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RAPA-501-ALLO治疗Covid-19-pard
第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。
COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。
尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。
Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合于COVID-19与COVID相关的ARDS进行评估。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 严重的Covid-19疾病 | 生物学：RAPA-501-ALLO现成的Covid-19其他：安慰剂 | 第1阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 88名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 掩蔽： | 双重（参与者，调查员） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 同种异体杂种Treg/Th2细胞（RAPA-501-ALLO）治疗的I阶段/II期试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月30日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年12月30日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年6月1日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：单药RapA-501细胞（剂量1级） 剂量1是40 x 10^6 | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| 实验：单药RapA-501细胞（剂量2级） 剂量2是160 x 10^6 | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| 主动比较器：RAPA-501单元 RAPA-501细胞在剂量1或剂量2级（以1阶段1的安全为准） | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| Placebo Comparator: Placebo-control Cohort 安慰剂 | 其他：安慰剂 RAPA-501-Allo cell placebo |
- Dose-Limiting Toxicity (DLT) [ Time Frame: Through day 7. ]On the phase 1 study component, determine the safety of allogeneic RAPA-501 cells when administered at dose level 1 (Cohort 1, 40 x 106 cells) and dose level 2 (Cohort 2, 160 x 106 cells).
- Mortality Rate [ Time Frame: 30 days after the first infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的On the phase II study component, determine whether allogeneic RAPA-501 cells result in a mortality rate that is reduced relative to the randomized placebo-control cohort.
- Ventilation Support [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of days requiring intensive respiratory support (either high-flow nasal cannula or mechanical ventilation).
- Days of Hospitalization [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of days of hospitalization among survivors.
- Number of Deaths [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of deaths due to any cause.
- Incidence of Infection [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Incidence of severe or life-threatening bacterial, invasive fungal, or opportunistic infection.
- GVHD Incidence [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的GVHD incidence and severity.
- Viral Load [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的COVID-19 viral load, as determined by standard reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) assay or equivalent test on nasopharyngeal and/or endotracheal tube swab samples.
- Host Immunity [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的Development of potentially protective host immunity to COVID-19, as determined by serologic studies.
- Peripheral Blood Immune Counts [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的Peripheral blood immune counts, including CD4+ and CD8+ T cells, NK cells, and B cells.
- T Cell Expression [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的T cell expression of co-stimulation molecules (including CD28) and checkpoint receptor molecules (including PD-1).
- Peripheral Blood Micro-chimerism [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的Peripheral blood micro-chimerism, as determined by PCR amplification of donor and host STR loci.
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- Male or female participants ≥ 18 years of age.
- Participants with SARS-CoV-2 infection, as defined by standard reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) assay or equivalent test.
- Must have pulmonary infiltrate on radiologic examination.
- Participant must have a clinical diagnosis of high-risk ARDS (as defined by a PaO2-to-FiO2 ratio of < 150 mm Hg) requiring intensive respiratory support, including non-invasive methods such as high-flow nasal cannula or mechanical ventilation.
- AST and ALT ≤ 3 x upper limit of normal (ULN).
- Consent must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn at any time without prejudice to future medical care. Informed consent can be obtained from healthcare proxy if the participant is unable to provide consent due to medical status.
排除标准：
- Active uncontrolled infection with a non-COVID-19 agent.
- Diagnosis of ARDS that is not considered to be high-risk, as defined by PaO2-to-FiO2 ratio of ≥ 150 mm Hg.
- Any irreversible disease or condition for which 6-month mortality is estimated to be greater than 50%.
- End-stage liver disease with ascites unrelated to COVID-19 (Childs Pugh score > 12).
- Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including but not limited to: (a) myocardial infarction, stroke, or transient ischemic attack within the past 30 days; (b) uncontrolled angina within the past 30 days; (c) any history of clinically significant arrhythmias such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsades de pointes; and (d) history of other clinically significant or uncontrolled heart disease, including: cardiomyopathy, congestive heart failure with New York Heart Association functional classification III or IV, myocarditis, pericarditis, or significant pericardial effusion.
- Known chronic kidney disease of Stage 4 or 5 severity or requiring hemodialysis.
- COVID-19-associated acute kidney injury requiring dialysis.
- HIV, hepatitis B, or hepatitis C seropositive.
- Patients with baseline QTc interval prolongation, as defined by repeated demonstration of a QTc interval >500 milliseconds.
