• 客观响应率（ORR）[时间范围：2年]
  定义为最佳总体反应（BOR）的患者的比例是完全反应（CR）或由IRECIST v1.1评估的部分反应（PR）（PR）
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  定义为从CR或PR到疾病进展或死亡的时间。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2年]
  定义为评估CR，PR和稳定疾病（SD）的患者的比例。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年]
  定义为从随机分配日期到首先发生疾病进展或死亡的首次记录日期的时间。
• 总体生存（OS）[时间范围：2年]
  定义为从随机日期到由于任何原因而导致死亡日期的时间。
• 治疗急性不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：2年]
  毒性等级将使用NCI-CTCAE 5.0版进行评估。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：2年]
  根据生活质量量表得分
• 生物标志物的探索[时间范围：2年]
  PD-1/PD-L1表达，T淋巴细胞浸润，外周血中的T淋巴细胞亚群，粒细胞与淋巴细胞比率，TMB，CTDNA，外泌体，外泌体等等。

目前，转移性结直肠癌（MCRC）的后期治疗可以为受试者带来好处。但是，治疗的总体功效仍然很低。在MSS/PMMR MCRC中，仅编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）封锁效率低下，强调了需要相反免疫力支持免疫支持微环境的免疫力的策略。 Fruquitinib和Regorafenib是多目标TKI主要用于血管生成，具有以下特征：导致肿瘤坏死并释放许多新的抗原，改善免疫抑制的微环境，并诱导肿瘤血管归一化。除了杀死肿瘤细胞外，果实替尼和雷莫非尼还可以相交对免疫抑制性支持微环境的免疫力，这可能会使PD-1封锁敏感，最终改善MSS/PMMR MCRC患者的预后。

这项前瞻性研究是一项单臂II期临床研究，用于评估Fruquitinib或Regorafenib与抗PD-1抗体在TKI（Fruquitinib或Regorafenib）中的抗PD-1抗体结合使用的功效和安全性。

在这项前瞻性研究中，接收TKI的受试者的9个月PFS率将与抗PD-1抗体结合使用，将用作主要结局指标，并将招募53名受试者。

在全知识并签署了知情同意书后，受试者将在入学后获得一个TKI（Fruquitinib或Regorafenib）治疗的一个周期。根据对TKI的回应，受试者将分为三个臂。对TKI响应的定义如下：（1）对TKI（ARM A）的明显响应：有效的成像变化，包括将目标病变直径降低到CR，PR或SHRUNKEN SD（基于实体瘤的响应评估标准，Recist，Recist，Recist v 1.1），或转移性肺部病变中的空化，或肝转移靶病变密度降低≥15％； （2）对TKI的一般反应（ARM B）：扩大的SD（基于Recist V 1.1）； （3）对TKI的反应不佳（ARM C）：PD（基于Recist V 1.1）。 TKI与抗PD-1抗体结合使用。在ARM A中给予A臂A中的受试者将退出研究。 B手臂中的受试者将继续将TKI带入另一个周期。之后，明显的响应受试者将进入A组，一般反应对象将保持B组并继续进行TKI单一疗法，并且反应不力的受试者将退出研究。 ARM A或B的给药将持续使用，直到疾病进展或无法忍受的毒性为止，抗PD-1抗体最多可使用2年。

前两个成像评估将在治疗开始后每4周进行评估TKI反应，然后每6周一次，直到治疗结束，撤回知情同意或死亡。 TKI响应将根据RECIST V1.1标准和有效的成像变化（转移性肺部病变的空化，或肝转移靶向15％的肝转移靶病变密度降低）评估TKI反应。 TKI随后TKI与抗PD-1抗体的功效将基于免疫相关的Recist（IRECIST）v1.1标准进行评估。

PD-1/PD-L1表达，T淋巴细胞浸润，周围血液中的T淋巴细胞亚群，颗粒细胞与淋巴细胞比率，肿瘤突变体负担（TMB），循环肿瘤DNA（CTDNA），外os骨，外糖体等，将被测量和监测。治疗。此外，将根据不良反应分类的标准（不良事件的常见术语标准，CTCAE v5.0）进行安全评估。

