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出境医 / 临床实验 / 评估非酒精性脂肪性肝炎患者的AZD2693的​​安全性，耐受性，PK和PD的研究

评估非酒精性脂肪性肝炎患者的AZD2693的​​安全性，耐受性，PK和PD的研究

研究描述
简要摘要：
这项研究旨在调查AZD2693的​​安全性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD），此后，在具有纤维化阶段的非酒精性脂肪性肝炎参与者（NASH）的参与者中，皮下（SC）给予多重升剂剂量（sc）多次升级剂量含patatin的含磷脂酶结构域3（PNPLA3）148M风险等位基因的纯合子。

病情或疾病 干预/治疗阶段
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物：AZD2693其他：安慰剂阶段1

详细说明：

这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照的，多中心的研究，在F0（无纤维化）和F3（无纤维化）（桥接纤维化）之间具有NASH和纤维化阶段的参与者中，并且对PNPLA3 14.8m的纯合子均为纯​​合子。

该研究将包括：

  • 可以完成可选的筛查前访问，以确定PNPLA3基因型并收集最少的基线数据，并且只有RS738409纯合的参与者才能继续进行研究并进入筛查期。筛选前的访问是可选的，如果这是首选，则可以进行全面筛选。
  • 筛查期最长60天。
  • 一个为期8周的剂量期，在此期间，参与者将是剂量1和剂量3的研究地点的居民。研究干预措施在第3天排出后的几天，剂量2将在第29天的研究地点进行，而没有过夜。从研究干预给药（第56天）开始，剂量3将使参与者居住在研究地点（第56天）至少在研究干预后至少2天，第59天排出。所有研究干预措施和PD评估将在10小时后进行快速地。
  • 最后剂量后15周将随访每个参与者（估计约为5×T½；估计约为22天）；但是，如果实际T½比预期的要短或更长，则可以缩短或延长随访时间。

这项研究将在美国（美国）最多30个研究地点和墨西哥最多5个研究地点进行。大约60名由男性参与者组成的参与者和非养生潜力的女性参与者将被随机分为本研究的前三个队列，以实现48位可评估的参与者。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 52名参与者
分配：随机
干预模型：顺序分配
掩蔽：双重（参与者，调查员）
掩盖说明：这项研究将对所有研究地点的个人个人视而不见，包括在给定队列的临床行为期间主要研究人员。在整个研究过程中，研究人员将对每个参与者的分配研究干预措施视而不见。
主要意图：治疗
官方标题：第1阶段，双盲，随机，安慰剂对照，多中心，多个上升剂量研究，以评估非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的AZD2693的​​AZD2693的​​安全性，耐受性，药代动力学和药效学（NASH）的安全性，耐受性0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和PNPLA3 148M风险等位基因的纯合子
实际学习开始日期 ： 2020年11月6日
估计的初级完成日期 ： 2022年11月11日
估计 学习完成日期 ： 2022年11月11日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：队列1
15名参与者将获得AZD2693剂量1和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

实验：队列2
15名参与者将获得AZD2693剂量2和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

实验：队列3
15名参与者将获得AZD2693剂量3和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 有不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    安全性和耐受性将根据存在不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的参与者数量进行评估。


次要结果度量 ：
  1. 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。

  2. 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。

  3. 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  4. 丙氨酸氨基转移酶的基线变化的百分比变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  5. 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  6. 天冬氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：最多32周（从筛查前访问到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  7. 从伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  8. 伽马谷氨酰基转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  9. 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。

  10. 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。

  11. 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。

  12. 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。

  13. 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。

  14. 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。

  15. 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。

  16. 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响

  17. 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度

  18. 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  19. 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方的回归量的最小二乘回归（λz）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  20. 明显的末端消除半衰期与半含量浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（LN2）/λZ（T½λZ）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  21. 血浆浓度时间曲线的面积从零时间到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  22. 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度

  23. 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + Clast/λz估计，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  24. 在血管内给药后，从血浆中的药物全体清除明显，计算为剂量/AUC（CL/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  25. 平均停留时间（MRT）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度

  26. 药物给药和首次观察到的等离子体浓度（TLAG）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  27. 在末端相位（血管外给药）中，母体药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（CL/F）除以λZ（VZ/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  28. 等离子体浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（AUCLAST/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  29. 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间为剂量（AUC/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  30. 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  31. 最后可量化浓度的时间（TLAST）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  32. 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  33. 最低观察到的药物浓度在稳态（CSSMIN）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  34. 在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  35. 浓度时间曲线下的面积为剂量间隔（AUCS）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  36. 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显，以剂量/AUCSS（CLS/F）计算[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  37. 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  38. 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  39. 基于CMAX（RACCMAX）的累积比率[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  40. 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第1天到第162天]的积累率
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  41. 全身暴露（TCP）中的时间变化参数[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  42. 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排泄到尿液中的分析物量[时间范围：第1天和第57天：预剂量及时剂量，在0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  43. 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0-last））的累积量分析物[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  44. 从时间T1到T2到T2（Fe（T1-T2））的剂量的分数不变到尿液中[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  45. 从零时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）[时间范围：第1天和第57天：预剂量：预剂量前，在0-6小时之间，6 -12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  46. 从血浆中的药物清除，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中AE和AUC（CLR）的0-T间隔相同[时间范围：第1天和第57天：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18年至75岁（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  • MRI-PDFF≥7％和以下一个：

    • 先前的肝活检：如果在过去的3年中以F0至F2阶段或在F3阶段的前1年内接受纤维化阶段，则可以接受；或者
    • 以前的成像结果在过去的两年中取得的成像结果：2.55 kPa至3.63 kPa之间的MRE，或者在7.1 kPa和9.9 kPa之间进行振动控制的瞬态弹性图（VCTE）；或者
    • 如果没有以前的活检或MRE/VCTE成像数据，则参与者同意进行肝活检或MRE/VCTE。
  • 纯合为RS738409（PNPLA3 148M）的参与者。
  • 体重≥50kg和BMI在25至45 kg/m˄2的范围内（包括）。
  • 雄性或不育的女性。
  • 参与者应同意遵循协议定义的避孕程序。
  • 提供签名，书面和日期的知情同意书，以在临床研究中纳入或排除强制性遗传PNPLA3 I148M确定遗传/生物标志物（可以在可选的筛查前访问中检查）。

  • 强制性PNPLA3遗传生物标志物和伴侣诊断开发样品（可以在可选的筛查前访问中检查）：

    • 如果未给出PNPLA I148M遗传生物标志物样品，则将将参与者排除在研究之外。
    • 强制性同意将包括评估PNPLA3 I148M状态以及与PNPLA3表达相关的基因变异的其他基因分型。
    • 提供3个血液样品（乙烯 - 二胺 - 乙酸乙酸[EDTA]管中的3 x 4 mL）。
    • 提供3个颊拭子。
  • 在收集样品以进行基因组计划的可选遗传研究之前，提供了签名和日期的书面可选遗传研究信息知情同意，并群集定期间隔的短篇小说重复序列（CRISPR）技术（可以在可选的预筛查访问中检查此访问） 。

