放大和量化。与上皮间质转变有关的上皮特异性标记和标记都是标记面板的一部分。到目前为止，研究人员分析了来自较大PBCB队列的170种连续血液样本，并通过Mindec程序丰富，并在约20％的样本中找到了CTC的证据（来自低风险患者和高风险患者），这一发现鼓励了我们继续这个项目。研究人员还分析了30位健康女性志愿者的血液样本进行比较。将分析来自125名高危患者的所有收集的血液样本（约575个样本）。在分析样品中，CTC的存在或水平将与已知的预后因素，治疗效果和疾病结果进行比较。

WP 3.循环肿瘤DNA（CTDNA）。

肿瘤特异性突变可以用作ctDNA的标记，因为它们不存在于正常细胞和正常血浆DNA中。肿瘤学组最近证明了胰腺癌中ctDNA测量值的临床相关性。现在，研究人员将通过靶向下一代测序来测量来自高危乳腺癌患者血浆样品的CTDNA水平。最近发布的“ Comcomine乳房CFDNA分析”（Thermo Fisher）将用于检测十个经常在乳腺癌中突变的十个基因的突变。该测定基于模板的分子条形码，并允许可重现的突变检测至0.1％的对照样品。考虑到血浆中低浓度的无细胞DNA（= CFDNA）（通常为10 ng / ml血液），敏感性为0.1％被认为足够。测序将在我们的离子质子NGS仪器（生命技术）上进行。该WP将分析来自125名高危患者的术前血液样本和年度随访样本。已经收集了来自30位健康女性志愿者的血液样本，并将进行分析以进行比较。

肿瘤特异性突变的存在和水平将与治疗效果和疾病结局有关。将比较原发性肿瘤活检和血浆样品中的突变特征，以揭示潜在的异质性。此外，将ctDNA突变特征的纵向变化与疾病的发展进行比较，并有可能阐明引起治疗耐药性或晚期疾病复发的生物学机制。

WP 4. microRNA（miRNA）

从外泌体和TEPS（病理组）中循环的microRNA将从外泌体和TEP中分离出从治疗前后采集的血液样本中分离出来。研究人员最近建立了从外泌体分离总RNA的方法（使用exorneasy血浆试剂盒（Qiagen）和mircury RNA分离试剂盒（EXIQON）和TEPS。使用上述方案，外泌体的总RNA已经从所有125名高风险患者首次访问/治疗之前分离出来，此外，从这些患者收集的最后一个血液样本中，将从这些患者中分离出来，总RNA将从外泌体和TEP中分离出来。此外，将使用已经为我们的离子质子仪器建立的管道和平台在孤立的RNA上进行microRNA曲线。这些特征将与对原发性肿瘤（WP1）的mRNA-MIRNA谱的生物信息学分析以及处理前的样品进行比较。在治疗前不存在组织样品和/或血液样本中的microRNA，但在出现复发之前确实会出现在血液中，然后在先前的血液样本中追溯追踪，以查看这些microRNA在预测治疗方面的敏感性反抗。将TEPS的microRNA曲线与外泌体和来自原发性肿瘤的mRNA-MIRNA谱的microRNA谱进行比较（WP1，看看TEP是否反映了肿瘤以及它们是否具有预测复发的潜力。

WP 5.代谢组学

代谢组学是对包括底物，中间体和细胞代谢的最终产物的小分子的研究，例如氨基酸，糖和小有机酸。与正常细胞相比，癌细胞的代谢状态大大改变，这一事实可用于诊断目的。来自肿瘤组织的特定代谢信号为确定乳腺癌亚型和预测结果提供了其他信息1。例如，乳酸肿瘤和甘氨酸水平增加与雌激素受体（ER）阳性癌症患者的预后不良有关。原发性肿瘤的代谢组分析也证明了与局部晚期疾病患者的新辅助治疗有关的预测价值。

还显示循环代谢产物可提供可手术乳腺癌的预后信息，并进一步对现有遗传确定的风险类别的风险进行分层。重要的是，代谢组学的改变可能直接或间接来自微转移性疾病，而不是原发性肿瘤。最近，研究人员表明，全身性乳酸和丙酮酸水平可以预测可撞击的ER阳性乳腺癌患者的下降。肿瘤的组织和免疫学反应也可能导致代谢组谱的改变。还有证据表明，尽管这种证据仍然缺乏乳腺癌，但代谢分析可用于某些癌症的患者监测。因此，研究人员打算调查术后通过血液中的代谢分析进行术后监测，可用于早期检测乳腺癌复发。

WP 6.复发检测的整合分子监测

新技术彻底改变了可以从临床样本中获得的生物学信息水平，这些样本以新的“ omics”术语基因组学，转录组学，代谢组学等为代表。可以从多个组合数据源中提取重要信息的集成方法。这种方法已经揭示了幻象数据之间的新连接，这用无细胞DNA碎片和基因表达之间的联系体现了体现46。因此，我们对乳腺癌的了解也通过综合方法扩展了，从而对该疾病有了更全面的了解。例如，乳腺癌的预后亚分类已被完善，并确定了新颖的肿瘤特异性抗原。在乳腺癌中，综合分子数据甚至被证明比单独的分子水平具有更高的预后能力。因此，在当前项目中计划了对外周血样本中遗传学（CTDNA），转录组（miRNA）和代谢组数据水平的组合分析，以最大程度地提高其在可手术乳腺癌中的关节生物标志物。

样本量计算。

研究人员使用SPSS样本电源软件进行了样本量计算。这些计算表明，在测试手术前CTDNA/CTC检测的预后价值时，125名高危患者应足以给出80％的对数等级测试能力。样本量计算基于合格的假设，即高危组的平均5年生存率为90％，而CTDNA/CTC正和负亚组的平均5年生存率分别为75％和95％。在估计的125例患者中，CTDNA/CTC为阳性，为95例阴性。