• MSS
• PMMR
• 转移性结直肠腺癌

纳入标准：

• 受试者必须自愿参加研究，签署知情同意，并能够遵守访问和相关程序的计划要求。
• 年龄和性别：≥18岁，男性和女人都有≤75岁。
• 所有受试者必须具有不可切除的局部晚期复发或转移性结直肠腺癌，并由组织学证实。
• 受试者必须使用标准抗肿瘤疗法（使用或不使用贝伐单抗和/或西妥昔单抗）或其标准治疗无法忍受的标准抗肿瘤疗法（氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康）。
• MSS/PMMR MCRC [根据每个机构的检测标准，可以使用每个机构，免疫组织化学，聚合酶链反应（PCR）或下一代测序（NGS）]。
• 所有由以前的药物或手术引起的急性毒性反应均被缓解为0-1级（根据CTCAE版本5.0）或包含/排除标准指定的水平。不排除对研究人员确定的受试者的毒性，例如脱发等。
• 受试者必须至少有一个可测量的病变或可评估的疾病，或者根据RECIST/IRECIST 1.1标准使用CT或MRI。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为0或1。
• 预期生存：≥12周。

• 重要器官的功能必须满足以下要求：

  - 血液学系统：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/l;血小板计数≥80×10^9/l;血红蛋白≥90g/L;

  - 肝功能：血清白蛋白≥28G/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常的上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（如果存在肝转移，OR≤5×ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（如果存在肝转移，OR≤5×ULN）；

  - 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或计算出的肌酐清除率（CRCL）≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault-Gault公式）女性：Crcl = [（年龄为140-年龄）×kg×0.85的体重[72×Mg/ dl中的血清肌酐]雄性：Crcl = [（年龄140岁）×kg×1.00的体重]/ [72×Mg/ dl中的血清肌酐]

  - 凝功能：未接受抗凝治疗的受试者：国际标准化比率（INR）或激活的部分血小板素时间（APTT）≤2×ULN；

  - 硫触摸性（TSH）≤1×ULN [游离三碘甲醇（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平应同时检查，如果异常（例如FT3和FT4水平）正常，则可以包括在组中）； （6）尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白含量<1.0g/24小时。

• 生育潜力（WOCBP）的女性必须在学习药物开始前7天内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 WOCBP必须同意遵循避孕方法的指示（例如，避孕药，避孕药，避孕套或禁欲）在研究治疗期间以及最后一次研究治疗后6个月。受试者必须是非阵利的。与WOCBP进行性活跃的男性必须同意在研究治疗期间以及最后一次研究治疗后6个月遵循避孕方法的指示。

排除标准：

• 已知的微卫星不稳定性高（MSI-H）MCRC。
• 目前，参与研究和接受研究治疗，或在研究药物开始前的四个星期内参与实验药物的研究，并接受了研究治疗或使用实验工具。
• 在研究开始前的4周内进行了重大手术和不完整的恢复。

• 存在任何活跃的自身免疫性疾病或具有自身免疫性疾病史（如以下例子，但不限于：自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，肝炎，垂体，垂体，血管，血管性，肾炎，肾炎，胸甲疾病；哮喘已经完全缓解，可以包括任何干预措施的成年人；无法包括医疗干预的哮喘）。替代治疗不被视为全身治疗。没有以下疾病的受试者被排除在外，可以继续进行进一步筛查：

