• 出现剂量限制毒性（DLTS）（安全引导）[时间范围：第0天长达第一个嵌合抗原受体（CAR）T细胞输注后28天]
  将在安全剂量下估计DLT的速率和相关的95％Clopper和Pearson确切的置信区间（CI）。
• 完全响应（CR）（II阶段）[时间范围：在CAR T细胞输注和并发的Acalabrutinib治疗后6个月内
  响应将根据卢加诺分类进行评估。 CR率定义为可评估的参与者的比例，这些参与者在CAR T细胞输注和同时进行的Acalabrutinib治疗后6个月内实现了CR的最佳响应。速率和相关的95％Clopper和Pearson精确CI将在6个月内估计CR。

• CR CR [时间范围：从协议治疗开始（淋巴结播的开始）到CR的时间首先达到12个月的时间]
  描述性统计数据将用于总结获得CR的人的时间。
• Cr的持续时间[时间范围：从CAR T细胞输注后CR通过疾病复发或进展或死亡的第一个成就，评估长达15年]
  CR的持续时间将使用Kaplan Meier方法进行评估。
• 最佳响应[时间范围：汽车T细胞输注后最多1年]
  定义为在汽车T细胞输注后1年或任何非提出抗淋巴瘤疗法的开始后的1年后，在CAR T细胞输注后的任何时候都定义为最佳反应。最佳响应将以表格格式提出，包括计数和百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从协议开始的开始（淋巴结爆的开始）到首次观察疾病复发/进展或因任何原因引起的疾病复发/进展或死亡，以第一年为准，在1年进行评估]
  将使用Kaplan Meier方法评估无进展的生存。
• 总生存期（OS）[时间范围：从协议的开始（淋巴结序的开始）到由于任何原因而导致的死亡，1年评估]
  OS将使用Kaplan Meier方法进行评估。
• 不良事件的发病率[时间范围：最多15年后汽车T细胞输注]
  毒性将使用国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（v）的共同术语记录。5。观察到的毒性将按类型，严重性，发作日期（根据每个治疗周期或随访期）进行总结）和归因。

• CD19 CAR T细胞持久性[时间范围：28天]
  将估计CD19 CAR T细胞持久性的速率和相关的95％Clopper和Pearson精确的CI。
• CD19CAR免疫原性的存在[时间范围：CAR T细胞输注后最多1年]
  估计存在CD19CAR免疫原性的速率和相关的95％Clopper和Pearson精确CI。
• CR从aCalabrutinib完成后的CR持续时间[时间范围：最多15年后CAR T细胞输注]
  该分析将仅包括已经实现CR并完成6个周期的Acalabrutinib的参与者，并将其定义为从抗疾病复发，进展或死亡的最后剂量的最后剂量的时间（以较早者为准）。将使用Kaplan Meier方法进行评估。

主要目标：

I.评估添加CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/MEM-富集的T淋巴细胞（CD19 CAR T细胞）中的安全性。 （安全引导）II。在将CD19 CAR T细胞添加到阿卡劳替尼治疗后6个月内估计完全响应（CR）率。 （阶段2）

次要目标：

I.评估CR的最佳响应，时间和持续时间。 ii。估计1年无进展生存率（PFS）率和总生存率（OS）。

iii。描述完整的毒性特征。

探索性目标：

I.评估CD19型T细胞持久性。 ii。评估CD19 B细胞性植物测量的CD19型T细胞活性。 iii。描述CR的持续时间，从阿卡劳替尼完成。 iv。描述在BTK抑制剂存在下CD19型T细胞的免疫原性。

V.表征CD19在肿瘤细胞上的表达。 vi。描述CD19-CAR T细胞输注后的细胞因子谱。 vii。治疗前确定BTK和PLCG2突变状态。

大纲：

患者在周期1的-5至28天以及随后的周期的第1-28天接受口服（PO）两次（BID）。患者还在第0天静脉内接受CD19 CAR T细胞（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次阿卡拉略替尼治疗每28天，最多6个周期。在第一次疾病评估并耐受性耐受性CR的患者中，初始CAR T细胞输注可能会在第2周期中获得第二个CAR T细胞输注。

完成研究治疗后，患者在3、6和12个月后随访，然后每年最多可在CAR T细胞输注后15年。

• 复发性地幔细胞淋巴瘤
• 难治性地幔细胞淋巴瘤

• 药物：阿卡拉略尼
  给定po
  其他名称：

  • ACP-196
  • 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂ACP-196
  • 易怒
• 生物学：CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/富含MEM含量的T淋巴细胞
  给定iv
  其他名称：

  • CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/MEM-ENFICHED T细胞
  • CD19R（EQ）28ZETA/EGFRT+幼稚和记忆T细胞
  • CD19R（EQ）28zetaegfrt+ TN/MEM Cell

纳入标准：

• 所有参与者都必须具有理解的能力和愿意签署书面知情同意书

• 参与者必须同意允许使用诊断性肿瘤活检中的档案组织

  • 如果无法使用，则可能会批准研究首席研究员（PI）批准
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态= <2或Karnofsky性能状态（KPS）> = 70％
• 通过流式细胞仪或免疫组织化学（IHC）（筛查后3个月内进行活检），记录了CD19+地幔细胞淋巴瘤（MCL）（MCL）

• 参与者目前必须接受acalabrutinib，并且在启动研究启动筛选程序之前，已经服用了阿卡劳替尼3至7个月，并且：

  • 必须在阿卡拉略尼之前至少失败了1个先前的治疗方案（不包括单药皮质类固醇）
  • 筛查时，对阿卡拉略替尼治疗的最佳反应是MRD+ CR，部分反应（PR）或稳定响应（SD）
  • 必须通过计算机断层扫描（CT）扫描（> = 1.5 cm）或血液或骨髓受累的证据患有可测量的疾病
• 白细胞术，类固醇或tocilizumab没有禁忌症
• 总血清胆红素= <2.0 mg/dl（在入学前28天内进行）
• 如果吉尔伯特综合征的参与者的总胆红素为> = 3.0 x正常（ULN）和直接胆红素= <1.5 x ULN（在注册前28天内进行），则可能包括吉尔伯特综合症的参与者。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3 x ULN（在入学前28天内进行）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3 x ULN（在入学前28天内进行）
• 根据Cockcroft-Gault公式的肌酐清除率> = 50 ml/min（在入学前28天内执行）
• 国际标准化比率（INR）或凝血酶原（PT）= <1.5 x ULN（在入学前28天内进行）
• 激活的部分凝血石时间（APTT）= <1.5 x ULN（在入学前28天内进行）
• 生育潜力的女性：负尿或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
• 心脏功能（12个铅心电脑图[ECG]）：校正的QT（QTC）必须为= <480毫秒
• 左心室射血分数> 40％
• 氧气饱和度为92％或以上是房间空气的92％或以上或肺的扩散能力，即一氧化碳（DLCO）的40％最佳预测
• 生殖潜力的参与者必须同意在整个治疗过程中使用高效的避孕方法，并在最终CAR T细胞输注后2个月和/或在最终的Acalabrutinib剂量后2天，以稍后的剂量

排除标准：

• 最近6个月内同种异体造血细胞移植（HCT）
• 在过去三个月内自体HCT
• 任何BTK抑制剂疗法的事先失败。 （如果由于ibrutinib的不耐受而改用Acalabrutinib，将允许参与者使用，如果Ibrutinib治疗= <3个月）
• 已知具有与先前研究的BTK抑制剂相关的突变的参与者
• 同时使用全身类固醇或长期使用免疫抑制剂。吸入类固醇的最新或目前的使用不是排他性的。可以替代类固醇（即泼尼松= <7.5 mg /天或氢化可的松= <20 mg /天）。在研究参与期间，参与者可能会根据需要接受全身性皮质类固醇，以进行治疗 - 伴随性疾病
• 批准的抗癌疗法在入学后不允许丙法蛋白毒素，除了类固醇或涉及的场辐射外，以控制细胞制造过程中的进行性疾病，在进行淋巴结治疗之前/协议治疗开始之前
• 需要用质子泵抑制剂（例如，奥美拉唑，埃索拉唑，兰索拉唑，右兰索拉唑，拉比唑或pantraprazole）进行治疗。接受质子泵抑制剂的受试者转向组胺（H2） - 受体拮抗剂或抗酸剂有资格参加这项研究
• 需要用强的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂/诱导剂治疗
• 无法与华法林或同等维生素K拮抗剂（例如，eNpprocoumon）中停止抗凝治疗，并在研究治疗结束之前保持不变
• 根据纽约心脏协会的分类，III/IV类心血管残疾。受控的，无症状的心房颤动的受试者可以招募
• 患有临床意义或心律不齐的参与者在医疗管理方面不稳定
• 需要全身免疫抑制疗法的主动自身免疫性疾病，包括不受控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或特发性血小板细胞减少性紫癜（ITP）
• 可疑或确认的进行性多灶性白细胞病（PML）
• 需要在第一次剂量的研究药物前28天内进行主要的手术程序。如果受试者进行了大手术，则必须在第一次剂量的研究药物之前从任何毒性和/或并发症中恢复过
• 患有已知病史或事先诊断视神经炎或其他免疫或炎症性疾病的参与者影响中枢神经系统
• 两种研究药物的药物特异性过敏或过敏反应的已知史
• 吸收不良综合征，疾病严重影响胃肠道功能，或可能影响吸收的胃或小肠的切除，有症状性炎症性肠病，部分或完全的肠梗阻，胃部限制和胃部限制，例如胃旁路
• 已知的出血障碍（例如，冯·威勒氏病或血友病）
• 入学前6个月内的中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 其他恶性肿瘤的病史，除了以下几点：通过手术切除（或用其他方式治疗）具有治愈性的，充分治疗的乳腺癌或子宫颈子宫颈的原位癌，皮肤或局部鳞状细胞皮肤癌的基底细胞癌;预期管理的早期前列腺癌；具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病> = 3年
• 哺乳妇女
• 活跃的慢性移植物抗宿主病（GVHD）异种后HCT