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B.改善他莫昔芬在乳腺癌中的药物监测

所有乳腺癌中约有75％属于腔内亚型，该腔型表达了荷尔蒙受体雌激素受体和孕酮受体。这些患者用抗雌激素药物治疗；他莫昔芬和/或芳香酶抑制剂。两种最活跃的他莫昔芬代谢物是Z-4OHTAM和Z-4OHNDTAM（Z-Endoxifen）的ER的亲和力比他莫昔芬高30-100倍。这些代谢产物最终构成了ER水平旨在消除微型转移性疾病的阻塞效应，并在建立这种辅助系统治疗后负责改善生存率。这些代谢产物的直接测量绕过了CYP2D6活性多样性的所有干扰，即替代代谢途径，遵守药物并抑制药物相互作用。我们新颖的LC / MS-MS方法考虑了所有上述变量，并提供了单个患者中活性他莫昔芬代谢物血清水平的功能读数报告。该方法还可以区分内昔芬和4-OHTAM的非活性和活性异构体，这些异构体是他莫昔芬的最活跃的ER阻断代谢物。与奥斯陆乳腺癌研究小组合作，研究人员最近在回顾性观察性研究中表明，血清浓度低的Z-4OHTAM <3.26 nm或Z-Endoxifen <9.00 nm（所有患者的12％）的患者具有显着乳腺癌特异性和总存活率较差，其血清浓度高于这些阈值的患者（调整后的HR = 4.3； CI95 = 1.9-13.6）（图4中的红色曲线）。这些代谢物水平很高的患者（约12％的患者）现在没有特定乳房的终点，研究人员需要在独立的患者材料中验证这一发现。如果得到验证，这将是25％的ER +乳腺癌患者计划辅助性他莫昔芬治疗的直接临床益处。这种治疗性药物监测（TDM）可以鉴定有活性他莫昔芬代谢物水平不足的风险患者。这可能导致这些患者的剂量增加或切换到替代性内分泌治疗形式。他莫昔芬的代谢产物水平很高的患者可以继续进行，而无需切换到芳香酶抑制剂。

因此，TDM可能是内分泌TAM治疗ER阳性乳腺癌的范式转移。重要的是，由于我们最近的发现，一种可行的方法以及在临床环境中他莫昔芬的经验超过30年，这项研究中从“长椅到床”的距离非常短。

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C.乳腺癌的肿瘤微环境 - 脂肪基质免疫浸润和与生长区的肿瘤相互作用

背景：乳腺癌仍然是西方世界女性中最常见的癌症类型，包括挪威。每年诊断出约3500名新的挪威乳腺癌患者。在过去的50年中，挪威的乳腺癌发病率增加了一倍以上。有趣的是，在同一时间里，超重和肥胖症令人震惊。乳腺癌肿瘤的分子亚型已改善对其内在生物学的理解。这为更个性化的治疗方法开放，并在过去20年中改善了乳腺癌患者的结果。

除了分子亚型外，当今乳腺癌的诊断还包括病理学家的分期（通过TNM分类系统）和微观检查。有越来越多的证据表明评估肿瘤微环境的预后价值（例如肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）是乳腺癌诊断的一部分，但截至临床实践中尚未实施。大量的TIL与三阴性乳腺癌患者的良好预后密切相关，但在腔内乳腺癌中没有显示任何这种相关性。乳腺脂肪组织中的巨噬细胞分化为两种不同的表型，通常被归类为M1和M2，而后者在乳腺癌中的增加。 M1攻击和吞噬癌细胞，而M2具有抗炎特性，已被证明具有肿瘤促进功能。

本项目将增加我们对近肌脂肪组织中原发性乳腺肿瘤与免疫细胞浸润之间相互作用的了解。我们的发现将与分子乳腺癌亚型，邻近肿瘤，增殖标志物以及最终与临床结果相关，因为这种知识将为免疫调节辅助癌症治疗提供新颖的预测目标。该博士学位项目具有三个相互关联的工作包（WP），其最终目的是鉴定在近去肿瘤脂肪组织中的炎症标记，这与乳腺癌辅助治疗的临床评估有关。在WP 1和2中，将表征二肌脂肪组织的表型和基因组景观，在WP 3中，研究将研究该知识是否可以预测临床结果。

该项目基于Haukeland大学医院（HUH）和Stavanger University Hospital（SUH）之间的强大区域合作。对于当前项目，研究以系统的方式收集了30例连续乳腺癌患者的脂肪和肿瘤组织。乳房的手术标本毫不延迟地转发给病理学家，在形态控制下，在原发性肿瘤的侵入性前部和核心（0,5x1x1 cm）中采样相关组织。病理学家也将从正常乳房组织（2000 mg）的对照（2000 mg）的形态上收集并形态上验证。将组织收集到重复对。其中一个样品立即在液氮中立即进行快速保存以保存，而每对的另一半则保存在福尔马林中，并固定在石蜡（FFPE）中。此外，与肿瘤边界距离增加的三对脂肪组织样品（1x1x1 cm中的每个样品）将构成与肿瘤区域侵入性前部的脂肪组织的梯度。收集到的梯度也立即在液氮中快速冻结，每对存储为FFPE的一半。这些研究进行了一项试验研究，证实了从冷冻组织样品中有足够的RNA产量进行RNA测序。

该组织是作为一般研究生物库，前瞻性乳腺癌生物库（PBCB）（REK＃2010/1957）的一部分收集的。

回顾性的Stavanger队列由1993年至2004年在Stavanger University Hospital诊断出患有首次发作性侵入性乳腺癌的所有乳腺癌患者，1993年至2004年。包括临床病理学数据，例如：分级，阶段，TNM，治疗和增殖标记（KI-67，PPH3/MAI）；上次临床随访发生在2016年。

这些研究有四个与乳腺癌中炎症和免疫细胞浸润有关的主要假设：

1. 接近肿瘤边界的近地肿瘤脂肪组织显示出炎症和免疫细胞浸润水平的增加。
2. 炎症和免疫细胞浸润会衰减，距离肿瘤边界的距离增加。
3. 乳腺癌不同亚型（腔A，腔B和基础类似）之间的炎症和免疫细胞浸润存在差异。
4. 炎症增加和免疫细胞浸润与不良临床结局相关（即疾病复发）。