  • 受控的I型糖尿病
  • 甲状腺功能减退症（前提是它仅接受激素替代疗法）
• 任何需要用皮质类固醇（每天> 10 mg的泼尼松或同等用品）或其他免疫抑制药物≤7天≤7天的任何条件。
• 除了本研究中研究的特定癌症和任何有限的肿瘤（例如，宫颈癌或前列腺癌，基础细胞皮肤癌）外，任何有效的癌症和任何治愈的肿瘤有限（例如，肿瘤的原位）。
• 患有已知中枢神经系统转移的受试者（需要被MRI扫描排除在外）或肝性脑病病史。
• 肺炎（非感染）的病史需要在6个月内或目前患有肺炎（肺传染性）。
• 有活跃的感染，在学习药物开始前的7天内，未知来源的发烧（≥38.5℃）；或基线> 15×10^9/l时的白细胞计数；在筛查期内需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法的严重慢性或活性感染（包括结核病感染等），不包括病毒性肝炎。
• 根据研究人员的判断，有了任何其他疾病，代谢异常，异常身体检查或异常实验室检查，有理由怀疑该受试者的某种疾病或状况不适合使用研究药物或它将影响研究结果的解释或使受试者处于高风险。
• 先天性或获得的免疫缺陷（例如，感染HIV的人）。
• 活跃的乙型肝病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）。活性丙型肝炎定义为已知的阳性HBSAG结果，HBV-DNA> 2000国际单位（IU）/ML。活性丙型肝炎被定义为已知的丙型肝炎抗体，HCV RNA的定量结果高于分析方法的较低检测限。可以考虑包括HBV-DNA <2000IU/ML的主体，可以考虑包括抗病毒药疗法。
• 在随机分组前≤4周进行活疫苗≤4周，或计划在抗PD-1抗体治疗期间或上次给药后五个月内进行疫苗接种。
• 筛查时，超过少量的心包积液，不受控制的胸腔积液或临床上明显的腹膜积液。它被定义为符合以下标准：筛查时的体格检查可以检测大量的胸膜和腹膜积液，或者在筛查过程中，胸膜和腹膜积液需要穿刺和排水。

• 患有严重心血管和脑血管疾病的病史：

  • 在学习药物开始之前的6个月内，纽约心脏协会分类III或IV的任何心力衰竭史
  • 颜色多普勒超声心动图的左心室射血分数<50％
  • 无法控制的高血压；
  • 不受控制的心律失常；
  • 急性冠状动脉综合征，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，中风，血栓栓塞或其他三年级的心血管事件在学习药物开始前的6个月内。
• 对单克隆抗体药物或抗血管生成的靶向药物过敏的史。
• 怀孕或哺乳的妇女；或期望在计划的试验期（从筛查开始到最后一次管理后的120天开始）或配偶怀孕的男性受试者的女性受试者。
• 调查人员认为的其他情况应被排除在外。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：2年]
  定义为最佳总体反应（BOR）的患者的比例是完全反应（CR）或由IRECIST v1.1评估的部分反应（PR）（PR）
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  定义为从CR或PR到疾病进展或死亡的时间。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：2年]
  定义为评估CR，PR和稳定疾病（SD）的患者的比例。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：2年]
  定义为从随机分配日期到首先发生疾病进展或死亡的首次记录日期的时间。
• 总体生存（OS）[时间范围：2年]
  定义为从随机日期到由于任何原因而导致死亡日期的时间。
• 治疗急性不良事件的发生率[安全性和耐受性] [时间范围：2年]
  毒性等级将使用NCI-CTCAE 5.0版进行评估。
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）[时间范围：2年]
  根据生活质量量表得分
• 生物标志物的探索[时间范围：2年]
  PD-1/PD-L1表达，T淋巴细胞浸润，外周血中的T淋巴细胞亚群，粒细胞与淋巴细胞比率，TMB，CTDNA，外泌体，外泌体等等。

目前，转移性结直肠癌（MCRC）的后期治疗可以为受试者带来好处。但是，治疗的总体功效仍然很低。在MSS/PMMR MCRC中，仅编程的细胞死亡蛋白1（PD-1）封锁效率低下，强调了需要相反免疫力支持免疫支持微环境的免疫力的策略。 Fruquitinib和Regorafenib是多目标TKI主要用于血管生成，具有以下特征：导致肿瘤坏死并释放许多新的抗原，改善免疫抑制的微环境，并诱导肿瘤血管归一化。除了杀死肿瘤细胞外，果实替尼和雷莫非尼还可以相交对免疫抑制性支持微环境的免疫力，这可能会使PD-1封锁敏感，最终改善MSS/PMMR MCRC患者的预后。

这项前瞻性研究是一项单臂II期临床研究，用于评估Fruquitinib或Regorafenib与抗PD-1抗体在TKI（Fruquitinib或Regorafenib）中的抗PD-1抗体结合使用的功效和安全性。