排除标准：

  • 在研究干预措施后4周内，任何临床上重要的疾病，医疗/外科手术或创伤。
  • 肝移植的病史或当前放置在肝移植清单上的位置（可以在可选的筛查前访问中检查）。
  • 肝病的病史或存在（肝脂肪变性，纳什）或其他已知形式的已知慢性肝病的证据，例如酒精肝病，乙型肝炎，乙型肝炎，原发性肝硬化' target='_blank'>胆汁性肝硬化，原发性硬化性硬膜病，自身免疫性肝炎，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，铁超负荷，α-1-抗抗蛋白酶缺乏症，药物诱导的肝损伤，已知或怀疑的肝细胞癌（可以在可选的筛查前就诊时进行检查）。
  • 如果参与者在丙型肝炎抗体的筛查访问中取得了积极的结果，研究人员将记录参与者的丙型肝炎RNA低于检测极限，并且在过去3年中未接受治疗治疗。
  • 肝硬化的组织学或成像（MRE或VCTE）。
  • 血清肝炎表面抗原和人类免疫缺陷病毒的筛查访问中的任何积极结果。

  • 患有病史或已有肾脏疾病的参与者，如下所示：

    • 估计的肾小球过滤率<60 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学协作配方计算）或
    • 尿白蛋白与促丁宁的比率> 3 mg/μmol（30 mg/g）。
  • 筛查访问前的最后6个月内，临床意义的心血管事件。
  • 筛查访问时进行阳性SARS-COV-2感染测试的参与者。

  • 入学后6个月内患有2019年冠状病毒病（Covid-19）疾病的参与者：

    • 基于放射学评估，患有诊断为Covid-19-19肺炎的参与者。
    • 诊断为COVID-19的参与者从肺成像测试中进行了重大发现。
    • 诊断为Covid-19的参与者需要住院和/或补充氧气疗法。
  • 怀疑或已知吉尔伯特综合症。
  • 在随机分组前的最后6个月内，体重减轻超过5％。计划开始减肥饮食或进行减肥手术。
  • 血液心理因出血风险增加，包括血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜和血小板性血小板细胞减少性紫癜或出血风险增加的症状（频繁出血的牙龈或鼻子流血）。
  • 大量出血或高风险的出血素质史。
  • 在筛查访问前的1个月内，可能会影响研究读数（由研究人员判断）的任何伴随药物（启动，剂量变化或停止）的变化。该标准不适用于偶尔使用的药物。
  • 在筛查前3个月内，使用合成代谢类固醇和全身治疗。
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：阿斯利康临床研究信息中心1-877-240-9479信息center@astrazeneca.com

位置
布局表以获取位置信息
美国，亚利桑那州
研究网站取消
美国亚利桑那州钱德勒，美国85224
美国，加利福尼亚
研究网站取消
美国加利福尼亚州阿纳海姆，美国92801
研究网站招募
加利福尼亚州拉梅萨，美国91942
研究网站招募
加利福尼亚州蒙特克莱，美国91763
研究网站招募
加利福尼亚州圣地亚哥，美国92103
美国，佛罗里达州
研究网站招募
佛罗里达州多拉尔，美国，33166
研究网站招募
佛罗里达州海亚尔，美国，33014
研究网站招募
佛罗里达州海亚尔，美国，33016
研究网站招募
佛罗里达州迈阿密湖，美国，33014
美国，印第安纳州
研究网站招募
印第安纳州印第安纳波利斯，美国，46202
美国，北卡罗来纳州
研究网站招募
莫尔黑德市，北卡罗来纳州，美国，23730
美国，俄亥俄州
研究网站招募
俄亥俄州哥伦布，美国，43231
美国德克萨斯州
研究网站尚未招募
美国德克萨斯州阿灵顿，美国76012
研究网站招募
达拉斯，德克萨斯州，美国，75203
研究网站招募
德克萨斯州圣安东尼奥市，美国78215
研究网站招募
美国德克萨斯州圣安东尼奥市，美国78229
赞助商和合作者
阿斯利康
Parexel
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Rohit Loomba，医学博士，MHSC NAFLD研究中心主任肝病学主任，加利福尼亚州圣地亚哥ACTRI大楼胃肠病学分校医学副总监，1W202 9500 Gilman Drive La Jola，92037-0887
研究描述
简要摘要：
这项研究旨在调查AZD2693的​​安全性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD），此后，在具有纤维化阶段的非酒精性脂肪性肝炎参与者（NASH）的参与者中，皮下（SC）给予多重升剂剂量（sc）多次升级剂量含patatin的含磷脂酶结构域3（PNPLA3）148M风险等位基因的纯合子。