4.1研究设计，方法和分析

这些研究有四个与乳腺癌中炎症和免疫细胞浸润有关的主要假设：

1. 接近肿瘤边界的近地肿瘤脂肪组织显示出炎症和免疫细胞浸润水平的增加。
2. 炎症和免疫细胞浸润会衰减，距离肿瘤边界的距离增加。
3. 乳腺癌不同亚型（腔A，腔B和基础类似）之间的炎症和免疫细胞浸润存在差异。
4. 炎症增加和免疫细胞浸润与不良临床结局相关（即疾病复发）。

WP 1：乳腺癌周围脂肪组织中免疫细胞浸润的形态和基因组图

背景：炎症是肿瘤发育的重要促进因子（16）。乳腺癌附近的脂肪组织已被证明增加了免疫细胞浸润，但尚不知道这与分子亚型和/或与肿瘤的接近性有关。这些研究将使用IHC和RNA序列评估炎症，免疫细胞的浸润水平以及围绕乳腺癌的脂肪组织中的免疫基因表达特征。

设计：前瞻性探索性研究患者，材料和功率计算：脂肪组织是从前瞻性收集的乳房切除术标本中收集的。从三个不同的分子亚组（腔A，腔内B和基础乳腺癌）中收集组织样品，每组10。核心活检是在距肿瘤边界距离增加的梯度中收集的（图1）。挪威基因组学联盟（NGC）已经证实，基于特定乳腺癌亚型选择的样本大小足以用于统计能力。

方法：使用IHC和针对免疫细胞的抗体（总免疫细胞，CD45； T细胞； T细胞，CD3，CD8，FOX3，FOXP3；髓样细胞，CD668 ，HLA-DR）。载玻片将通过显微镜进行评估，结果将与乳腺癌的分子亚组，与肿瘤和增殖标记有关（即KI67，PPH3和MAI）相关。同时，研究将对从相同的组织样品收集的冷冻组织进行RNA测序，如上所述。 RNASEQ-DATA将使用几种分析方法。除了分析数据探索性的特定分析算法（包括反价vol的免疫细胞）（ABIS，Cibersortx），更具体地说是研究肿瘤免疫特征（TIP分析）等。

预期的结果：研究期望发现在近去肿瘤脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润增加，并改变了炎症基因特征的表达，这些研究可以在WP 2中进一步研究这些研究。

WP 2：使用免疫组织化学和成像质量细胞仪评估乳腺癌中近乌尔多尔脂肪组织中炎症反应的评估。

背景：乳腺癌细胞与周围组织相互作用，并引起肿瘤和脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润。成像质量细胞仪表明，肿瘤中的免疫细胞浸润与预后相关，但尚无研究检查肿瘤周围的脂肪组织是否还显示出免疫细胞浸润的结构模式。因此，研究将使用Hyperion™成像质量细胞仪检查乳腺癌肿瘤周围的脂肪组织。

设计：前瞻性探索性研究患者，材料和功率计算：从30个前瞻性获得的乳房切除术样品中收集组织样品，其中包括三个不同的分子亚组（Luminal A，Luminal B，Luminal B和基础乳腺癌），每组10个。将脂肪组织收集在远离肿瘤的梯度中，并从对侧象限作为对照样品中收集（图2）。样本量30例患者被认为足以进行此类探索性研究。

方法：将根据已经存在的已有且经过验证的面板开发高达50种独特抗体的Hyperion™IMC面板，可在UOB核心设施上可用，这些面板以前在其他项目中成功使用了该面板。可用的面板将根据WP 1的发现进一步扩展，并首先在“非必需”乳腺组织样品上验证，然后在上述研究样品上使用。使用Hyperion™IMC研究打算分析近末期脂肪组织中的炎症反应水平。 IMC数据将使用Histocat+，MAV和FlowJo进行分析（通常用于流式细胞仪数据分析，但也非常适合高参数成像Anslysis）。此外，这些研究将能够使用WP 1中鉴定的已知因素和新因素的基因表达数据，并可视化表达是在脂肪组织中概括还是分裂的。对侧象限的正常脂肪乳腺组织将用作对照。为了更详细地检查BC对各种分子亚型的近距离脂肪组织的炎症的影响，研究还打算从肿瘤延伸的三个组织段染色组织以确定水平是否取决于水平与肿瘤或分子亚型的距离（图1）。近去肿瘤脂肪组织的炎症也将通过使用IHC进行形态学评估。这将使我们能够选择感兴趣的区域来使用IMC进行调查。

预期结果：研究期望发现肿瘤附近脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润增加，并确定脂肪组织中的新生物标志物，以便研究WP 3中的临床意义。

WP 3：在乳腺癌和临床结局中近去肿瘤脂肪组织中的炎症反应。

背景：

免疫组织化学是乳腺癌诊断的基石，是鉴定乳腺癌分子亚组和KI-67等增殖标记的主要方式。这对于确定哪种治疗方案最适合特定患者至关重要。肿瘤组织（肿瘤细胞和浸润免疫细胞）的异质性与临床结局的差异有关，但尚不清楚是否适用于肿瘤周围的脂肪组织。因此，研究将检查近肌脂肪组织的炎症和免疫细胞浸润，并将其与乳腺癌患者的临床结局相关。

设计：临床观察研究

患者和方法：在中位随访时间为15年的生物库中，有3500名乳腺癌患者被累积。使用IHC在WP 1和2中发现的脂肪组织和生物标志物中的免疫细胞中，将评估来自这些患者的大量组织样品。样品将根据分子亚组（IE Luminal A，Luminal B和基础乳腺癌）分为三组。将分析组织载玻片，结果与患者期刊的临床结果相关（REK已经批准了期刊的访问）。使用COX比例危害比和对数秩检验，研究将评估脂肪组织对患者生存能力的炎症增加的影响。

功率计算：研究估计了IHC和IMC评估的juxta肿瘤炎症的患者和阴性阳性和阴性的无复发生存差异的测试能力。效应度量是通过COX回归方法计算的危险率（HR）。例如：1000例复发率为15％的患者将至少产生150个终点。如果炎症率为20％，则研究将具有80％的功率来检测危险比（HR）1.80或更高的生存差异。

预期结果：最后一个工作包的旨在证明原理证明，将近距离肿瘤组织的组织学检查作为乳腺癌诊断的一部分是可行的。从更长的角度来看，研究旨在确定脂肪组织中免疫浸润的新特定生物标志物，这些标志物与乳腺癌患者的不良预后相关。这种生物标志物可以用作识别符合辅助抗炎或免疫调节治疗的患者的预测工具。