• 不受控制的主动感染：

  • 基于入学后4周内进行的测试，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或具有主动丙型肝炎或C感染
  • 丙型肝炎或C血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗HBC）阳性和表面抗原阴性的受试者将需要产生负聚合酶链反应（PCR）。那些乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性或丙型肝炎阳性的人将被排除在外
  • 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要产生负PCR。那些乙型肝炎阳性的人将被排除在外
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因临床研究程序的安全关注而禁忌受试者参与临床研究
• 在调查人员看来，潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）

• 出现剂量限制毒性（DLTS）（安全引导）[时间范围：第0天长达第一个嵌合抗原受体（CAR）T细胞输注后28天]
  将在安全剂量下估计DLT的速率和相关的95％Clopper和Pearson确切的置信区间（CI）。
• 完全响应（CR）（II阶段）[时间范围：在CAR T细胞输注和并发的Acalabrutinib治疗后6个月内
  响应将根据卢加诺分类进行评估。 CR率定义为可评估的参与者的比例，这些参与者在CAR T细胞输注和同时进行的Acalabrutinib治疗后6个月内实现了CR的最佳响应。速率和相关的95％Clopper和Pearson精确CI将在6个月内估计CR。

• CR CR [时间范围：从协议治疗开始（淋巴结播的开始）到CR的时间首先达到12个月的时间]
  描述性统计数据将用于总结获得CR的人的时间。
• Cr的持续时间[时间范围：从CAR T细胞输注后CR通过疾病复发或进展或死亡的第一个成就，评估长达15年]
  CR的持续时间将使用Kaplan Meier方法进行评估。
• 最佳响应[时间范围：汽车T细胞输注后最多1年]
  定义为在汽车T细胞输注后1年或任何非提出抗淋巴瘤疗法的开始后的1年后，在CAR T细胞输注后的任何时候都定义为最佳反应。最佳响应将以表格格式提出，包括计数和百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从协议开始的开始（淋巴结爆的开始）到首次观察疾病复发/进展或因任何原因引起的疾病复发/进展或死亡，以第一年为准，在1年进行评估]
  将使用Kaplan Meier方法评估无进展的生存。
• 总生存期（OS）[时间范围：从协议的开始（淋巴结序的开始）到由于任何原因而导致的死亡，1年评估]
  OS将使用Kaplan Meier方法进行评估。
• 不良事件的发病率[时间范围：最多15年后汽车T细胞输注]
  毒性将使用国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）版本（v）的共同术语记录。5。观察到的毒性将按类型，严重性，发作日期（根据每个治疗周期或随访期）进行总结）和归因。