追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年7月6日
第一个发布日期icmje 2020年7月23日
上次更新发布日期2021年6月1日
实际学习开始日期ICMJE 2020年11月6日
估计的初级完成日期2022年11月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2021年5月27日）		有不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
安全性和耐受性将根据存在不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的参与者数量进行评估。
原始主要结果措施ICMJE
（提交：2020年7月21日）		有不良事件的参与者人数[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
安全性和耐受性将以不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的受试者数量进行评估。
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2021年5月27日）
  • 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。
  • 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。
  • 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 丙氨酸氨基转移酶的基线变化的百分比变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：最多32周（从筛查前访问到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 从伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 伽马谷氨酰基转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。
  • 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。
  • 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。
  • 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响
  • 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度
  • 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方的回归量的最小二乘回归（λz）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 明显的末端消除半衰期与半含量浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（LN2）/λZ（T½λZ）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 血浆浓度时间曲线的面积从零时间到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + Clast/λz估计，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物全体清除明显，计算为剂量/AUC（CL/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 平均停留时间（MRT）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 药物给药和首次观察到的等离子体浓度（TLAG）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 在末端相位（血管外给药）中，母体药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（CL/F）除以λZ（VZ/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（AUCLAST/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间为剂量（AUC/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 最后可量化浓度的时间（TLAST）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 最低观察到的药物浓度在稳态（CSSMIN）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 浓度时间曲线下的面积为剂量间隔（AUCS）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显，以剂量/AUCSS（CLS/F）计算[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于CMAX（RACCMAX）的累积比率[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第1天到第162天]的积累率
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 全身暴露（TCP）中的时间变化参数[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排泄到尿液中的分析物量[时间范围：第1天和第57天：预剂量及时剂量，在0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0-last））的累积量分析物[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间T1到T2到T2（Fe（T1-T2））的剂量的分数不变到尿液中[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从零时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）[时间范围：第1天和第57天：预剂量：预剂量前，在0-6小时之间，6 -12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从血浆中的药物清除，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中AE和AUC（CLR）的0-T间隔相同[时间范围：第1天和第57天：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
原始的次要结果措施ICMJE
（提交：2020年7月21日）
  • 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。午餐前一天的早晨（±1.5-2 h）将在禁食条件下（10小时）采集样品。
  • 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。午餐前一天的早晨（±1.5-2 h）将在禁食条件下（10小时）采集样品。
  • 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 丙氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 天冬氨酸氨基转移酶（时间范围：最多36周）（从筛查到最终访问）的基线变化百分比。
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 与伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 伽马谷氨酸转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。 ELF分数：<7.7：否或轻度纤维化，≥7.7至<9.8：中度纤维化，≥9.8至<11.3：严重的纤维化，≥11.3：cirrhosos。基线的负变化表明纤维化下降。
  • 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。 ELF分数：<7.7：否或轻度纤维化，≥7.7至<9.8：中度纤维化，≥9.8至<11.3：严重的纤维化，≥11.3：cirrhosos。基线的负变化表明纤维化下降。
  • 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、29、50和78天]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、29、50和78天]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。
  • 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响
  • 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间框架：初剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时，剂量后第8和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度
  • 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：初剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量后和第8天和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方平方体的回归估算的浓度时间曲线（λz）的末端部分[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6，6，剂量后的8、12、24、36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 明显的末端消除半衰期与半量子浓度浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（ln2）/λz（t½λz）[时间范围：第一剂量：第一剂量：预剂量，0.5，1，2 ，剂量后的3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，在第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线在给药后的时间零到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：首次剂量：预剂量：0.5、1、2、3、3、4、6、8、12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，3，4，4，6，6，8，8，12，24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + clast/λz估算，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间框架：第一剂量：前剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、8、12、24、36 ，剂量后48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除率明显计算为剂量/AUC（Cl/f）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、8、12、24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 平均停留时间（MRT）[时间范围：首次剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时，第8和29天 - 剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 药物给药与血浆（TLAG）第一个观察到的浓度之间的时间延迟[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时剂量和第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 由终末期（血管外施用）的父药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（Cl/f）除以λz（VZ/F）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，2， 3、4、6、8、12、24、36、36、48小时在第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 等离子体浓度时间曲线从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（Auclast/d）[时间框架：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，3，4，6 ，剂量后的8、12、24、36、36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUC/D）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，2，2，3，3，4，6，6，8，8，12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、12、24、36、36、48小时剂量以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 最后一个可量化浓度（TLAST）的时间[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量和第8天和第8天29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，剂量后和天8和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在稳态（CSSMIN）处观察到的最低药物浓度[时间范围：首剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、36、48小时，剂量后48小时和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 是时候在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、24、36、36、36、48小时在第8和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 浓度时间曲线的面积在剂量间隔（AUCS）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显总体清除为剂量/AUCSS（CLS/F）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、12、24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间框架：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、3、4、6、6、8、12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/d）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、8、8、12、12、24、36、36、48小时48小时以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于CMAX（RACCMAX）[时间范围：首次剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时后，第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时，第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 全身暴露的时间变化参数（TCP）[时间范围：首次剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量和第8天和第8天29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排出尿液的分析物量[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36--剂量后48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0 last））的累积量分析物[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36剂量后-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间T1到T2（Fe（T1-T2））[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36 36剂量后-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）排泄到尿液中的累积分数（Fe（0- last））[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24剂量后的小时，24-36小时和36-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从血浆中的药物清除率，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中0-T间隔对于AE和AUC（CLR）（CLR）[时间范围：预剂量和0--剂量后6小时6-12小时，12-24小时，24-36小时和36-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE评估非酒精性脂肪性肝炎患者的AZD2693的​​安全性，耐受性，PK和PD的研究
官方标题ICMJE第1阶段，双盲，随机，安慰剂对照，多中心，多个上升剂量研究，以评估非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的AZD2693的​​AZD2693的​​安全性，耐受性，药代动力学和药效学（NASH）的安全性，耐受性0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和PNPLA3 148M风险等位基因的纯合子
简要摘要这项研究旨在调查AZD2693的​​安全性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD），此后，在具有纤维化阶段的非酒精性脂肪性肝炎参与者（NASH）的参与者中，皮下（SC）给予多重升剂剂量（sc）多次升级剂量含patatin的含磷脂酶结构域3（PNPLA3）148M风险等位基因的纯合子。
详细说明

这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照的，多中心的研究，在F0（无纤维化）和F3（无纤维化）（桥接纤维化）之间具有NASH和纤维化阶段的参与者中，并且对PNPLA3 14.8m的纯合子均为纯​​合子。

该研究将包括：

  • 可以完成可选的筛查前访问，以确定PNPLA3基因型并收集最少的基线数据，并且只有RS738409纯合的参与者才能继续进行研究并进入筛查期。筛选前的访问是可选的，如果这是首选，则可以进行全面筛选。
  • 筛查期最长60天。
  • 一个为期8周的剂量期，在此期间，参与者将是剂量1和剂量3的研究地点的居民。研究干预措施在第3天排出后的几天，剂量2将在第29天的研究地点进行，而没有过夜。从研究干预给药（第56天）开始，剂量3将使参与者居住在研究地点（第56天）至少在研究干预后至少2天，第59天排出。所有研究干预措施和PD评估将在10小时后进行快速地。
  • 最后剂量后15周将随访每个参与者（估计约为5×T½；估计约为22天）；但是，如果实际T½比预期的要短或更长，则可以缩短或延长随访时间。

这项研究将在美国（美国）最多30个研究地点和墨西哥最多5个研究地点进行。大约60名由男性参与者组成的参与者和非养生潜力的女性参与者将被随机分为本研究的前三个队列，以实现48位可评估的参与者。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：顺序分配
掩蔽：双重（参与者，调查员）
掩盖说明：
这项研究将对所有研究地点的个人个人视而不见，包括在给定队列的临床行为期间主要研究人员。在整个研究过程中，研究人员将对每个参与者的分配研究干预措施视而不见。
主要目的：治疗
条件ICMJE非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
干预ICMJE
  • 药物：AZD2693
    纳什（NASH
  • 其他：安慰剂
    随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693
研究臂ICMJE
  • 实验：队列1
    15名参与者将获得AZD2693剂量1和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
  • 实验：队列2
    15名参与者将获得AZD2693剂量2和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
  • 实验：队列3
    15名参与者将获得AZD2693剂量3和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年12月1日）		 52
原始估计注册ICMJE
（提交：2020年7月21日）		 60
估计的研究完成日期ICMJE 2022年11月11日
估计的初级完成日期2022年11月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  • MRI-PDFF≥7％和以下一个：

    • 先前的肝活检：如果在过去的3年中以F0至F2阶段或在F3阶段的前1年内接受纤维化阶段，则可以接受；或者
    • 以前的成像结果在过去的两年中取得的成像结果：2.55 kPa至3.63 kPa之间的MRE，或者在7.1 kPa和9.9 kPa之间进行振动控制的瞬态弹性图（VCTE）；或者
    • 如果没有以前的活检或MRE/VCTE成像数据，则参与者同意进行肝活检或MRE/VCTE。
  • 纯合为RS738409（PNPLA3 148M）的参与者。
  • 体重≥50kg和BMI在25至45 kg/m˄2的范围内（包括）。
  • 雄性或不育的女性。
  • 参与者应同意遵循协议定义的避孕程序。
  • 提供签名，书面和日期的知情同意书，以在临床研究中纳入或排除强制性遗传PNPLA3 I148M确定遗传/生物标志物（可以在可选的筛查前访问中检查）。