在这项前瞻性研究中，接收TKI的受试者的9个月PFS率将与抗PD-1抗体结合使用，将用作主要结局指标，并将招募53名受试者。

在全知识并签署了知情同意书后，受试者将在入学后获得一个TKI（Fruquitinib或Regorafenib）治疗的一个周期。根据对TKI的回应，受试者将分为三个臂。对TKI响应的定义如下：（1）对TKI（ARM A）的明显响应：有效的成像变化，包括将目标病变直径降低到CR，PR或SHRUNKEN SD（基于实体瘤的响应评估标准，Recist，Recist，Recist v 1.1），或转移性肺部病变中的空化，或肝转移靶病变密度降低≥15％； （2）对TKI的一般反应（ARM B）：扩大的SD（基于Recist V 1.1）； （3）对TKI的反应不佳（ARM C）：PD（基于Recist V 1.1）。 TKI与抗PD-1抗体结合使用。在ARM A中给予A臂A中的受试者将退出研究。 B手臂中的受试者将继续将TKI带入另一个周期。之后，明显的响应受试者将进入A组，一般反应对象将保持B组并继续进行TKI单一疗法，并且反应不力的受试者将退出研究。 ARM A或B的给药将持续使用，直到疾病进展或无法忍受的毒性为止，抗PD-1抗体最多可使用2年。

前两个成像评估将在治疗开始后每4周进行评估TKI反应，然后每6周一次，直到治疗结束，撤回知情同意或死亡。 TKI响应将根据RECIST V1.1标准和有效的成像变化（转移性肺部病变的空化，或肝转移靶向15％的肝转移靶病变密度降低）评估TKI反应。 TKI随后TKI与抗PD-1抗体的功效将基于免疫相关的Recist（IRECIST）v1.1标准进行评估。

PD-1/PD-L1表达，T淋巴细胞浸润，周围血液中的T淋巴细胞亚群，颗粒细胞与淋巴细胞比率，肿瘤突变体负担（TMB），循环肿瘤DNA（CTDNA），外os骨，外糖体等，将被测量和监测。治疗。此外，将根据不良反应分类的标准（不良事件的常见术语标准，CTCAE v5.0）进行安全评估。

• MSS
• PMMR
• 转移性结直肠腺癌

纳入标准：

• 受试者必须自愿参加研究，签署知情同意，并能够遵守访问和相关程序的计划要求。
• 年龄和性别：≥18岁，男性和女人都有≤75岁。
• 所有受试者必须具有不可切除的局部晚期复发或转移性结直肠腺癌，并由组织学证实。
• 受试者必须使用标准抗肿瘤疗法（使用或不使用贝伐单抗和/或西妥昔单抗）或其标准治疗无法忍受的标准抗肿瘤疗法（尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶，奥沙利铂，伊立替康）。
• MSS/PMMR MCRC [根据每个机构的检测标准，可以使用每个机构，免疫组织化学，聚合酶链反应（PCR）或下一代测序（NGS）]。
• 所有由以前的药物或手术引起的急性毒性反应均被缓解为0-1级（根据CTCAE版本5.0）或包含/排除标准指定的水平。不排除对研究人员确定的受试者的毒性，例如脱发等。
• 受试者必须至少有一个可测量的病变或可评估的疾病，或者根据RECIST/IRECIST 1.1标准使用CT或MRI。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为0或1。
• 预期生存：≥12周。

• 重要器官的功能必须满足以下要求：

  - 血液学系统：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/l;血小板计数≥80×10^9/l;血红蛋白≥90g/L;

  - 肝功能：血清白蛋白≥28G/L；总胆红素（TBI）≤1.5×正常的上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN（如果存在肝转移，OR≤5×ULN）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（如果存在肝转移，OR≤5×ULN）；

  - 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或计算出的肌酐清除率（CRCL）≥40ml/min（使用Cockcroft-Gault-Gault公式）女性：Crcl = [（年龄为140-年龄）×kg×0.85的体重[72×Mg/ dl中的血清肌酐]雄性：Crcl = [（年龄140岁）×kg×1.00的体重]/ [72×Mg/ dl中的血清肌酐]

  - 凝功能：未接受抗凝治疗的受试者：国际标准化比率（INR）或激活的部分血小板素时间（APTT）≤2×ULN；

  - 硫触摸性（TSH）≤1×ULN [游离三碘甲醇（FT3）和游离甲状腺素（FT4）水平应同时检查，如果异常（例如FT3和FT4水平）正常，则可以包括在组中）； （6）尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，则24小时尿蛋白含量<1.0g/24小时。

