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出境医 / 临床实验 / Trametinib和Everolimus用于治疗小儿和年轻成年患者的复发性低级神经胶质瘤（PNOC021）
Trametinib和Everolimus用于治疗小儿和年轻成年患者的复发性低级神经胶质瘤（PNOC021）
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了曲线替尼和依维莫司的副作用和最佳剂量在治疗已经恢复的低年级神经胶质瘤的小儿和年轻人患者（经常性）。 Trametinib通过靶向称为MEK的细胞中的蛋白质并破坏肿瘤生长的作用。依维莫司（Everolimus）是一种可以阻止肿瘤细胞中的另一个途径，可以帮助肿瘤生长。与单独的Trametinib或Everolimus相比，给予Trametinib和Everolimus可以更好地治疗低级神经胶质瘤。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 经常性世界卫生组织（WHO）II级神经瘤 | 药物：依维莫司药物：曲敏替尼 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.估计小儿和年轻成年患者中依维利氏菌（LGGS）中建议与依维莫司（Everolimus）相结合的曲敏替尼的建议的2阶段剂量（RP2D）。
ii。描述毒性特征并定义trametinib和依依他斯在儿科和年轻成人LGGS患者中的剂量限制毒性（DLT）。
iii。为了表征曲妥尼和依维莫司的药代动力学特征。
探索性目标：
I.在I期研究的背景下，LGGS对LGGS对该疗法的客观反应率和2年无进展生存率（PFS）。
ii。评估生活质量（QOL）和LGGS患者的年轻患者的认知措施。
iii。确定儿科和年轻成人LGGS患者的靶向治疗的潜在预测生物标志物。
iv。评估儿科和年轻成人LGG的内分泌结局。
V.探索磁共振（MR）定量测量的相对脑血容量，渗透率和明显的扩散系数在T2加权图像上的高强度区域内，作为疾病反应和/或进展的标志，与疾病反应和疾病反应和疾病反应的制度评估和/或进展相比/或通过中央审查确定的肿瘤反应的进展和定量度量（基于面积和体积测量）。
大纲：这是一项剂量降低研究。
患者在两种剂量安排的（连续且间歇性）中的任何一个中都会结合口服（po）和依依他莫斯。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。
完成研究治疗后，患者在30天，每3个月内进行1年，然后从治疗开始后每6个月进行一次。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 50名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | PNOC021：一项I期试验，评估了曲妥尼和依依他斯在儿科和年轻成人患者中的组合 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月9日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年3月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年3月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（Trametinib，Everolimus） 患者以分配的剂量水平接受给药。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 | 药物：依维莫司 给定po 其他名称：
药物：Trametinib 给定po 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 连续和间歇性剂量时间表（时间范围：最多28天），Trametinib的最大耐受剂量（MTD）与依维莫司结合使用我们将采用贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，以找到连续和间歇性剂量时间表的MTD。 Boin设计的实现方式与传统的3+3设计相似，但具有更灵活的功能，并且具有与基于模型更复杂的设计相当的卓越操作特性，例如持续重新评估方法（CRM） 。
- 连续和间歇性剂量时间表的不良事件发生率[时间范围：治疗最后一天后长达30天]毒性将根据不良事件（CTCAE）v5 .0的共同术语标准进行分级，并在上次处理后30天或直到解决方案或返回基线值。
- 连续和间歇性剂量时间表的组合的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天]在治疗的第一个治疗周期中，任何相关的不良事件导致剂量降低或导致治疗延迟> 7天或导致治疗的永久性停止被视为剂量限制。