• CD19 CAR T细胞持久性[时间范围：28天]
  将估计CD19 CAR T细胞持久性的速率和相关的95％Clopper和Pearson精确的CI。
• CD19CAR免疫原性的存在[时间范围：CAR T细胞输注后最多1年]
  估计存在CD19CAR免疫原性的速率和相关的95％Clopper和Pearson精确CI。
• CR从aCalabrutinib完成后的CR持续时间[时间范围：最多15年后CAR T细胞输注]
  该分析将仅包括已经实现CR并完成6个周期的Acalabrutinib的参与者，并将其定义为从抗疾病复发，进展或死亡的最后剂量的最后剂量的时间（以较早者为准）。将使用Kaplan Meier方法进行评估。

主要目标：

I.评估添加CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/MEM-富集的T淋巴细胞（CD19 CAR T细胞）中的安全性。 （安全引导）II。在将CD19 CAR T细胞添加到阿卡劳替尼治疗后6个月内估计完全响应（CR）率。 （阶段2）

次要目标：

I.评估CR的最佳响应，时间和持续时间。 ii。估计1年无进展生存率（PFS）率和总生存率（OS）。

iii。描述完整的毒性特征。

探索性目标：

I.评估CD19型T细胞持久性。 ii。评估CD19 B细胞性植物测量的CD19型T细胞活性。 iii。描述CR的持续时间，从阿卡劳替尼完成。 iv。描述在BTK抑制剂存在下CD19型T细胞的免疫原性。

V.表征CD19在肿瘤细胞上的表达。 vi。描述CD19-CAR T细胞输注后的细胞因子谱。 vii。治疗前确定BTK和PLCG2突变状态。

大纲：

患者在周期1的-5至28天以及随后的周期的第1-28天接受口服（PO）两次（BID）。患者还在第0天静脉内接受CD19 CAR T细胞（IV）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次阿卡拉略替尼治疗每28天，最多6个周期。在第一次疾病评估并耐受性耐受性CR的患者中，初始CAR T细胞输注可能会在第2周期中获得第二个CAR T细胞输注。

完成研究治疗后，患者在3、6和12个月后随访，然后每年最多可在CAR T细胞输注后15年。

• 复发性地幔细胞淋巴瘤
• 难治性地幔细胞淋巴瘤

• 药物：阿卡拉略尼
  给定po
  其他名称：

  • ACP-196
  • 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂ACP-196
  • 易怒
• 生物学：CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/富含MEM含量的T淋巴细胞
  给定iv
  其他名称：

  • CD19CAR-CD28-CD3ZETA-EGFRT表达TN/MEM-ENFICHED T细胞
  • CD19R（EQ）28ZETA/EGFRT+幼稚和记忆T细胞
  • CD19R（EQ）28zetaegfrt+ TN/MEM Cell

纳入标准：

• 所有参与者都必须具有理解的能力和愿意签署书面知情同意书

• 参与者必须同意允许使用诊断性肿瘤活检中的档案组织

  • 如果无法使用，则可能会批准研究首席研究员（PI）批准
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态= <2或Karnofsky性能状态（KPS）> = 70％
• 通过流式细胞仪或免疫组织化学（IHC）（筛查后3个月内进行活检），记录了CD19+地幔细胞淋巴瘤（MCL）（MCL）

• 参与者目前必须接受acalabrutinib，并且在启动研究启动筛选程序之前，已经服用了阿卡劳替尼3至7个月，并且：

  • 必须在阿卡拉略尼之前至少失败了1个先前的治疗方案（不包括单药皮质类固醇）
  • 筛查时，对阿卡拉略替尼治疗的最佳反应是MRD+ CR，部分反应（PR）或稳定响应（SD）
  • 必须通过计算机断层扫描（CT）扫描（> = 1.5 cm）或血液或骨髓受累的证据患有可测量的疾病
• 白细胞术，类固醇或tocilizumab没有禁忌症
• 总血清胆红素= <2.0 mg/dl（在入学前28天内进行）
• 如果吉尔伯特综合征的参与者的总胆红素为> = 3.0 x正常（ULN）和直接胆红素= <1.5 x ULN（在注册前28天内进行），则可能包括吉尔伯特综合症的参与者。
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）<3 x ULN（在入学前28天内进行）
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）<3 x ULN（在入学前28天内进行）
• 根据Cockcroft-Gault公式的肌酐清除率> = 50 ml/min（在入学前28天内执行）
• 国际标准化比率（INR）或凝血酶原（PT）= <1.5 x ULN（在入学前28天内进行）
• 激活的部分凝血石时间（APTT）= <1.5 x ULN（在入学前28天内进行）
• 生育潜力的女性：负尿或血清妊娠试验。如果尿液测试为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠测试
• 心脏功能（12个铅心电脑图[ECG]）：校正的QT（QTC）必须为= <480毫秒
• 左心室射血分数> 40％
• 氧气饱和度为92％或以上是房间空气的92％或以上或肺的扩散能力，即一氧化碳（DLCO）的40％最佳预测
• 生殖潜力的参与者必须同意在整个治疗过程中使用高效的避孕方法，并在最终CAR T细胞输注后2个月和/或在最终的Acalabrutinib剂量后2天，以稍后的剂量