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D.Monitor副作用，QOL，抑郁，疲劳和工作生活参与背景

乳腺癌的治疗采用所有手术，化学疗法，放射治疗以及各种靶向治疗方案，例如抗雌激素和抗HER-2疗法。这些治疗方案在短期和长期观点中都产生了麻烦的副作用。重要的是，最近发现了肿瘤疗法方式与主观健康投诉之间更复杂的关系。疲劳，焦虑和抑郁评分可能是总治疗负担的功能读取。抗癌治疗对癌症幸存者的生活质量和社会方面也产生了重大影响，这扩展到工作生活。乳腺癌诊断五年后病假（SL）比疾病更依赖社会因素（2）。因此，乳腺癌两次袭击了女性。首先是疾病负担，然后是索西奥 - 经济的担忧。在基于回顾性登记册的研究中，乳腺癌幸存者的接受障碍养老金（DP）的风险几乎高3 x（DP）（3）。但是，这项研究基于主要放弃的肿瘤治疗方案。

目标

这项研究的目的是通过三角调节PROM数据，临床/生物学数据和NAV-DATA来确定通过深入的定性分析和混合方法方法来确定成为长期SL，WAA或DP接收器的风险因素。将NAV-DATA用作终点的使用将为临床医生和全科医生提供有价值的信息，这些信息可能还可以优化有关工作与生活参与的后续行动。因此，研究人员具有强大的研究设计，可以识别高SL，WAA和DP速率的Fisk因子。最终，调查人员旨在降低乳腺癌对社会产生的财务费用。

研究设计 /材料和方法。

研究设计是一项观察性研究，在本研究中，研究人员将在乳腺癌幸存者中使用最新的治疗时间表中高SL，WAA和DP的fisk因子的速率和二十分因素。调查人员将遵循一种四步的翻译方法：

1. 研究人员将首先使用挪威环境中健康和工作生活政策的文档分析进行探索性定性研究，并结合半结构化访谈的经验数据，并与20名高风险患者进行焦点小组），以主题分析。这个定性项目的理论框架源自象征性互动主义，在特定情况下，揭示和理解意义是一个目标。由于有意义的社会和专业互动对于乳腺癌个体的社会心理康复很重要，象征性互动主义是一个适当的方法论框架。这种定性方法将在下面的基于PROM和NAV-DATABASE的研究中创建方法的基础。

2. NAV-DATA

   该调查人员目前与NAV-Rogaland的副总监Anneline Christine Teigen和高级顾问GünterOlsborg和挪威统计局（SSB）的Mikrodata部分合作。这种合作的目的是获得有关乳腺癌患者中社会保障服务以及NAV-Rogaland专家的更多知识术语），工作评估津贴（WAA）（arbeidsavklaringspenger）和DPS（两个时间限制）

   在本封面研究中，每位患者的寿命）。

3. 患者报告的结局指标（PROM）数据是在基线时获得的，此后每年从所有瘫痪者患者那里获得。 PROM数据由1.HRQOL仪器（EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ-BR23和FACT B）组成。2。院焦虑和抑郁量表具有3. 3.疲劳仪器Fatique Inkatike Inkatige Scale，FIS； Fatugue严重程度量表（FSS）和VAS-FATIGUE，4。SIDER效应问卷，5。联合疼痛问卷，6。MUIS疾病量表中的不确定性不确定性，MUI； 7.粮食习惯问卷和8.《肠子投诉》（IBD和IBS）的Roma III问卷。
4. 生物标志物识别。

所有参加这项研究的患者都将在循环生物标志物中筛选为疲劳。这些生物标志物处于蛋白质水平，遗传表达水平以及表观遗传水平。我们与教授悠久的愉快合作。 Stavanger大学医院的Roald Omdal是一名临床知识学家和跨性疲劳研究人员，他致力于在其研究实验室进行这些分析。

纳入标准：

• 早期乳腺癌
• DCIS GR III

排除标准：

• 无法阅读挪威语
• 无法在挪威人交流
• 以前被诊断出患有癌症
• 失智

• 无复发生存[时间范围：0-10年]
  从操作到所有类型复发的时间
• 乳腺癌特异性生存[时间范围：0-10年]
  由于乳腺癌的工作时间到死亡的时间
• 总体生存[时间范围：0-10年]
  由于各种原因，从操作到死亡的时间

• 无复发生存（RFS）[时间范围：0-10年]
  从手术到乳腺癌复发的时间
• 乳腺癌特异性生存（BCSS）[时间范围：0-10年]
  从手术到疾病死亡的时间
• 总生存（OS）[时间范围：0-10年]
  从手术到任何原因死亡的时间

• 疲劳[时间范围：0-10年]
  在视觉模拟尺度上的快速涂度> 40毫米（比例0-100；更高的分数是较高的疲劳等级
• 工作生活参与[时间范围：0-3年]
  3年后（0-100％）未返回工作的患者中没有重返工作岗位。更高的分数意味着减少返回工作的患者的分数较少
• 遵守内分泌治疗[时间范围：0-10年]
  未服用他莫昔芬或芳香酶抑制剂的患者百分比（=不遵守）。较高的不遵守的百分比意味着更多的患者未服用该药物。
• 停用内分泌治疗[时间范围：0-10年]
  停止服用药物的患者百分比（停用药物）。较高的百分比意味着更多的患者停止服用该药物。

• 疲劳VAS> 40mm。 [时间范围：0-10年]
  VAS =视觉模拟量表；范围0至100毫米；更高的分数是疲劳）
• 工作生活辍学[时间范围：0-10年]
  残疾退休金患者的百分比IE不参与工作
• 遵守他莫昔芬[时间范围：5年和10年]
  5年零10年的随访后，仍在他莫昔芬的患者的预兆
• 遵守芳香酶抑制剂[时间范围：2和5年]
  2年零5年后，患者仍在taromatase抑制剂上的预兆
• 近二肿瘤脂肪组织的炎症[时间框架：基线（在手术时）]
  炎症细胞的浸润百分比（Higer评分意味着更多的炎症）