- 推荐的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：最多28天]RP2D率是基于Liu和Yuan（2015）中指定的等渗回归选择的。该计算由http://www.trialldesign.org上可用的Shiny App“ Boin”实现。具体而言，选择作为RP2D，毒性率的等法估计值最接近目标毒性率。
- Trametinib和Everolimus的最大浓度（CMAX）[时间范围：最多5年]使用非线性混合效应建模的经典非门诊方法和/或基于人群的隔室方法，将分析血浆Trametinib和Everolimus浓度时间数据。单个和重复剂量后感兴趣的单个药代动力学参数（IE，最大血浆浓度CMAX从0到24H，将从药代动力学模型中计算出与Trametinib和Trametinib和trametinib和Everolimus Pharmacokinetics相比，将从药代动力学模型中计算出。
- 曲线替尼和依维莫司的曲线（AUC）面积[时间范围：最多5年]使用非线性混合效应建模的经典非门诊方法和/或基于人群的隔室方法，将分析血浆Trametinib和Everolimus浓度时间数据。单个和重复剂量后感兴趣的单个药代动力学参数（即，曲线下的面积从0到24H，将从药代动力学模型中计算出来。将单剂量与Trametinib和Everolimus Pharmacokinetics进行比较后，将单剂量的Trametinib和Everolimus Pharmacokinetics进行比较。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 1年至25岁（儿童，成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
受试者必须对LGG（世界卫生组织[WHO] I-II级）进行组织学确定的诊断，该诊断是在先前治疗后经常出现或进行的（生物学，化学疗法或放射治疗）
为了入学，需要快照冷冻的组织（150 mg）或10个未染色的10个UM福尔马林固定的，石蜡装饰（FFPE）载玻片，以进行全面的基因组测试或先前测试的结果
- 如果已经进行了临床综合测试，则可以在讨论和审查研究椅之后放弃提交组织的要求
- 患者必须患有可评估的疾病
事先治疗：患者除手术以外必须接受过事先治疗，并且必须从所有先前的化学疗法，生物制剂，免疫疗法或放疗之前的急性毒性作用中完全恢复
骨髓抑制化疗：患者必须在研究登记之前至少三周或至少六个星期接受了最后剂量的已知骨髓抑制抗癌化学疗法。生物学剂：患者必须从可能与该药物有关的任何急性毒性中恢复过来，并在研究注册前7天接受了最后剂量的生物学剂> = = 7天。对于长时间寿命延长的生物学剂，至少三个半衰期必须在注册之前经过
- 患者可能已经先前接受过MEK或MTOR抑制剂治疗，但必须不得出现严重的（III级或IV级）临床意义的毒性。 （患有III级或IV级毒性的患者应与研究主席或联合主席讨论有关医疗医师具有医学意义的患者）
- 单克隆抗体治疗：患者必须在研究登记之前至少四个星期接受了最后剂量
- 辐射：患者必须具有：对原发性肿瘤，颅脊髓辐射（> 24 Gy）或全身辐射的最后一部分，在注册前> 12周；提醒调查人员审查潜在的符合条件的病例，以确认疾病进展并避免与伪造混淆
- 骨髓移植：患者必须为：> = 6个月以来，自同种异体骨髓移植之前； > =自自体骨髓/干细胞之前的3个月
- 皮质类固醇：接受类固醇的患者必须在注册前至少1周内稳定或减少剂量
- Karnofsky> = 50受试者> 16岁，兰斯基> = 50受试者= <16岁。由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的受试者将被视为卧床，目的是为了评估性能得分
- 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1000/mm^3（不支持）
- 血小板计数> = 100,000/mm^3（独立输血，定义为在入学前至少7天内未接受血小板输血）
- 血红蛋白> = 8 m/dL（可以支持）
- 国际标准化比率（INR）= <1.5
肌酐清除率或放射性同位素生长因子受体（RGFR）> = 70 ml/min/min/1.73 m^2或基于年龄/性别的血清肌酐：如下：
- 3至<6年：0.8（男），0.8（女）
- 6至<10年：1（男），1（女）
- 10至<13年：1.2（男），1.2（女）
- 13至<16岁：1.5（男），1.4（女）
- > = 16岁：1.7（男），1.4（女）
- 胆红素（共轭 +未缀合的总和）= <1.5 x正常（ULN）年龄的上限
- 血清谷氨酸丙酮酸透明氨基酶（SGPT）丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3 x ULN
- 血清白蛋白> = 2 g/dl
- 钠，钾，钙和镁在1.5 x正常（LLN）或ULN的机构下限内
- 开始治疗前，患者必须具有<350 mg/dL的胆固醇水平<350 mg/dL，甘油三酸酯<400 mg/dl。如果超过其中一个或两者，则只有在开始治疗之前，才能在适当的脂质降低药物和胆固醇<350 mg/dl的胆固醇<350 mg/dl和甘油三酸酯<400mg/dl的文献后才包括患者