  • 强制性PNPLA3遗传生物标志物和伴侣诊断开发样品（可以在可选的筛查前访问中检查）：

    • 如果未给出PNPLA I148M遗传生物标志物样品，则将将参与者排除在研究之外。
    • 强制性同意将包括评估PNPLA3 I148M状态以及与PNPLA3表达相关的基因变异的其他基因分型。
    • 提供3个血液样品（乙烯 - 二胺 - 乙酸乙酸[EDTA]管中的3 x 4 mL）。
    • 提供3个颊拭子。
  • 在收集样品以进行基因组计划的可选遗传研究之前，提供了签名和日期的书面可选遗传研究信息知情同意，并群集定期间隔的短篇小说重复序列（CRISPR）技术（可以在可选的预筛查访问中检查此访问） 。

排除标准：

  • 在研究干预措施后4周内，任何临床上重要的疾病，医疗/外科手术或创伤。
  • 肝移植的病史或当前放置在肝移植清单上的位置（可以在可选的筛查前访问中检查）。
  • 肝病的病史或存在（肝脂肪变性，纳什）或其他已知形式的已知慢性肝病的证据，例如酒精肝病，乙型肝炎，乙型肝炎，原发性肝硬化' target='_blank'>胆汁性肝硬化，原发性硬化性硬膜病，自身免疫性肝炎，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，铁超负荷，α-1-抗抗蛋白酶缺乏症，药物诱导的肝损伤，已知或怀疑的肝细胞癌（可以在可选的筛查前就诊时进行检查）。
  • 如果参与者在丙型肝炎抗体的筛查访问中取得了积极的结果，研究人员将记录参与者的丙型肝炎RNA低于检测极限，并且在过去3年中未接受治疗治疗。
  • 肝硬化的组织学或成像（MRE或VCTE）。
  • 血清肝炎表面抗原和人类免疫缺陷病毒的筛查访问中的任何积极结果。

  • 患有病史或已有肾脏疾病的参与者，如下所示：

    • 估计的肾小球过滤率<60 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学协作配方计算）或
    • 尿白蛋白与促丁宁的比率> 3 mg/μmol（30 mg/g）。
  • 筛查访问前的最后6个月内，临床意义的心血管事件。
  • 筛查访问时进行阳性SARS-COV-2感染测试的参与者。

  • 入学后6个月内患有2019年冠状病毒病（Covid-19）疾病的参与者：

    • 基于放射学评估，患有诊断为Covid-19-19肺炎的参与者。
    • 诊断为COVID-19的参与者从肺成像测试中进行了重大发现。
    • 诊断为Covid-19的参与者需要住院和/或补充氧气疗法。
  • 怀疑或已知吉尔伯特综合症。
  • 在随机分组前的最后6个月内，体重减轻超过5％。计划开始减肥饮食或进行减肥手术。
  • 血液心理因出血风险增加，包括血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜和血小板性血小板细胞减少性紫癜或出血风险增加的症状（频繁出血的牙龈或鼻子流血）。
  • 大量出血或高风险的出血素质史。
  • 在筛查访问前的1个月内，可能会影响研究读数（由研究人员判断）的任何伴随药物（启动，剂量变化或停止）的变化。该标准不适用于偶尔使用的药物。
  • 在筛查前3个月内，使用合成代谢类固醇和全身治疗。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18年至75岁（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：阿斯利康临床研究信息中心1-877-240-9479信息center@astrazeneca.com
列出的位置国家ICMJE美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04483947
其他研究ID编号ICMJE D7830C00002
有数据监测委员会不提供
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：是的
研究美国FDA调节的设备产品：是的
设备产品未经美国FDA批准或清除：是的
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：是的
计划描述：

合格的研究人员可以要求通过请求门户从阿斯利康（Astrazeneca）组的公司访问Astrazeneca集团的匿名个人患者级数据。所有请求将根据AZ披露承诺进行评估：

https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure。是的，表示AZ接受了IPD的请求，但这并不意味着所有请求都将共享。

大体时间：根据对EFPIA Pharma数据共享原则的承诺，阿斯利康将达到或超过数据可用性。有关时间表的详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上删除我们的披露承诺。
访问标准：经过批准的Astrazeneca请求后，将在批准的赞助商工具中提供对已确定的个人患者级数据的访问。在访问请求的信息之前，必须达到签名的数据共享协议（数据配件的不可谈判的合同）。此外，所有用户都需要接受SAS MSE的条款和条件才能获得访问权限。有关更多详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上查看披露声明。
URL： https://astrazenecagroup-dt.pharmacm.com/dt/home
责任方阿斯利康
研究赞助商ICMJE
病情或疾病 干预/治疗阶段
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物：AZD2693其他：安慰剂阶段1

详细说明：

这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照的，多中心的研究，在F0（无纤维化）和F3（无纤维化）（桥接纤维化）之间具有NASH和纤维化阶段的参与者中，并且对PNPLA3 14.8m的纯合子均为纯​​合子。

该研究将包括：

  • 可以完成可选的筛查前访问，以确定PNPLA3基因型并收集最少的基线数据，并且只有RS738409纯合的参与者才能继续进行研究并进入筛查期。筛选前的访问是可选的，如果这是首选，则可以进行全面筛选。
  • 筛查期最长60天。
  • 一个为期8周的剂量期，在此期间，参与者将是剂量1和剂量3的研究地点的居民。研究干预措施在第3天排出后的几天，剂量2将在第29天的研究地点进行，而没有过夜。从研究干预给药（第56天）开始，剂量3将使参与者居住在研究地点（第56天）至少在研究干预后至少2天，第59天排出。所有研究干预措施和PD评估将在10小时后进行快速地。
  • 最后剂量后15周将随访每个参与者（估计约为5×T½；估计约为22天）；但是，如果实际T½比预期的要短或更长，则可以缩短或延长随访时间。

这项研究将在美国（美国）最多30个研究地点和墨西哥最多5个研究地点进行。大约60名由男性参与者组成的参与者和非养生潜力的女性参与者将被随机分为本研究的前三个队列，以实现48位可评估的参与者。

学习规划
研究信息的布局表
研究类型 ：介入（临床试验）
估计入学人数 ： 52名参与者
分配：随机
干预模型：顺序分配
掩蔽：双重（参与者，调查员）
掩盖说明：这项研究将对所有研究地点的个人个人视而不见，包括在给定队列的临床行为期间主要研究人员。在整个研究过程中，研究人员将对每个参与者的分配研究干预措施视而不见。
主要意图：治疗
官方标题：第1阶段，双盲，随机，安慰剂对照，多中心，多个上升剂量研究，以评估非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的AZD2693的​​AZD2693的​​安全性，耐受性，药代动力学和药效学（NASH）的安全性，耐受性0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和PNPLA3 148M风险等位基因的纯合子
实际学习开始日期 ： 2020年11月6日
估计的初级完成日期 ： 2022年11月11日
估计 学习完成日期 ： 2022年11月11日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验：队列1
15名参与者将获得AZD2693剂量1和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

实验：队列2
15名参与者将获得AZD2693剂量2和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

实验：队列3
15名参与者将获得AZD2693剂量3和5名参与者将获得安慰剂
药物：AZD2693
纳什（NASH

其他：安慰剂
随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693

结果措施
主要结果指标 ：
  1. 有不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    安全性和耐受性将根据存在不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的参与者数量进行评估。