A.早期发现乳腺癌的全身复发。

WP 1.原发性肿瘤的分析。

原发性肿瘤和转移（病理组）的分析。在此工作包中，将通过下一代测序（NGS）分析125名高危（Luminal-B）患者原发性肿瘤的DNA和RNA。此外，研究人员还将分析已出现的可用转移性病变（目前可用于3/8的材料）的DNA和RNA，并将在研究期间出现。

miRNA和mRNA将使用PureLink™miRNA分离试剂盒（Invitrogen），Dynabeads mRNA Direct Micro Kit（Ambion））和我们的离子Proton NGS仪器上的离子总RNA-Seq Kit V2（Life Technologies）进行分析。对配对mRNA和microRNA表达谱的生物信息学分析将用于揭示患有和没有复发的患者之间的差异表达的microRNA。这些数据将链接到我们以前的研究，并用于识别外泌体和TEP中microRNA分析的目标候选者。

此外，NGS还将对来自原发性肿瘤和转移的DNA进行，以验证DNA突变，尤其是在ER和其他已知的癌基因中，包括在WP3中检查的肿瘤。 DNA测序将使用Comcomine综合测定法进行。这是一种基于扩增子的方法，分析了热点SNV，Indels和CNV。这些分析将为我们提供每个单个肿瘤的生物学理解和背景知识，并且这些数据集也可以与最近发布的数据进行比较。

WP 2.循环肿瘤细胞（CTC）。

循环肿瘤细胞（肿瘤组）通过密度离心和随后的白细胞免疫磁性消耗从外周血样本中富集循环肿瘤细胞。肿瘤学组最近开发并发表了一种新的耗竭法，称为Mindec（CTC的多标记免疫磁性负耗尽富集），该方法具有较高的恢复和富集速率。 RNA和DNA与富集的馏分同时分离，以允许通过基于RNA和DNA的方法检测CTC。特定的mRNA标记物在肿瘤细胞中具有高水平，正常白细胞中的水平较低，正在通过实时PCR作为CTC的替代标记来预先放大和量化。与上皮间质转变有关的上皮特异性标记和标记都是标记面板的一部分。到目前为止，研究人员分析了来自较大PBCB队列的170种连续血液样本，并通过Mindec程序丰富，并在约20％的样本中找到了CTC的证据（来自低风险患者和高风险患者），这一发现鼓励了我们继续这个项目。研究人员还分析了30位健康女性志愿者的血液样本进行比较。将分析来自125名高危患者的所有收集的血液样本（约575个样本）。在分析样品中，CTC的存在或水平将与已知的预后因素，治疗效果和疾病结果进行比较。

WP 3.循环肿瘤DNA（CTDNA）。

肿瘤特异性突变可以用作ctDNA的标记，因为它们不存在于正常细胞和正常血浆DNA中。肿瘤学组最近证明了胰腺癌中ctDNA测量值的临床相关性。现在，研究人员将通过靶向下一代测序来测量来自高危乳腺癌患者血浆样品的CTDNA水平。最近发布的“ Comcomine乳房CFDNA分析”（Thermo Fisher）将用于检测十个经常在乳腺癌中突变的十个基因的突变。该测定基于模板的分子条形码，并允许可重现的突变检测至0.1％的对照样品。考虑到血浆中低浓度的无细胞DNA（= CFDNA）（通常为10 ng / ml血液），敏感性为0.1％被认为足够。测序将在我们的离子质子NGS仪器（生命技术）上进行。该WP将分析来自125名高危患者的术前血液样本和年度随访样本。已经收集了来自30位健康女性志愿者的血液样本，并将进行分析以进行比较。

肿瘤特异性突变的存在和水平将与治疗效果和疾病结局有关。将比较原发性肿瘤活检和血浆样品中的突变特征，以揭示潜在的异质性。此外，将ctDNA突变特征的纵向变化与疾病的发展进行比较，并有可能阐明引起治疗耐药性或晚期疾病复发的生物学机制。

WP 4. microRNA（miRNA）

从外泌体和TEPS（病理组）中循环的microRNA将从外泌体和TEP中分离出从治疗前后采集的血液样本中分离出来。研究人员最近建立了从外泌体分离总RNA的方法（使用exorneasy血浆试剂盒（Qiagen）和mircury RNA分离试剂盒（EXIQON）和TEPS。使用上述方案，外泌体的总RNA已经从所有125名高风险患者首次访问/治疗之前分离出来，此外，从这些患者收集的最后一个血液样本中，将从这些患者中分离出来，总RNA将从外泌体和TEP中分离出来。此外，将使用已经为我们的离子质子仪器建立的管道和平台在孤立的RNA上进行microRNA曲线。这些特征将与对原发性肿瘤（WP1）的mRNA-MIRNA谱的生物信息学分析以及处理前的样品进行比较。在治疗前不存在组织样品和/或血液样本中的microRNA，但在出现复发之前确实会出现在血液中，然后在先前的血液样本中追溯追踪，以查看这些microRNA在预测治疗方面的敏感性反抗。将TEPS的microRNA曲线与外泌体和来自原发性肿瘤的mRNA-MIRNA谱的microRNA谱进行比较（WP1，看看TEP是否反映了肿瘤以及它们是否具有预测复发的潜力。

WP 5.代谢组学

代谢组学是对包括底物，中间体和细胞代谢的最终产物的小分子的研究，例如氨基酸，糖和小有机酸。与正常细胞相比，癌细胞的代谢状态大大改变，这一事实可用于诊断目的。来自肿瘤组织的特定代谢信号为确定乳腺癌亚型和预测结果提供了其他信息1。例如，乳酸肿瘤和甘氨酸水平增加与雌激素受体（ER）阳性癌症患者的预后不良有关。原发性肿瘤的代谢组分析也证明了与局部晚期疾病患者的新辅助治疗有关的预测价值。

还显示循环代谢产物可提供可手术乳腺癌的预后信息，并进一步对现有遗传确定的风险类别的风险进行分层。重要的是，代谢组学的改变可能直接或间接来自微转移性疾病，而不是原发性肿瘤。最近，研究人员表明，全身性乳酸和丙酮酸水平可以预测可撞击的ER阳性乳腺癌患者的下降。肿瘤的组织和免疫学反应也可能导致代谢组谱的改变。还有证据表明，尽管这种证据仍然缺乏乳腺癌，但代谢分析可用于某些癌症的患者监测。因此，研究人员打算调查术后通过血液中的代谢分析进行术后监测，可用于早期检测乳腺癌复发。