- 如果受到良好的控制，可能会招募癫痫发作的受试者。患者必须使用非酶诱导抗惊厥药，而研究疗法不得
- 神经功能缺陷的患者应具有稳定的缺陷，至少要在注册前1周
- 校正的QT（QTC）间隔= <450毫秒
- 左心室射血分数（LVEF）> = 50％
- 脉搏血氧仪（OX）> 93％的房间空气
- 3-17岁的患者必须在注册时患年龄，身高和性别的血压= <95％
- > = 18岁的患者必须具有<140/90毫米Hg的血压
- 患者必须同意使用足够的避孕方法：曲妥尼和依维莫司对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究进入之前，在研究参与期间和完成后4个月后Trametinib和Everolimus管理。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
- 合法的父母/监护人或患者必须能够根据机构准则理解并愿意签署书面知情同意书和同意文件
排除标准：
- 接受任何其他调查剂治疗其肿瘤的受试者
- 归因于与依维莫司或曲米替尼相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
- 没有事先手术可用组织的患者。 （如果已经进行了临床综合测试，则可以在讨论和审查研究椅后放弃提交组织的要求）
患者目前正在接受以下任何药物，并且在入学前7天无法停止
- 已知的CYP3A4/5的已知强诱导剂或抑制剂，包括诱导抗惊厥药（EICDS），葡萄柚，葡萄柚杂种，Pomelos，pomelos，starfruit和塞维利亚橙子的酶
- CYP3A4/5的底物，具有狭窄的治疗指数
- 草药制剂/药物（维生素除外），包括但不限于：圣约翰·沃特（St. John's Wort），卡瓦（Kava），埃菲德拉（Ephedra）（ma huang），金科·比洛巴（Gingko biloba），脱氢表二甲耐霉酮（DHEA），Yohimbe，Saw Palmetto，Black Cohosh和Ginseng。患者应至少在入学前7天停止使用所有草药
- 作为入学/知情同意程序的一部分，将为主题和/或法律父母或监护人就与其他代理人互动的风险提供咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果受试者正在考虑新药物非处方药或草药
怀孕或母乳喂养的生育潜力的妇女
- 生育潜力的女性患者必须在入学后的72小时内和接受第一次剂量的研究药物之前的血清或尿液妊娠测试阴性。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
- 如果艾滋病毒治疗方案至少稳定至少4周，或者有意图在入学后的8周内改变治疗方案，或者如果他们受到严重免疫接触，如果艾滋病毒治疗方案至少不稳定，那么人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者将不合格
- 已知乙型肝炎或C的患者不符合资格
- 患有任何临床上显着无关的全身性疾病（严重感染或明显的心脏，肺，肝或其他器官功能障碍）的患者，研究人员认为这会干扰研究程序或结果
- 具有增加QT延长或心律不齐事件风险的其他因素的患者（例如心力衰竭，低核血症，长QT间隔综合征的家族史），包括符合纽约心脏协会（NYHA）II类或上面的心力衰竭
联系人和位置
联系人
| 联系人：Aubrie Drecshler | 415-502-1600 | pnoc_regulatory@ucsf.edu | |
| 联系人：Sabine Mueller，医学博士，博士，MAS | 877-827-3222 | cancertrials@ucsf.edu |
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 加利福尼亚大学旧金山 | 招募 |
| 美国加利福尼亚州旧金山，美国94143 | |
| 联系人：Aubrie Drechsler 415-502-1600 pnoc_regulatory@ucsf.edu | |
| 联系人：萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，MPH 877-827-3222 cancertrials@ucsf.edu | |
| 首席研究员：萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，博士，MAS | |
| 美国，哥伦比亚特区 | |
| 儿童国家医疗中心 | 招募 |
| 华盛顿，哥伦比亚特区，美国，20010年 | |
| 联系人：Lindsay Kilburn，MD 202-476-5973 lkilburn@cnmc.org | |
| 首席调查员：马里兰州林赛·基尔本（Lindsay Kilburn） | |
| 次级投票器：罗杰·帕克（Roger Packer），医学博士 | |
赞助商和合作者
加利福尼亚大学旧金山
诺华药品
小儿脑肿瘤基础
莉拉比亚小儿脑癌研究基金会
调查人员