次要结果度量 ：
  1. 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。

  2. 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。

  3. 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  4. 丙氨酸氨基转移酶的基线变化的百分比变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  5. 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  6. 天冬氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：最多32周（从筛查前访问到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  7. 从伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  8. 伽马谷氨酰基转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。

  9. 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。

  10. 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。

  11. 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。

  12. 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。

  13. 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。

  14. 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。

  15. 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。

  16. 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响

  17. 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度

  18. 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  19. 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方的回归量的最小二乘回归（λz）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  20. 明显的末端消除半衰期与半含量浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（LN2）/λZ（T½λZ）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  21. 血浆浓度时间曲线的面积从零时间到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  22. 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度

  23. 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + Clast/λz估计，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  24. 在血管内给药后，从血浆中的药物全体清除明显，计算为剂量/AUC（CL/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  25. 平均停留时间（MRT）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度

  26. 药物给药和首次观察到的等离子体浓度（TLAG）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  27. 在末端相位（血管外给药）中，母体药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（CL/F）除以λZ（VZ/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  28. 等离子体浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（AUCLAST/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  29. 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间为剂量（AUC/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  30. 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度

  31. 最后可量化浓度的时间（TLAST）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度

  32. 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  33. 最低观察到的药物浓度在稳态（CSSMIN）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  34. 在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  35. 浓度时间曲线下的面积为剂量间隔（AUCS）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  36. 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显，以剂量/AUCSS（CLS/F）计算[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  37. 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  38. 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  39. 基于CMAX（RACCMAX）的累积比率[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  40. 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第1天到第162天]的积累率
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  41. 全身暴露（TCP）中的时间变化参数[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出

  42. 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排泄到尿液中的分析物量[时间范围：第1天和第57天：预剂量及时剂量，在0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  43. 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0-last））的累积量分析物[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  44. 从时间T1到T2到T2（Fe（T1-T2））的剂量的分数不变到尿液中[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  45. 从零时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）[时间范围：第1天和第57天：预剂量：预剂量前，在0-6小时之间，6 -12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出

  46. 从血浆中的药物清除，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中AE和AUC（CLR）的0-T间隔相同[时间范围：第1天和第57天：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄： 18年至75岁（成人，老年人）
有资格学习的男女：全部
接受健康的志愿者：不
标准

纳入标准：

  • MRI-PDFF≥7％和以下一个：

    • 先前的肝活检：如果在过去的3年中以F0至F2阶段或在F3阶段的前1年内接受纤维化阶段，则可以接受；或者
    • 以前的成像结果在过去的两年中取得的成像结果：2.55 kPa至3.63 kPa之间的MRE，或者在7.1 kPa和9.9 kPa之间进行振动控制的瞬态弹性图（VCTE）；或者
    • 如果没有以前的活检或MRE/VCTE成像数据，则参与者同意进行肝活检或MRE/VCTE。
  • 纯合为RS738409（PNPLA3 148M）的参与者。
  • 体重≥50kg和BMI在25至45 kg/m˄2的范围内（包括）。
  • 雄性或不育的女性。
  • 参与者应同意遵循协议定义的避孕程序。
  • 提供签名，书面和日期的知情同意书，以在临床研究中纳入或排除强制性遗传PNPLA3 I148M确定遗传/生物标志物（可以在可选的筛查前访问中检查）。

  • 强制性PNPLA3遗传生物标志物和伴侣诊断开发样品（可以在可选的筛查前访问中检查）：

    • 如果未给出PNPLA I148M遗传生物标志物样品，则将将参与者排除在研究之外。
    • 强制性同意将包括评估PNPLA3 I148M状态以及与PNPLA3表达相关的基因变异的其他基因分型。
    • 提供3个血液样品（乙烯 - 二胺 - 乙酸乙酸[EDTA]管中的3 x 4 mL）。
    • 提供3个颊拭子。
  • 在收集样品以进行基因组计划的可选遗传研究之前，提供了签名和日期的书面可选遗传研究信息知情同意，并群集定期间隔的短篇小说重复序列（CRISPR）技术（可以在可选的预筛查访问中检查此访问） 。

排除标准：

  • 在研究干预措施后4周内，任何临床上重要的疾病，医疗/外科手术或创伤。
  • 肝移植的病史或当前放置在肝移植清单上的位置（可以在可选的筛查前访问中检查）。
  • 肝病的病史或存在（肝脂肪变性，纳什）或其他已知形式的已知慢性肝病的证据，例如酒精肝病，乙型肝炎，乙型肝炎，原发性肝硬化' target='_blank'>胆汁性肝硬化，原发性硬化性硬膜病，自身免疫性肝炎，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，铁超负荷，α-1-抗抗蛋白酶缺乏症，药物诱导的肝损伤，已知或怀疑的肝细胞癌（可以在可选的筛查前就诊时进行检查）。
  • 如果参与者在丙型肝炎抗体的筛查访问中取得了积极的结果，研究人员将记录参与者的丙型肝炎RNA低于检测极限，并且在过去3年中未接受治疗治疗。
  • 肝硬化的组织学或成像（MRE或VCTE）。
  • 血清肝炎表面抗原和人类免疫缺陷病毒的筛查访问中的任何积极结果。

  • 患有病史或已有肾脏疾病的参与者，如下所示：

    • 估计的肾小球过滤率<60 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学协作配方计算）或
    • 尿白蛋白与促丁宁的比率> 3 mg/μmol（30 mg/g）。
  • 筛查访问前的最后6个月内，临床意义的心血管事件。
  • 筛查访问时进行阳性SARS-COV-2感染测试的参与者。

  • 入学后6个月内患有2019年冠状病毒病（Covid-19）疾病的参与者：

    • 基于放射学评估，患有诊断为Covid-19-19肺炎的参与者。
    • 诊断为COVID-19的参与者从肺成像测试中进行了重大发现。
    • 诊断为Covid-19的参与者需要住院和/或补充氧气疗法。
  • 怀疑或已知吉尔伯特综合症。
  • 在随机分组前的最后6个月内，体重减轻超过5％。计划开始减肥饮食或进行减肥手术。
  • 血液心理因出血风险增加，包括血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜和血小板性血小板细胞减少性紫癜或出血风险增加的症状（频繁出血的牙龈或鼻子流血）。
  • 大量出血或高风险的出血素质史。
  • 在筛查访问前的1个月内，可能会影响研究读数（由研究人员判断）的任何伴随药物（启动，剂量变化或停止）的变化。该标准不适用于偶尔使用的药物。
  • 在筛查前3个月内，使用合成代谢类固醇和全身治疗。
联系人和位置