WP 6.复发检测的整合分子监测

新技术彻底改变了可以从临床样本中获得的生物学信息水平，这些样本以新的“ omics”术语基因组学，转录组学，代谢组学等为代表。可以从多个组合数据源中提取重要信息的集成方法。这种方法已经揭示了幻象数据之间的新连接，这用无细胞DNA碎片和基因表达之间的联系体现了体现46。因此，我们对乳腺癌的了解也通过综合方法扩展了，从而对该疾病有了更全面的了解。例如，乳腺癌的预后亚分类已被完善，并确定了新颖的肿瘤特异性抗原。在乳腺癌中，综合分子数据甚至被证明比单独的分子水平具有更高的预后能力。因此，在当前项目中计划了对外周血样本中遗传学（CTDNA），转录组（miRNA）和代谢组数据水平的组合分析，以最大程度地提高其在可手术乳腺癌中的关节生物标志物。

样本量计算。

研究人员使用SPSS样本电源软件进行了样本量计算。这些计算表明，在测试手术前CTDNA/CTC检测的预后价值时，125名高危患者应足以给出80％的对数等级测试能力。样本量计算基于合格的假设，即高危组的平均5年生存率为90％，而CTDNA/CTC正和负亚组的平均5年生存率分别为75％和95％。在估计的125例患者中，CTDNA/CTC为阳性，为95例阴性。

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B.改善他莫昔芬在乳腺癌中的药物监测

所有乳腺癌中约有75％属于腔内亚型，该腔型表达了荷尔蒙受体雌激素受体和孕酮受体。这些患者用抗雌激素药物治疗；他莫昔芬和/或芳香酶抑制剂。两种最活跃的他莫昔芬代谢物是Z-4OHTAM和Z-4OHNDTAM（Z-Endoxifen）的ER的亲和力比他莫昔芬高30-100倍。这些代谢产物最终构成了ER水平旨在消除微型转移性疾病的阻塞效应，并在建立这种辅助系统治疗后负责改善生存率。这些代谢产物的直接测量绕过了CYP2D6活性多样性的所有干扰，即替代代谢途径，遵守药物并抑制药物相互作用。我们新颖的LC / MS-MS方法考虑了所有上述变量，并提供了单个患者中活性他莫昔芬代谢物血清水平的功能读数报告。该方法还可以区分内昔芬和4-OHTAM的非活性和活性异构体，这些异构体是他莫昔芬的最活跃的ER阻断代谢物。与奥斯陆乳腺癌研究小组合作，研究人员最近在回顾性观察性研究中表明，血清浓度低的Z-4OHTAM <3.26 nm或Z-Endoxifen <9.00 nm（所有患者的12％）的患者具有显着乳腺癌特异性和总存活率较差，其血清浓度高于这些阈值的患者（调整后的HR = 4.3； CI95 = 1.9-13.6）（图4中的红色曲线）。这些代谢物水平很高的患者（约12％的患者）现在没有特定乳房的终点，研究人员需要在独立的患者材料中验证这一发现。如果得到验证，这将是25％的ER +乳腺癌患者计划辅助性他莫昔芬治疗的直接临床益处。这种治疗性药物监测（TDM）可以鉴定有活性他莫昔芬代谢物水平不足的风险患者。这可能导致这些患者的剂量增加或切换到替代性内分泌治疗形式。他莫昔芬的代谢产物水平很高的患者可以继续进行，而无需切换到芳香酶抑制剂。

因此，TDM可能是内分泌TAM治疗ER阳性乳腺癌的范式转移。重要的是，由于我们最近的发现，一种可行的方法以及在临床环境中他莫昔芬的经验超过30年，这项研究中从“长椅到床”的距离非常短。

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C.乳腺癌的肿瘤微环境 - 脂肪基质免疫浸润和与生长区的肿瘤相互作用

背景：乳腺癌仍然是西方世界女性中最常见的癌症类型，包括挪威。每年诊断出约3500名新的挪威乳腺癌患者。在过去的50年中，挪威的乳腺癌发病率增加了一倍以上。有趣的是，在同一时间里，超重和肥胖症' target='_blank'>肥胖症令人震惊。乳腺癌肿瘤的分子亚型已改善对其内在生物学的理解。这为更个性化的治疗方法开放，并在过去20年中改善了乳腺癌患者的结果。

除了分子亚型外，当今乳腺癌的诊断还包括病理学家的分期（通过TNM分类系统）和微观检查。有越来越多的证据表明评估肿瘤微环境的预后价值（例如肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）是乳腺癌诊断的一部分，但截至临床实践中尚未实施。大量的TIL与三阴性乳腺癌患者的良好预后密切相关，但在腔内乳腺癌中没有显示任何这种相关性。乳腺脂肪组织中的巨噬细胞分化为两种不同的表型，通常被归类为M1和M2，而后者在乳腺癌中的增加。 M1攻击和吞噬癌细胞，而M2具有抗炎特性，已被证明具有肿瘤促进功能。

本项目将增加我们对近肌脂肪组织中原发性乳腺肿瘤与免疫细胞浸润之间相互作用的了解。我们的发现将与分子乳腺癌亚型，邻近肿瘤，增殖标志物以及最终与临床结果相关，因为这种知识将为免疫调节辅助癌症治疗提供新颖的预测目标。该博士学位项目具有三个相互关联的工作包（WP），其最终目的是鉴定在近去肿瘤脂肪组织中的炎症标记，这与乳腺癌辅助治疗的临床评估有关。在WP 1和2中，将表征二肌脂肪组织的表型和基因组景观，在WP 3中，研究将研究该知识是否可以预测临床结果。