| 首席研究员： | 萨宾·穆勒（Sabine Mueller） | 加利福尼亚大学旧金山 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年7月24日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年5月28日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月9日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | Trametinib和Everolimus用于治疗小儿和年轻成年患者的复发性低级神经胶质瘤（PNOC021） | ||||||||
| 官方标题ICMJE | PNOC021：一项I期试验，评估了曲妥尼和依依他斯在儿科和年轻成人患者中的组合 | ||||||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了曲线替尼和依维莫司的副作用和最佳剂量在治疗已经恢复的低年级神经胶质瘤的小儿和年轻人患者（经常性）。 Trametinib通过靶向称为MEK的细胞中的蛋白质并破坏肿瘤生长的作用。依维莫司（Everolimus）是一种可以阻止肿瘤细胞中的另一个途径，可以帮助肿瘤生长。与单独的Trametinib或Everolimus相比，给予Trametinib和Everolimus可以更好地治疗低级神经胶质瘤。 | ||||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.估计小儿和年轻成年患者中依维利氏菌（LGGS）中建议与依维莫司（Everolimus）相结合的曲敏替尼的建议的2阶段剂量（RP2D）。 ii。描述毒性特征并定义trametinib和依依他斯在儿科和年轻成人LGGS患者中的剂量限制毒性（DLT）。 iii。为了表征曲妥尼和依维莫司的药代动力学特征。 探索性目标： I.在I期研究的背景下，LGGS对LGGS对该疗法的客观反应率和2年无进展生存率（PFS）。 ii。评估生活质量（QOL）和LGGS患者的年轻患者的认知措施。 iii。确定儿科和年轻成人LGGS患者的靶向治疗的潜在预测生物标志物。 iv。评估儿科和年轻成人LGG的内分泌结局。 V.探索磁共振（MR）定量测量的相对脑血容量，渗透率和明显的扩散系数在T2加权图像上的高强度区域内，作为疾病反应和/或进展的标志，与疾病反应和疾病反应和疾病反应的制度评估和/或进展相比/或通过中央审查确定的肿瘤反应的进展和定量度量（基于面积和体积测量）。 大纲：这是一项剂量降低研究。 患者在两种剂量安排的（连续且间歇性）中的任何一个中都会结合口服（po）和依依他莫斯。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 完成研究治疗后，患者在30天，每3个月内进行1年，然后从治疗开始后每6个月进行一次。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 经常性世界卫生组织（WHO）II级神经瘤 | ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（Trametinib，Everolimus） 患者以分配的剂量水平接受给药。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 干预措施：
| ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 50 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年3月1日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 1年至25岁（儿童，成人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
| ||||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04485559 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 190819 NCI-2020-04097（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
| IPD共享语句ICMJE |
| ||||||||
| 责任方 | 加利福尼亚大学旧金山分校的萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，博士 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 加利福尼亚大学旧金山 | ||||||||
| 合作者ICMJE |
| ||||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||||