排除标准：

• 最近6个月内同种异体造血细胞移植（HCT）
• 在过去三个月内自体HCT
• 任何BTK抑制剂疗法的事先失败。 （如果由于ibrutinib的不耐受而改用Acalabrutinib，将允许参与者使用，如果Ibrutinib治疗= <3个月）
• 已知具有与先前研究的BTK抑制剂相关的突变的参与者
• 同时使用全身类固醇或长期使用免疫抑制剂。吸入类固醇的最新或目前的使用不是排他性的。可以替代类固醇（即泼尼松= <7.5 mg /天或可的松' target='_blank'>氢化可的松= <20 mg /天）。在研究参与期间，参与者可能会根据需要接受全身性皮质类固醇，以进行治疗 - 伴随性疾病
• 批准的抗癌疗法在入学后不允许丙法蛋白毒素，除了类固醇或涉及的场辐射外，以控制细胞制造过程中的进行性疾病，在进行淋巴结治疗之前/协议治疗开始之前
• 需要用质子泵抑制剂（例如，奥美拉唑，埃索拉唑，兰索拉唑，右兰索拉唑，拉比唑或pantraprazole）进行治疗。接受质子泵抑制剂的受试者转向组胺（H2） - 受体拮抗剂或抗酸剂有资格参加这项研究
• 需要用强的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂/诱导剂治疗
• 无法与华法林或同等维生素K拮抗剂（例如，eNpprocoumon）中停止抗凝治疗，并在研究治疗结束之前保持不变
• 根据纽约心脏协会的分类，III/IV类心血管残疾。受控的，无症状的心房颤动的受试者可以招募
• 患有临床意义或心律不齐的参与者在医疗管理方面不稳定
• 需要全身免疫抑制疗法的主动自身免疫性疾病，包括不受控制的自身免疫性溶血性贫血（AIHA）或特发性血小板细胞减少性紫癜（ITP）
• 可疑或确认的进行性多灶性白细胞病（PML）
• 需要在第一次剂量的研究药物前28天内进行主要的手术程序。如果受试者进行了大手术，则必须在第一次剂量的研究药物之前从任何毒性和/或并发症中恢复过
• 患有已知病史或事先诊断视神经炎或其他免疫或炎症性疾病的参与者影响中枢神经系统
• 两种研究药物的药物特异性过敏或过敏反应的已知史
• 吸收不良综合征，疾病严重影响胃肠道功能，或可能影响吸收的胃或小肠的切除，有症状性炎症性肠病，部分或完全的肠梗阻，胃部限制和胃部限制，例如胃旁路
• 已知的出血障碍（例如，冯·威勒氏病或血友病）
• 入学前6个月内的中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
• 其他恶性肿瘤的病史，除了以下几点：通过手术切除（或用其他方式治疗）具有治愈性的，充分治疗的乳腺癌或子宫颈子宫颈的原位癌，皮肤或局部鳞状细胞皮肤癌的基底细胞癌;预期管理的早期前列腺癌；具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病> = 3年
• 哺乳妇女
• 活跃的慢性移植物抗宿主病（GVHD）异种后HCT

• 不受控制的主动感染：

  • 基于入学后4周内进行的测试，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性或具有主动丙型肝炎或C感染
  • 丙型肝炎或C血清学状态：乙型肝炎核心抗体（抗HBC）阳性和表面抗原阴性的受试者将需要产生负聚合酶链反应（PCR）。那些乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性或丙型肝炎阳性的人将被排除在外
  • 丙型肝炎抗体阳性的受试者需要产生负PCR。那些乙型肝炎阳性的人将被排除在外
• 在调查人员的判断中，任何其他条件都会因临床研究程序的安全关注而禁忌受试者参与临床研究
• 在调查人员看来，潜在参与者可能无法遵守所有研究程序（包括与可行性/物流有关的合规性问题）