该项目基于Haukeland大学医院（HUH）和Stavanger University Hospital（SUH）之间的强大区域合作。对于当前项目，研究以系统的方式收集了30例连续乳腺癌患者的脂肪和肿瘤组织。乳房的手术标本毫不延迟地转发给病理学家，在形态控制下，在原发性肿瘤的侵入性前部和核心（0,5x1x1 cm）中采样相关组织。病理学家也将从正常乳房组织（2000 mg）的对照（2000 mg）的形态上收集并形态上验证。将组织收集到重复对。其中一个样品立即在液氮中立即进行快速保存以保存，而每对的另一半则保存在福尔马林中，并固定在石蜡（FFPE）中。此外，与肿瘤边界距离增加的三对脂肪组织样品（1x1x1 cm中的每个样品）将构成与肿瘤区域侵入性前部的脂肪组织的梯度。收集到的梯度也立即在液氮中快速冻结，每对存储为FFPE的一半。这些研究进行了一项试验研究，证实了从冷冻组织样品中有足够的RNA产量进行RNA测序。

该组织是作为一般研究生物库，前瞻性乳腺癌生物库（PBCB）（REK＃2010/1957）的一部分收集的。

回顾性的Stavanger队列由1993年至2004年在Stavanger University Hospital诊断出患有首次发作性侵入性乳腺癌的所有乳腺癌患者，1993年至2004年。包括临床病理学数据，例如：分级，阶段，TNM，治疗和增殖标记（KI-67，PPH3/MAI）；上次临床随访发生在2016年。

这些研究有四个与乳腺癌中炎症和免疫细胞浸润有关的主要假设：

1. 接近肿瘤边界的近地肿瘤脂肪组织显示出炎症和免疫细胞浸润水平的增加。
2. 炎症和免疫细胞浸润会衰减，距离肿瘤边界的距离增加。
3. 乳腺癌不同亚型（腔A，腔B和基础类似）之间的炎症和免疫细胞浸润存在差异。
4. 炎症增加和免疫细胞浸润与不良临床结局相关（即疾病复发）。

4.1研究设计，方法和分析

这些研究有四个与乳腺癌中炎症和免疫细胞浸润有关的主要假设：

1. 接近肿瘤边界的近地肿瘤脂肪组织显示出炎症和免疫细胞浸润水平的增加。
2. 炎症和免疫细胞浸润会衰减，距离肿瘤边界的距离增加。
3. 乳腺癌不同亚型（腔A，腔B和基础类似）之间的炎症和免疫细胞浸润存在差异。
4. 炎症增加和免疫细胞浸润与不良临床结局相关（即疾病复发）。

WP 1：乳腺癌周围脂肪组织中免疫细胞浸润的形态和基因组图

背景：炎症是肿瘤发育的重要促进因子（16）。乳腺癌附近的脂肪组织已被证明增加了免疫细胞浸润，但尚不知道这与分子亚型和/或与肿瘤的接近性有关。这些研究将使用IHC和RNA序列评估炎症，免疫细胞的浸润水平以及围绕乳腺癌的脂肪组织中的免疫基因表达特征。

设计：前瞻性探索性研究患者，材料和功率计算：脂肪组织是从前瞻性收集的乳房切除术标本中收集的。从三个不同的分子亚组（腔A，腔内B和基础乳腺癌）中收集组织样品，每组10。核心活检是在距肿瘤边界距离增加的梯度中收集的（图1）。挪威基因组学联盟（NGC）已经证实，基于特定乳腺癌亚型选择的样本大小足以用于统计能力。

方法：使用IHC和针对免疫细胞的抗体（总免疫细胞，CD45； T细胞； T细胞，CD3，CD8，FOX3，FOXP3；髓样细胞，CD668 ，HLA-DR）。载玻片将通过显微镜进行评估，结果将与乳腺癌的分子亚组，与肿瘤和增殖标记有关（即KI67，PPH3和MAI）相关。同时，研究将对从相同的组织样品收集的冷冻组织进行RNA测序，如上所述。 RNASEQ-DATA将使用几种分析方法。除了分析数据探索性的特定分析算法（包括反价vol的免疫细胞）（ABIS，Cibersortx），更具体地说是研究肿瘤免疫特征（TIP分析）等。

预期的结果：研究期望发现在近去肿瘤脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润增加，并改变了炎症基因特征的表达，这些研究可以在WP 2中进一步研究这些研究。

WP 2：使用免疫组织化学和成像质量细胞仪评估乳腺癌中近乌尔多尔脂肪组织中炎症反应的评估。

背景：乳腺癌细胞与周围组织相互作用，并引起肿瘤和脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润。成像质量细胞仪表明，肿瘤中的免疫细胞浸润与预后相关，但尚无研究检查肿瘤周围的脂肪组织是否还显示出免疫细胞浸润的结构模式。因此，研究将使用Hyperion™成像质量细胞仪检查乳腺癌肿瘤周围的脂肪组织。

设计：前瞻性探索性研究患者，材料和功率计算：从30个前瞻性获得的乳房切除术样品中收集组织样品，其中包括三个不同的分子亚组（Luminal A，Luminal B，Luminal B和基础乳腺癌），每组10个。将脂肪组织收集在远离肿瘤的梯度中，并从对侧象限作为对照样品中收集（图2）。样本量30例患者被认为足以进行此类探索性研究。

方法：将根据已经存在的已有且经过验证的面板开发高达50种独特抗体的Hyperion™IMC面板，可在UOB核心设施上可用，这些面板以前在其他项目中成功使用了该面板。可用的面板将根据WP 1的发现进一步扩展，并首先在“非必需”乳腺组织样品上验证，然后在上述研究样品上使用。使用Hyperion™IMC研究打算分析近末期脂肪组织中的炎症反应水平。 IMC数据将使用Histocat+，MAV和FlowJo进行分析（通常用于流式细胞仪数据分析，但也非常适合高参数成像Anslysis）。此外，这些研究将能够使用WP 1中鉴定的已知因素和新因素的基因表达数据，并可视化表达是在脂肪组织中概括还是分裂的。对侧象限的正常脂肪乳腺组织将用作对照。为了更详细地检查BC对各种分子亚型的近距离脂肪组织的炎症的影响，研究还打算从肿瘤延伸的三个组织段染色组织以确定水平是否取决于水平与肿瘤或分子亚型的距离（图1）。近去肿瘤脂肪组织的炎症也将通过使用IHC进行形态学评估。这将使我们能够选择感兴趣的区域来使用IMC进行调查。