| PRS帐户 | 加利福尼亚大学旧金山 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年5月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
研究描述
简要摘要：
该阶段I试验研究了曲线替尼和依维莫司的副作用和最佳剂量在治疗已经恢复的低年级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的小儿和年轻人患者（经常性）。 Trametinib通过靶向称为MEK的细胞中的蛋白质并破坏肿瘤生长的作用。依维莫司（Everolimus）是一种可以阻止肿瘤细胞中的另一个途径，可以帮助肿瘤生长。与单独的Trametinib或Everolimus相比，给予Trametinib和Everolimus可以更好地治疗低级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 经常性世界卫生组织（WHO）II级神经瘤 | 药物：依维莫司药物：曲敏替尼 | 阶段1 |
详细说明：
主要目标：
I.估计小儿和年轻成年患者中依维利氏菌（LGGS）中建议与依维莫司（Everolimus）相结合的曲敏替尼的建议的2阶段剂量（RP2D）。
ii。描述毒性特征并定义trametinib和依依他斯在儿科和年轻成人LGGS患者中的剂量限制毒性（DLT）。
iii。为了表征曲妥尼和依维莫司的药代动力学特征。
探索性目标：
I.在I期研究的背景下，LGGS对LGGS对该疗法的客观反应率和2年无进展生存率（PFS）。
ii。评估生活质量（QOL）和LGGS患者的年轻患者的认知措施。
iii。确定儿科和年轻成人LGGS患者的靶向治疗的潜在预测生物标志物。
iv。评估儿科和年轻成人LGG的内分泌结局。
V.探索磁共振（MR）定量测量的相对脑血容量，渗透率和明显的扩散系数在T2加权图像上的高强度区域内，作为疾病反应和/或进展的标志，与疾病反应和疾病反应和疾病反应的制度评估和/或进展相比/或通过中央审查确定的肿瘤反应的进展和定量度量（基于面积和体积测量）。
大纲：这是一项剂量降低研究。
患者在两种剂量安排的（连续且间歇性）中的任何一个中都会结合口服（po）和依依他莫斯。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。
完成研究治疗后，患者在30天，每3个月内进行1年，然后从治疗开始后每6个月进行一次。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 50名参与者 |
| 分配： | N/A。 |
| 干预模型： | 单组分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | PNOC021：一项I期试验，评估了曲妥尼和依依他斯在儿科和年轻成人患者中的组合 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月9日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年3月1日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年3月1日 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：治疗（Trametinib，Everolimus） 患者以分配的剂量水平接受给药。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 | 药物：依维莫司 给定po 其他名称：
药物：Trametinib 给定po 其他名称：
|
结果措施
主要结果指标 ：
- 连续和间歇性剂量时间表（时间范围：最多28天），Trametinib的最大耐受剂量（MTD）与依维莫司结合使用我们将采用贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计，以找到连续和间歇性剂量时间表的MTD。 Boin设计的实现方式与传统的3+3设计相似，但具有更灵活的功能，并且具有与基于模型更复杂的设计相当的卓越操作特性，例如持续重新评估方法（CRM） 。
- 连续和间歇性剂量时间表的不良事件发生率[时间范围：治疗最后一天后长达30天]毒性将根据不良事件（CTCAE）v5 .0的共同术语标准进行分级，并在上次处理后30天或直到解决方案或返回基线值。
- 连续和间歇性剂量时间表的组合的剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天]在治疗的第一个治疗周期中，任何相关的不良事件导致剂量降低或导致治疗延迟> 7天或导致治疗的永久性停止被视为剂量限制。
- 推荐的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：最多28天]RP2D率是基于Liu和Yuan（2015）中指定的等渗回归选择的。该计算由http://www.trialldesign.org上可用的Shiny App“ Boin”实现。具体而言，选择作为RP2D，毒性率的等法估计值最接近目标毒性率。