联系人
位置联系人的布局表
联系人：阿斯利康临床研究信息中心1-877-240-9479信息center@astrazeneca.com

位置
布局表以获取位置信息
美国，亚利桑那州
研究网站取消
美国亚利桑那州钱德勒，美国85224
美国，加利福尼亚
研究网站取消
美国加利福尼亚州阿纳海姆，美国92801
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加利福尼亚州拉梅萨，美国91942
研究网站招募
加利福尼亚州蒙特克莱，美国91763
研究网站招募
加利福尼亚州圣地亚哥，美国92103
美国，佛罗里达州
研究网站招募
佛罗里达州多拉尔，美国，33166
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佛罗里达州海亚尔，美国，33014
研究网站招募
佛罗里达州海亚尔，美国，33016
研究网站招募
佛罗里达州迈阿密湖，美国，33014
美国，印第安纳州
研究网站招募
印第安纳州印第安纳波利斯，美国，46202
美国，北卡罗来纳州
研究网站招募
莫尔黑德市，北卡罗来纳州，美国，23730
美国，俄亥俄州
研究网站招募
俄亥俄州哥伦布，美国，43231
美国德克萨斯州
研究网站尚未招募
美国德克萨斯州阿灵顿，美国76012
研究网站招募
达拉斯，德克萨斯州，美国，75203
研究网站招募
德克萨斯州圣安东尼奥市，美国78215
研究网站招募
美国德克萨斯州圣安东尼奥市，美国78229
赞助商和合作者
阿斯利康
Parexel
调查人员
调查员信息的布局表
首席研究员： Rohit Loomba，医学博士，MHSC NAFLD研究中心主任肝病学主任，加利福尼亚州圣地亚哥ACTRI大楼胃肠病学分校医学副总监，1W202 9500 Gilman Drive La Jola，92037-0887

治疗医院

新药特效药

前沿医讯

追踪信息
首先提交的日期ICMJE 2020年7月6日
第一个发布日期icmje 2020年7月23日
上次更新发布日期2021年6月1日
实际学习开始日期ICMJE 2020年11月6日
估计的初级完成日期2022年11月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
当前的主要结果度量ICMJE
（提交：2021年5月27日）		有不良事件的参与者人数[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
安全性和耐受性将根据存在不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的参与者数量进行评估。
原始主要结果措施ICMJE
（提交：2020年7月21日）		有不良事件的参与者人数[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
安全性和耐受性将以不良事件和/或生命体征和/或临床实验室和/或心电图和/或肾脏评估和/或血液评估的受试者数量进行评估。
改变历史
当前的次要结果度量ICMJE
（提交：2021年5月27日）
  • 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。
  • 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。
  • 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 丙氨酸氨基转移酶的基线变化的百分比变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：最多32周（从筛查前访问到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 从伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 伽马谷氨酰基转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对肝健康标记与安慰剂相比的循环标记的影响。
  • 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：最多32周（从筛查到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。
  • 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多32周（从屏幕前到最终访问）]
    将评估AZD2693对ELF评分的影响。
  • 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、8、29、36、50、64和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。
  • 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、8、29、36、50、64和78]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响
  • 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度
  • 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方的回归量的最小二乘回归（λz）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 明显的末端消除半衰期与半含量浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（LN2）/λZ（T½λZ）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 血浆浓度时间曲线的面积从零时间到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + Clast/λz估计，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物全体清除明显，计算为剂量/AUC（CL/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 平均停留时间（MRT）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 药物给药和首次观察到的等离子体浓度（TLAG）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 在末端相位（血管外给药）中，母体药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（CL/F）除以λZ（VZ/F）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（AUCLAST/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间为剂量（AUC/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 最后可量化浓度的时间（TLAST）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 最低观察到的药物浓度在稳态（CSSMIN）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度的时间[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 浓度时间曲线下的面积为剂量间隔（AUCS）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显，以剂量/AUCSS（CLS/F）计算[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/D）[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于CMAX（RACCMAX）的累积比率[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第1天到第162天]的积累率
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 全身暴露（TCP）中的时间变化参数[时间范围：第1天到第162天]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排泄到尿液中的分析物量[时间范围：第1天和第57天：预剂量及时剂量，在0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0-last））的累积量分析物[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间T1到T2到T2（Fe（T1-T2））的剂量的分数不变到尿液中[时间范围：第1天和第57天：预剂量：0-6小时，6-12小时，12-24小时，剂量后24-36小时36-48小时]
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从零时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）[时间范围：第1天和第57天：预剂量：预剂量前，在0-6小时之间，6 -12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从血浆中的药物清除，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中AE和AUC（CLR）的0-T间隔相同[时间范围：第1天和第57天：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和剂量后36-48小时
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
原始的次要结果措施ICMJE
（提交：2020年7月21日）
  • 从基线到第8周和第12周的肝脂肪含量（LFC）的绝对变化[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。午餐前一天的早晨（±1.5-2 h）将在禁食条件下（10小时）采集样品。
  • 从基线到第8周和第12周的肝脏脂肪含量（LFC）[时间范围：基线（第1天），第8周，第12周]的百分比变化。
    使用基于磁共振成像的质子密度分数（MRI-PDFF）与安慰剂相比，AZD2693对LFC变化的影响。午餐前一天的早晨（±1.5-2 h）将在禁食条件下（10小时）采集样品。
  • 与丙氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 丙氨酸氨基转移酶的基线变化百分比[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 天冬氨酸氨基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 天冬氨酸氨基转移酶（时间范围：最多36周）（从筛查到最终访问）的基线变化百分比。
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 与伽马谷氨酰基转移酶的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 伽马谷氨酸转移酶的基线变化百分比变化[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。
  • 在增强肝纤维化（ELF）评分的基线的绝对变化[时间范围：长达36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。 ELF分数：<7.7：否或轻度纤维化，≥7.7至<9.8：中度纤维化，≥9.8至<11.3：严重的纤维化，≥11.3：cirrhosos。基线的负变化表明纤维化下降。
  • 与基线的ELF分数变化百分比[时间范围：最多36周（从筛查到最终访问）]
    与安慰剂相比，AZD2693对肝炎循环标记的影响将得到评估。 ELF分数：<7.7：否或轻度纤维化，≥7.7至<9.8：中度纤维化，≥9.8至<11.3：严重的纤维化，≥11.3：cirrhosos。基线的负变化表明纤维化下降。
  • 等离子体胆固醇酯中的基线的绝对变化16：1/16：0比率。 [时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 等离子体胆固醇酯的基线变化百分比变化16：1/16：0。 [时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对胆固醇酯16：1/16：0的影响将得到评估。
  • 疾病特异性生物标志物的基线的绝对变化[时间范围：第1、29、50和78天]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 疾病特异性生物标志物的基线变化百分比[时间范围：第1、29、50和78天]
    将评估AZD2693对疾病特异性生物标志物与安慰剂的影响。
  • 从基线β-羟基丁酸和脂质剖面的绝对变化[时间框架：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，表征AZD2693对脂质处理的影响。
  • 基线β-羟基丁酸和脂质剖面的变化百分比[时间范围：第1、29、50和78天]
    与安慰剂相比，AZD2693对脂质处理的影响
  • 最大观察到的血浆药物浓度（CMAX）[时间框架：初剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时，剂量后第8和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASO）的单剂量PK参数将源自血浆浓度
  • 达到最大观察到的血浆浓度（TMAX）的时间[时间范围：初剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量后和第8天和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 末端消除速率常数，通过对数线性最小二乘平方平方体的回归估算的浓度时间曲线（λz）的末端部分[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6，6，剂量后的8、12、24、36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 明显的末端消除半衰期与半量子浓度浓度曲线的末端斜率（λz）相关，估计为（ln2）/λz（t½λz）[时间范围：第一剂量：第一剂量：预剂量，0.5，1，2 ，剂量后的3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，在第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线在给药后的时间零到48小时（AUC（0-48H））[时间范围：首次剂量：预剂量：0.5、1、2、3、3、4、6、8、12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度曲线的面积从时间零到最后可量化的分析物浓度（Auclast）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，3，4，4，6，6，8，8，12，24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 浓度时间曲线下的面积从零时间推断到无穷大。 AUC由Auclast + clast/λz估算，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度（AUC）[时间框架：第一剂量：前剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、8、12、24、36 ，剂量后48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除率明显计算为剂量/AUC（Cl/f）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、8、12、24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 平均停留时间（MRT）[时间范围：首次剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时，第8和29天 - 剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长反义寡核苷酸（ASOS）的单剂量PK参数（ASO）将来自等离子体浓度
  • 药物给药与血浆（TLAG）第一个观察到的浓度之间的时间延迟[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时剂量和第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 由终末期（血管外施用）的父药物的明显分布体积，通过将明显的清除率（Cl/f）除以λz（VZ/F）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，2， 3、4、6、8、12、24、36、36、48小时在第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 等离子体浓度时间曲线从时间零到最后可量化的分析物浓度的时间除以给予的剂量（Auclast/d）[时间框架：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，3，4，6 ，剂量后的8、12、24、36、36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从推断到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUC/D）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5，1，2，2，2，2，2，3，3，4，6，6，8，8，12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CMAX/D）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、12、24、36、36、48小时剂量以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自血浆浓度
  • 最后一个可量化浓度（TLAST）的时间[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量和第8天和第8天29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的单剂量PK参数将来自等离子体浓度
  • 最大观察到的血浆药物浓度在稳态（CSSMAX）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，剂量后和天8和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在稳态（CSSMIN）处观察到的最低药物浓度[时间范围：首剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、36、48小时，剂量后48小时和29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 是时候在稳态（TSSMAX）达到最大观察到的血浆浓度[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、24、36、36、36、48小时在第8和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 浓度时间曲线的面积在剂量间隔（AUCS）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 在血管内给药后，从血浆中的药物总体清除明显总体清除为剂量/AUCSS（CLS/F）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、4、6、6、8、12、24，剂量后的36、48小时，第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 等离子体浓度时间曲线的面积从外推到无穷大的时间零除以给予的剂量（AUCSS/d）[时间框架：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、2、3、3、4、6、6、8、12 ，剂量后24、36、48小时，在第8天和第29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 观察到的最大血浆浓度除以给予的剂量（CSSMAX/d）[时间范围：第一剂量：预剂量，0.5、1、2、2、3、4、6、8、8、12、12、24、36、36、48小时48小时以及第8和29天（预剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于CMAX（RACCMAX）[时间范围：首次剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时后，第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 基于AUC（RACAUC）[时间范围：第一剂量：预剂量：0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、48小时，第8和29天（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 全身暴露的时间变化参数（TCP）[时间范围：首次剂量：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、6、8、12、24、36、36、36、48小时后剂量和第8天和第8天29（剂量2）。最后剂量（第57天）：预剂量，0.5、1、2、3、4、6、8、12、24、36、36、48小时，第64、78、92和106天。]
    AZD2693和AZD2693全长ASO的多剂量PK参数将从等离子体浓度得出
  • 从时间T1到T2（AE（T1-T2））排出尿液的分析物量[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36--剂量后48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间零到最后一个采样间隔（AE（0 last））的累积量分析物[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36剂量后-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间T1到T2（Fe（T1-T2））[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24小时，24-36小时和36 36剂量后-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从时间到最后一个测量的时间点（Fe（0- last））的累积剂量的累积分数（％）排泄到尿液中的累积分数（Fe（0- last））[时间范围：预剂量和0-6小时，6-12小时，12-24剂量后的小时，24-36小时和36-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
  • 从血浆中的药物清除率，通过将AE（0-T）除以AUC（0-T）估算，其中0-T间隔对于AE和AUC（CLR）（CLR）[时间范围：预剂量和0--剂量后6小时6-12小时，12-24小时，24-36小时和36-48小时。这是给出的
    AZD2693全长ASO的尿液PK参数将从尿液数据中得出
当前其他预先指定的结果指标不提供
原始其他预先指定的结果指标不提供
描述性信息
简短的标题ICMJE评估非酒精性脂肪性肝炎患者的AZD2693的​​安全性，耐受性，PK和PD的研究
官方标题ICMJE第1阶段，双盲，随机，安慰剂对照，多中心，多个上升剂量研究，以评估非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的AZD2693的​​AZD2693的​​安全性，耐受性，药代动力学和药效学（NASH）的安全性，耐受性0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和0-3和PNPLA3 148M风险等位基因的纯合子
简要摘要这项研究旨在调查AZD2693的​​安全性，药代动力学（PK）和药效动力学（PD），此后，在具有纤维化阶段的非酒精性脂肪性肝炎参与者（NASH）的参与者中，皮下（SC）给予多重升剂剂量（sc）多次升级剂量含patatin的含磷脂酶结构域3（PNPLA3）148M风险等位基因的纯合子。
详细说明