• 生育潜力（WOCBP）的女性必须在学习药物开始前7天内进行阴性血清或尿液妊娠试验。 WOCBP必须同意遵循避孕方法的指示（例如，避孕药，避孕药，避孕套或禁欲）在研究治疗期间以及最后一次研究治疗后6个月。受试者必须是非阵利的。与WOCBP进行性活跃的男性必须同意在研究治疗期间以及最后一次研究治疗后6个月遵循避孕方法的指示。

排除标准：

• 已知的微卫星不稳定性高（MSI-H）MCRC。
• 目前，参与研究和接受研究治疗，或在研究药物开始前的四个星期内参与实验药物的研究，并接受了研究治疗或使用实验工具。
• 在研究开始前的4周内进行了重大手术和不完整的恢复。

• 存在任何活跃的自身免疫性疾病或具有自身免疫性疾病史（如以下例子，但不限于：自身免疫性肝炎，间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎，肝炎，垂体，垂体，血管，血管性，肾炎，肾炎，胸甲疾病；哮喘已经完全缓解，可以包括任何干预措施的成年人；无法包括医疗干预的哮喘）。替代治疗不被视为全身治疗。没有以下疾病的受试者被排除在外，可以继续进行进一步筛查：

  • 受控的I型糖尿病
  • 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症（前提是它仅接受激素替代疗法）
• 任何需要用皮质类固醇（每天> 10 mg的泼尼松或同等用品）或其他免疫抑制药物≤7天≤7天的任何条件。
• 除了本研究中研究的特定癌症和任何有限的肿瘤（例如，宫颈癌或前列腺癌，基础细胞皮肤癌）外，任何有效的癌症和任何治愈的肿瘤有限（例如，肿瘤的原位）。
• 患有已知中枢神经系统转移的受试者（需要被MRI扫描排除在外）或肝性脑病病史。
• 肺炎（非感染）的病史需要在6个月内或目前患有肺炎（肺传染性）。
• 有活跃的感染，在学习药物开始前的7天内，未知来源的发烧（≥38.5℃）；或基线> 15×10^9/l时的白细胞计数；在筛查期内需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法的严重慢性或活性感染（包括结核病感染等），不包括病毒性肝炎' target='_blank'>病毒性肝炎。
• 根据研究人员的判断，有了任何其他疾病，代谢异常，异常身体检查或异常实验室检查，有理由怀疑该受试者的某种疾病或状况不适合使用研究药物或它将影响研究结果的解释或使受试者处于高风险。
• 先天性或获得的免疫缺陷（例如，感染HIV的人）。
• 活跃的乙型肝病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）。活性丙型肝炎定义为已知的阳性HBSAG结果，HBV-DNA> 2000国际单位（IU）/ML。活性丙型肝炎被定义为已知的丙型肝炎抗体，HCV RNA的定量结果高于分析方法的较低检测限。可以考虑包括HBV-DNA <2000IU/ML的主体，可以考虑包括抗病毒药疗法。
• 在随机分组前≤4周进行活疫苗≤4周，或计划在抗PD-1抗体治疗期间或上次给药后五个月内进行疫苗接种。
• 筛查时，超过少量的心包积液，不受控制的胸腔积液或临床上明显的腹膜积液。它被定义为符合以下标准：筛查时的体格检查可以检测大量的胸膜和腹膜积液，或者在筛查过程中，胸膜和腹膜积液需要穿刺和排水。

• 患有严重心血管和脑血管疾病的病史：

  • 在学习药物开始之前的6个月内，纽约心脏协会分类III或IV的任何心力衰竭史
  • 颜色多普勒超声心动图的左心室射血分数<50％
  • 无法控制的高血压；
  • 不受控制的心律失常；
  • 急性冠状动脉综合征，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，中风，血栓栓塞或其他三年级的心血管事件在学习药物开始前的6个月内。
• 对单克隆抗体药物或抗血管生成的靶向药物过敏的史。
• 怀孕或哺乳的妇女；或期望在计划的试验期（从筛查开始到最后一次管理后的120天开始）或配偶怀孕的男性受试者的女性受试者。
• 调查人员认为的其他情况应被排除在外。