- Trametinib和Everolimus的最大浓度（CMAX）[时间范围：最多5年]使用非线性混合效应建模的经典非门诊方法和/或基于人群的隔室方法，将分析血浆Trametinib和Everolimus浓度时间数据。单个和重复剂量后感兴趣的单个药代动力学参数（IE，最大血浆浓度CMAX从0到24H，将从药代动力学模型中计算出与Trametinib和Trametinib和trametinib和Everolimus Pharmacokinetics相比，将从药代动力学模型中计算出。
- 曲线替尼和依维莫司的曲线（AUC）面积[时间范围：最多5年]使用非线性混合效应建模的经典非门诊方法和/或基于人群的隔室方法，将分析血浆Trametinib和Everolimus浓度时间数据。单个和重复剂量后感兴趣的单个药代动力学参数（即，曲线下的面积从0到24H，将从药代动力学模型中计算出来。将单剂量与Trametinib和Everolimus Pharmacokinetics进行比较后，将单剂量的Trametinib和Everolimus Pharmacokinetics进行比较。
资格标准
| 符合研究资格的年龄： | 1年至25岁（儿童，成人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
受试者必须对LGG（世界卫生组织[WHO] I-II级）进行组织学确定的诊断，该诊断是在先前治疗后经常出现或进行的（生物学，化学疗法或放射治疗）
为了入学，需要快照冷冻的组织（150 mg）或10个未染色的10个UM福尔马林固定的，石蜡装饰（FFPE）载玻片，以进行全面的基因组测试或先前测试的结果
- 如果已经进行了临床综合测试，则可以在讨论和审查研究椅之后放弃提交组织的要求
- 患者必须患有可评估的疾病
事先治疗：患者除手术以外必须接受过事先治疗，并且必须从所有先前的化学疗法，生物制剂，免疫疗法或放疗之前的急性毒性作用中完全恢复
骨髓抑制化疗：患者必须在研究登记之前至少三周或至少六个星期接受了最后剂量的已知骨髓抑制抗癌化学疗法。生物学剂：患者必须从可能与该药物有关的任何急性毒性中恢复过来，并在研究注册前7天接受了最后剂量的生物学剂> = = 7天。对于长时间寿命延长的生物学剂，至少三个半衰期必须在注册之前经过
- 患者可能已经先前接受过MEK或MTOR抑制剂治疗，但必须不得出现严重的（III级或IV级）临床意义的毒性。 （患有III级或IV级毒性的患者应与研究主席或联合主席讨论有关医疗医师具有医学意义的患者）
- 单克隆抗体治疗：患者必须在研究登记之前至少四个星期接受了最后剂量
- 辐射：患者必须具有：对原发性肿瘤，颅脊髓辐射（> 24 Gy）或全身辐射的最后一部分，在注册前> 12周；提醒调查人员审查潜在的符合条件的病例，以确认疾病进展并避免与伪造混淆
- 骨髓移植：患者必须为：> = 6个月以来，自同种异体骨髓移植之前； > =自自体骨髓/干细胞之前的3个月
- 皮质类固醇：接受类固醇的患者必须在注册前至少1周内稳定或减少剂量
- Karnofsky> = 50受试者> 16岁，兰斯基> = 50受试者= <16岁。由于瘫痪而无法行走但坐在轮椅上的受试者将被视为卧床，目的是为了评估性能得分
- 外围绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1000/mm^3（不支持）
- 血小板计数> = 100,000/mm^3（独立输血，定义为在入学前至少7天内未接受血小板输血）
- 血红蛋白> = 8 m/dL（可以支持）
- 国际标准化比率（INR）= <1.5
肌酐清除率或放射性同位素生长因子受体（RGFR）> = 70 ml/min/min/1.73 m^2或基于年龄/性别的血清肌酐：如下：
- 3至<6年：0.8（男），0.8（女）
- 6至<10年：1（男），1（女）
- 10至<13年：1.2（男），1.2（女）
- 13至<16岁：1.5（男），1.4（女）
- > = 16岁：1.7（男），1.4（女）
- 胆红素（共轭 +未缀合的总和）= <1.5 x正常（ULN）年龄的上限
- 血清谷氨酸丙酮酸透明氨基酶（SGPT）丙氨酸氨基转移酶（alt）= <3 x ULN
- 血清白蛋白> = 2 g/dl
- 钠，钾，钙和镁在1.5 x正常（LLN）或ULN的机构下限内
- 开始治疗前，患者必须具有<350 mg/dL的胆固醇水平<350 mg/dL，甘油三酸酯<400 mg/dl。如果超过其中一个或两者，则只有在开始治疗之前，才能在适当的脂质降低药物和胆固醇<350 mg/dl的胆固醇<350 mg/dl和甘油三酸酯<400mg/dl的文献后才包括患者
- 如果受到良好的控制，可能会招募癫痫发作的受试者。患者必须使用非酶诱导抗惊厥药，而研究疗法不得
- 神经功能缺陷的患者应具有稳定的缺陷，至少要在注册前1周
- 校正的QT（QTC）间隔= <450毫秒
- 左心室射血分数（LVEF）> = 50％
- 脉搏血氧仪（OX）> 93％的房间空气
- 3-17岁的患者必须在注册时患年龄，身高和性别的血压= <95％
- > = 18岁的患者必须具有<140/90毫米Hg的血压