预期结果：研究期望发现肿瘤附近脂肪组织中的炎症和免疫细胞浸润增加，并确定脂肪组织中的新生物标志物，以便研究WP 3中的临床意义。

WP 3：在乳腺癌和临床结局中近去肿瘤脂肪组织中的炎症反应。

背景：

免疫组织化学是乳腺癌诊断的基石，是鉴定乳腺癌分子亚组和KI-67等增殖标记的主要方式。这对于确定哪种治疗方案最适合特定患者至关重要。肿瘤组织（肿瘤细胞和浸润免疫细胞）的异质性与临床结局的差异有关，但尚不清楚是否适用于肿瘤周围的脂肪组织。因此，研究将检查近肌脂肪组织的炎症和免疫细胞浸润，并将其与乳腺癌患者的临床结局相关。

设计：临床观察研究

患者和方法：在中位随访时间为15年的生物库中，有3500名乳腺癌患者被累积。使用IHC在WP 1和2中发现的脂肪组织和生物标志物中的免疫细胞中，将评估来自这些患者的大量组织样品。样品将根据分子亚组（IE Luminal A，Luminal B和基础乳腺癌）分为三组。将分析组织载玻片，结果与患者期刊的临床结果相关（REK已经批准了期刊的访问）。使用COX比例危害比和对数秩检验，研究将评估脂肪组织对患者生存能力的炎症增加的影响。

功率计算：研究估计了IHC和IMC评估的juxta肿瘤炎症的患者和阴性阳性和阴性的无复发生存差异的测试能力。效应度量是通过COX回归方法计算的危险率（HR）。例如：1000例复发率为15％的患者将至少产生150个终点。如果炎症率为20％，则研究将具有80％的功率来检测危险比（HR）1.80或更高的生存差异。

预期结果：最后一个工作包的旨在证明原理证明，将近距离肿瘤组织的组织学检查作为乳腺癌诊断的一部分是可行的。从更长的角度来看，研究旨在确定脂肪组织中免疫浸润的新特定生物标志物，这些标志物与乳腺癌患者的不良预后相关。这种生物标志物可以用作识别符合辅助抗炎或免疫调节治疗的患者的预测工具。

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D.Monitor副作用，QOL，抑郁，疲劳和工作生活参与背景

乳腺癌的治疗采用所有手术，化学疗法，放射治疗以及各种靶向治疗方案，例如抗雌激素和抗HER-2疗法。这些治疗方案在短期和长期观点中都产生了麻烦的副作用。重要的是，最近发现了肿瘤疗法方式与主观健康投诉之间更复杂的关系。疲劳，焦虑和抑郁评分可能是总治疗负担的功能读取。抗癌治疗对癌症幸存者的生活质量和社会方面也产生了重大影响，这扩展到工作生活。乳腺癌诊断五年后病假（SL）比疾病更依赖社会因素（2）。因此，乳腺癌两次袭击了女性。首先是疾病负担，然后是索西奥 - 经济的担忧。在基于回顾性登记册的研究中，乳腺癌幸存者的接受障碍养老金（DP）的风险几乎高3 x（DP）（3）。但是，这项研究基于主要放弃的肿瘤治疗方案。

目标

这项研究的目的是通过三角调节PROM数据，临床/生物学数据和NAV-DATA来确定通过深入的定性分析和混合方法方法来确定成为长期SL，WAA或DP接收器的风险因素。将NAV-DATA用作终点的使用将为临床医生和全科医生提供有价值的信息，这些信息可能还可以优化有关工作与生活参与的后续行动。因此，研究人员具有强大的研究设计，可以识别高SL，WAA和DP速率的Fisk因子。最终，调查人员旨在降低乳腺癌对社会产生的财务费用。

研究设计 /材料和方法。

研究设计是一项观察性研究，在本研究中，研究人员将在乳腺癌幸存者中使用最新的治疗时间表中高SL，WAA和DP的fisk因子的速率和二十分因素。调查人员将遵循一种四步的翻译方法：

1. 研究人员将首先使用挪威环境中健康和工作生活政策的文档分析进行探索性定性研究，并结合半结构化访谈的经验数据，并与20名高风险患者进行焦点小组），以主题分析。这个定性项目的理论框架源自象征性互动主义，在特定情况下，揭示和理解意义是一个目标。由于有意义的社会和专业互动对于乳腺癌个体的社会心理康复很重要，象征性互动主义是一个适当的方法论框架。这种定性方法将在下面的基于PROM和NAV-DATABASE的研究中创建方法的基础。

2. NAV-DATA

   该调查人员目前与NAV-Rogaland的副总监Anneline Christine Teigen和高级顾问GünterOlsborg和挪威统计局（SSB）的Mikrodata部分合作。这种合作的目的是获得有关乳腺癌患者中社会保障服务以及NAV-Rogaland专家的更多知识术语），工作评估津贴（WAA）（arbeidsavklaringspenger）和DPS（两个时间限制）

   在本封面研究中，每位患者的寿命）。

3. 患者报告的结局指标（PROM）数据是在基线时获得的，此后每年从所有瘫痪者患者那里获得。 PROM数据由1.HRQOL仪器（EORTC QLQ-C30，EORTC QLQ-BR23和FACT B）组成。2。院焦虑和抑郁量表具有3. 3.疲劳仪器Fatique Inkatike Inkatige Scale，FIS； Fatugue严重程度量表（FSS）和VAS-FATIGUE，4。SIDER效应问卷，5。联合疼痛问卷，6。MUIS疾病量表中的不确定性不确定性，MUI； 7.粮食习惯问卷和8.《肠子投诉》（IBD和IBS）的Roma III问卷。
4. 生物标志物识别。

所有参加这项研究的患者都将在循环生物标志物中筛选为疲劳。这些生物标志物处于蛋白质水平，遗传表达水平以及表观遗传水平。我们与教授悠久的愉快合作。 Stavanger大学医院的Roald Omdal是一名临床知识学家和跨性疲劳研究人员，他致力于在其研究实验室进行这些分析。

纳入标准：

• 早期乳腺癌
• DCIS GR III

排除标准：

• 无法阅读挪威语
• 无法在挪威人交流
• 以前被诊断出患有癌症
• 失智