这项研究是一项双盲，随机，安慰剂对照的，多中心的研究，在F0（无纤维化）和F3（无纤维化）（桥接纤维化）之间具有NASH和纤维化阶段的参与者中，并且对PNPLA3 14.8m的纯合子均为纯​​合子。

该研究将包括：

  • 可以完成可选的筛查前访问，以确定PNPLA3基因型并收集最少的基线数据，并且只有RS738409纯合的参与者才能继续进行研究并进入筛查期。筛选前的访问是可选的，如果这是首选，则可以进行全面筛选。
  • 筛查期最长60天。
  • 一个为期8周的剂量期，在此期间，参与者将是剂量1和剂量3的研究地点的居民。研究干预措施在第3天排出后的几天，剂量2将在第29天的研究地点进行，而没有过夜。从研究干预给药（第56天）开始，剂量3将使参与者居住在研究地点（第56天）至少在研究干预后至少2天，第59天排出。所有研究干预措施和PD评估将在10小时后进行快速地。
  • 最后剂量后15周将随访每个参与者（估计约为5×T½；估计约为22天）；但是，如果实际T½比预期的要短或更长，则可以缩短或延长随访时间。

这项研究将在美国（美国）最多30个研究地点和墨西哥最多5个研究地点进行。大约60名由男性参与者组成的参与者和非养生潜力的女性参与者将被随机分为本研究的前三个队列，以实现48位可评估的参与者。