- 患者必须同意使用足够的避孕方法：曲妥尼和依维莫司对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，在研究进入之前，在研究参与期间和完成后4个月后Trametinib和Everolimus管理。如果妇女怀孕或怀疑她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生
- 合法的父母/监护人或患者必须能够根据机构准则理解并愿意签署书面知情同意书和同意文件
排除标准：
- 接受任何其他调查剂治疗其肿瘤的受试者
- 归因于与依维莫司或曲米替尼相似化学或生物学成分的化合物的过敏反应史
- 没有事先手术可用组织的患者。 （如果已经进行了临床综合测试，则可以在讨论和审查研究椅后放弃提交组织的要求）
患者目前正在接受以下任何药物，并且在入学前7天无法停止
- 已知的CYP3A4/5的已知强诱导剂或抑制剂，包括诱导抗惊厥药（EICDS），葡萄柚，葡萄柚杂种，Pomelos，pomelos，starfruit和塞维利亚橙子的酶
- CYP3A4/5的底物，具有狭窄的治疗指数
- 草药制剂/药物（维生素除外），包括但不限于：圣约翰·沃特（St. John's Wort），卡瓦（Kava），埃菲德拉（Ephedra）（ma huang），金科·比洛巴（Gingko biloba），脱氢表二甲耐霉酮（DHEA），Yohimbe，Saw Palmetto，Black Cohosh和Ginseng。患者应至少在入学前7天停止使用所有草药
- 作为入学/知情同意程序的一部分，将为主题和/或法律父母或监护人就与其他代理人互动的风险提供咨询，以及如果需要开处方新药，或者如果受试者正在考虑新药物非处方药或草药
怀孕或母乳喂养的生育潜力的妇女
- 生育潜力的女性患者必须在入学后的72小时内和接受第一次剂量的研究药物之前的血清或尿液妊娠测试阴性。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
- 如果艾滋病毒治疗方案至少稳定至少4周，或者有意图在入学后的8周内改变治疗方案，或者如果他们受到严重免疫接触，如果艾滋病毒治疗方案至少不稳定，那么人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性患者将不合格
- 已知乙型肝炎或C的患者不符合资格
- 患有任何临床上显着无关的全身性疾病（严重感染或明显的心脏，肺，肝或其他器官功能障碍）的患者，研究人员认为这会干扰研究程序或结果
- 具有增加QT延长或心律不齐事件风险的其他因素的患者（例如心力衰竭，低核血症，长QT间隔综合征的家族史），包括符合纽约心脏协会（NYHA）II类或上面的心力衰竭
联系人和位置
联系人
| 联系人：Aubrie Drecshler | 415-502-1600 | pnoc_regulatory@ucsf.edu | |
| 联系人：Sabine Mueller，医学博士，博士，MAS | 877-827-3222 | cancertrials@ucsf.edu |
位置
| 美国，加利福尼亚 | |
| 加利福尼亚大学旧金山 | 招募 |
| 美国加利福尼亚州旧金山，美国94143 | |
| 联系人：Aubrie Drechsler 415-502-1600 pnoc_regulatory@ucsf.edu | |
| 联系人：萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，MPH 877-827-3222 cancertrials@ucsf.edu | |
| 首席研究员：萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，博士，MAS | |
| 美国，哥伦比亚特区 | |
| 儿童国家医疗中心 | 招募 |
| 华盛顿，哥伦比亚特区，美国，20010年 | |
| 联系人：Lindsay Kilburn，MD 202-476-5973 lkilburn@cnmc.org | |
| 首席调查员：马里兰州林赛·基尔本（Lindsay Kilburn） | |
| 次级投票器：罗杰·帕克（Roger Packer），医学博士 | |
赞助商和合作者
加利福尼亚大学旧金山
诺华药品
小儿脑肿瘤基础
莉拉比亚小儿脑癌研究基金会
调查人员
| 首席研究员： | 萨宾·穆勒（Sabine Mueller） | 加利福尼亚大学旧金山 |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年7月24日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年5月28日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月9日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | Trametinib和Everolimus用于治疗小儿和年轻成年患者的复发性低级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤（PNOC021） | ||||||||