研究类型ICMJE介入
研究阶段ICMJE阶段1
研究设计ICMJE分配：随机
干预模型：顺序分配
掩蔽：双重（参与者，调查员）
掩盖说明：
这项研究将对所有研究地点的个人个人视而不见，包括在给定队列的临床行为期间主要研究人员。在整个研究过程中，研究人员将对每个参与者的分配研究干预措施视而不见。
主要目的：治疗
条件ICMJE非酒精性脂肪性肝炎（NASH）
干预ICMJE
  • 药物：AZD2693
    纳什（NASH
  • 其他：安慰剂
    随机分配到安慰剂的参与者将收到相应的剂量溶液，因为参与者在同一队列中接收AZD2693
研究臂ICMJE
  • 实验：队列1
    15名参与者将获得AZD2693剂量1和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
  • 实验：队列2
    15名参与者将获得AZD2693剂量2和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
  • 实验：队列3
    15名参与者将获得AZD2693剂量3和5名参与者将获得安慰剂
    干预措施：
    • 药物：AZD2693
    • 其他：安慰剂
出版物 *不提供

*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。
招聘信息
招聘状态ICMJE招募
估计注册ICMJE
（提交：2020年12月1日）		 52
原始估计注册ICMJE
（提交：2020年7月21日）		 60
估计的研究完成日期ICMJE 2022年11月11日
估计的初级完成日期2022年11月11日（主要结果度量的最终数据收集日期）
资格标准ICMJE

纳入标准：

  • MRI-PDFF≥7％和以下一个：

    • 先前的肝活检：如果在过去的3年中以F0至F2阶段或在F3阶段的前1年内接受纤维化阶段，则可以接受；或者
    • 以前的成像结果在过去的两年中取得的成像结果：2.55 kPa至3.63 kPa之间的MRE，或者在7.1 kPa和9.9 kPa之间进行振动控制的瞬态弹性图（VCTE）；或者
    • 如果没有以前的活检或MRE/VCTE成像数据，则参与者同意进行肝活检或MRE/VCTE。
  • 纯合为RS738409（PNPLA3 148M）的参与者。
  • 体重≥50kg和BMI在25至45 kg/m˄2的范围内（包括）。
  • 雄性或不育的女性。
  • 参与者应同意遵循协议定义的避孕程序。
  • 提供签名，书面和日期的知情同意书，以在临床研究中纳入或排除强制性遗传PNPLA3 I148M确定遗传/生物标志物（可以在可选的筛查前访问中检查）。

  • 强制性PNPLA3遗传生物标志物和伴侣诊断开发样品（可以在可选的筛查前访问中检查）：

    • 如果未给出PNPLA I148M遗传生物标志物样品，则将将参与者排除在研究之外。
    • 强制性同意将包括评估PNPLA3 I148M状态以及与PNPLA3表达相关的基因变异的其他基因分型。
    • 提供3个血液样品（乙烯 - 二胺 - 乙酸乙酸[EDTA]管中的3 x 4 mL）。
    • 提供3个颊拭子。
  • 在收集样品以进行基因组计划的可选遗传研究之前，提供了签名和日期的书面可选遗传研究信息知情同意，并群集定期间隔的短篇小说重复序列（CRISPR）技术（可以在可选的预筛查访问中检查此访问） 。

排除标准：

  • 在研究干预措施后4周内，任何临床上重要的疾病，医疗/外科手术或创伤。
  • 肝移植的病史或当前放置在肝移植清单上的位置（可以在可选的筛查前访问中检查）。
  • 肝病的病史或存在（肝脂肪变性，纳什）或其他已知形式的已知慢性肝病的证据，例如酒精肝病，乙型肝炎，乙型肝炎，原发性肝硬化' target='_blank'>胆汁性肝硬化，原发性硬化性硬膜病，自身免疫性肝炎，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，威尔逊病，铁超负荷，α-1-抗抗蛋白酶缺乏症，药物诱导的肝损伤，已知或怀疑的肝细胞癌（可以在可选的筛查前就诊时进行检查）。
  • 如果参与者在丙型肝炎抗体的筛查访问中取得了积极的结果，研究人员将记录参与者的丙型肝炎RNA低于检测极限，并且在过去3年中未接受治疗治疗。
  • 肝硬化的组织学或成像（MRE或VCTE）。
  • 血清肝炎表面抗原和人类免疫缺陷病毒的筛查访问中的任何积极结果。

  • 患有病史或已有肾脏疾病的参与者，如下所示：

    • 估计的肾小球过滤率<60 mL/min/1.73 m^2（使用慢性肾脏病流行病学协作配方计算）或
    • 尿白蛋白与促丁宁的比率> 3 mg/μmol（30 mg/g）。
  • 筛查访问前的最后6个月内，临床意义的心血管事件。
  • 筛查访问时进行阳性SARS-COV-2感染测试的参与者。

  • 入学后6个月内患有2019年冠状病毒病（Covid-19）疾病的参与者：

    • 基于放射学评估，患有诊断为Covid-19-19肺炎的参与者。
    • 诊断为COVID-19的参与者从肺成像测试中进行了重大发现。
    • 诊断为Covid-19的参与者需要住院和/或补充氧气疗法。
  • 怀疑或已知吉尔伯特综合症。
  • 在随机分组前的最后6个月内，体重减轻超过5％。计划开始减肥饮食或进行减肥手术。
  • 血液心理因出血风险增加，包括血小板减少性紫癜' target='_blank'>特发性血小板减少性紫癜和血小板性血小板细胞减少性紫癜或出血风险增加的症状（频繁出血的牙龈或鼻子流血）。
  • 大量出血或高风险的出血素质史。
  • 在筛查访问前的1个月内，可能会影响研究读数（由研究人员判断）的任何伴随药物（启动，剂量变化或停止）的变化。该标准不适用于偶尔使用的药物。
  • 在筛查前3个月内，使用合成代谢类固醇和全身治疗。
性别/性别ICMJE
有资格学习的男女：全部
年龄ICMJE 18年至75岁（成人，老年人）
接受健康的志愿者ICMJE不
联系ICMJE
联系人：阿斯利康临床研究信息中心1-877-240-9479信息center@astrazeneca.com
列出的位置国家ICMJE美国
删除了位置国家
管理信息
NCT编号ICMJE NCT04483947
其他研究ID编号ICMJE D7830C00002
有数据监测委员会不提供
美国FDA调节的产品
研究美国FDA调节的药物：是的
研究美国FDA调节的设备产品：是的
设备产品未经美国FDA批准或清除：是的
IPD共享语句ICMJE
计划共享IPD：是的
计划描述：

合格的研究人员可以要求通过请求门户从阿斯利康（Astrazeneca）组的公司访问Astrazeneca集团的匿名个人患者级数据。所有请求将根据AZ披露承诺进行评估：

https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure。是的，表示AZ接受了IPD的请求，但这并不意味着所有请求都将共享。

大体时间：根据对EFPIA Pharma数据共享原则的承诺，阿斯利康将达到或超过数据可用性。有关时间表的详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上删除我们的披露承诺。
访问标准：经过批准的Astrazeneca请求后，将在批准的赞助商工具中提供对已确定的个人患者级数据的访问。在访问请求的信息之前，必须达到签名的数据共享协议（数据配件的不可谈判的合同）。此外，所有用户都需要接受SAS MSE的条款和条件才能获得访问权限。有关更多详细信息，请在https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/st/submission/disclosure上查看披露声明。
URL： https://astrazenecagroup-dt.pharmacm.com/dt/home
责任方阿斯利康
研究赞助商ICMJE