| 官方标题ICMJE | PNOC021：一项I期试验，评估了曲妥尼和依依他斯在儿科和年轻成人患者中的组合 | ||||||||
| 简要摘要 | 该阶段I试验研究了曲线替尼和依维莫司的副作用和最佳剂量在治疗已经恢复的低年级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤的小儿和年轻人患者（经常性）。 Trametinib通过靶向称为MEK的细胞中的蛋白质并破坏肿瘤生长的作用。依维莫司（Everolimus）是一种可以阻止肿瘤细胞中的另一个途径，可以帮助肿瘤生长。与单独的Trametinib或Everolimus相比，给予Trametinib和Everolimus可以更好地治疗低级神经胶质瘤' target='_blank'>神经胶质瘤。 | ||||||||
| 详细说明 | 主要目标： I.估计小儿和年轻成年患者中依维利氏菌（LGGS）中建议与依维莫司（Everolimus）相结合的曲敏替尼的建议的2阶段剂量（RP2D）。 ii。描述毒性特征并定义trametinib和依依他斯在儿科和年轻成人LGGS患者中的剂量限制毒性（DLT）。 iii。为了表征曲妥尼和依维莫司的药代动力学特征。 探索性目标： I.在I期研究的背景下，LGGS对LGGS对该疗法的客观反应率和2年无进展生存率（PFS）。 ii。评估生活质量（QOL）和LGGS患者的年轻患者的认知措施。 iii。确定儿科和年轻成人LGGS患者的靶向治疗的潜在预测生物标志物。 iv。评估儿科和年轻成人LGG的内分泌结局。 V.探索磁共振（MR）定量测量的相对脑血容量，渗透率和明显的扩散系数在T2加权图像上的高强度区域内，作为疾病反应和/或进展的标志，与疾病反应和疾病反应和疾病反应的制度评估和/或进展相比/或通过中央审查确定的肿瘤反应的进展和定量度量（基于面积和体积测量）。 大纲：这是一项剂量降低研究。 患者在两种剂量安排的（连续且间歇性）中的任何一个中都会结合口服（po）和依依他莫斯。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 完成研究治疗后，患者在30天，每3个月内进行1年，然后从治疗开始后每6个月进行一次。 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：N/A 干预模型：单个小组分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE | 经常性世界卫生组织（WHO）II级神经瘤 | ||||||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE | 实验：治疗（Trametinib，Everolimus） 患者以分配的剂量水平接受给药。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次每26天进行26个周期。 干预措施：
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| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 50 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年3月1日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年3月1日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 1年至25岁（儿童，成人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04485559 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 190819 NCI-2020-04097（注册表标识符：CTRP（临床试验报告计划）） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | 加利福尼亚大学旧金山分校的萨宾·穆勒（Sabine Mueller），医学博士，博士 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 加利福尼亚大学旧金山 | ||||||||
| 合作者ICMJE |
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| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | 加利福尼亚大学旧金山 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年5月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