- Patients on hydroxychloroquine (must discontinue at least 2-days before study entry).
- Pregnant or breastfeeding participants.
- Patients of childbearing age, or males who have a partner of childbearing potential, who are unwilling to practice contraception. Effective forms of birth control, which must be continued through the entire on-study 6-month interval, include: Abstinence; Intrauterine device (IUD); Hormonal (birth control pills, injections, or implants); Tubal ligation; or Vasectomy.
- Participants with malignancy requiring active therapy (not including non-melanoma skin cancer).
- Recipients of allogeneic hematopoietic cell transplant or solid organ transplant.
- History of WHO Class III or IV pulmonary hypertension.
- Severe thromboembolic disease, as defined by: administration of thrombolytic agents, insertion of vena cava filter, or pulmonary thrombectomy within one-week interval prior to screening.
- Participants may be excluded at the discretion of the PI or if it is deemed that allowing participation would represent an unacceptable medical or psychiatric risk.
| Contact: Jennifer Gough Clinical & Regulatory Specialist | 617-285-4774 | jgough@rapatherapeutics.com |
| 美国，新泽西州 | |
| Hackensack University Medical Center | 招募 |
| Hackensack, New Jersey, United States, 07601 | |
| Contact: Michele Donato Principal Investigator 551-996-5855 michele.donato@hackensackmeridian.org | |
| Principal Investigator: Michele Donato | |
| 研究主任： | Daniel Fowler, MD | Rapa Therapeutics LLC |
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月20日 | ||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年7月22日 | ||||
| 上次更新发布日期 | 2021年4月12日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月30日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月30日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE |
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| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
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| 原始的次要结果措施ICMJE |
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| 当前其他预先指定的结果指标 |
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| 原始其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | RAPA-501-ALLO治疗Covid-19-pard | ||||
| 官方标题ICMJE | 同种异体杂种Treg/Th2细胞（RAPA-501-ALLO）治疗的I阶段/II期试验 | ||||
| 简要摘要 | 第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。 COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。 尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。 Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合于COVID-19与COVID相关的ARDS进行评估。 | ||||
| 详细说明 | 第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。 COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。美国的总数最高，估计有2240万人被诊断出和375,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。 实验性鼠冠状病病毒感染中致命性肺炎的机制是由先天炎症体激活，炎性单核细胞和巨噬细胞的强大浸润以及随后多种炎性炎性细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的随后增加而介导的。重要的是，CD4+和CD8+自适应T细胞对实验性病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的反应可以治愈或疾病传播。病毒诱导的肺部炎症也已在非人类灵长类动物模型中进行了评估，这些模型已经证实，病毒性肺炎期间的免疫激活失调涉及T细胞亚群失衡，下游单核细胞衍生的炎症级联反应，以及由此产生的伴生的上皮细胞损伤。在人类中，病毒诱导的下呼吸道感染的严重程度与气道中效应记忆CD8+ T细胞的增加相关。正如最近综述的那样，人类病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染代表了病毒与宿主之间的一场持续的战斗，其性质决定了疾病治愈或替代地加重肺部疾病。有证据表明，适应性免疫系统在与SARS相关的冠状病毒（SARS-COV）疾病期间有助于肺部炎症：也就是说，此类受试者的支气管肺泡液的T细胞数量增加，并增加了Th1相关的分子IL-12和IP-10。这种下游自适应T细胞介导的炎症反应部分由SARS-CO-V蛋白Viroporin 3a驱动。具体而言，Viroporin分子激活NLRP3炎性体，该炎症体与先天到适应性炎症反应联系起来。此外，SARS-COV和SARS-COV-2均表达开放阅读的ORF3A分子，这也激活了NLRP3炎症体。 最近已经报道了在症状性共vid-19感染过程中免疫的性质，即：分泌抗体的细胞和CD4+ T卵泡辅助细胞的出现；表达表达的CD8+ T细胞的增长；相对缺乏促炎性细胞因子和趋化因子的增加。在明显的对比中，患有严重的COVID-19疾病的患者血浆细胞因子（包括IL-2和TNF-ALPHA）和趋化因子（包括IP-10和MIP-1-Alpha）的血浆水平升高（Huang等，Lancet，Lancet，Lancet，Lancet， 2020）。总的来说，这些结果表明，在严重的Covid-19中发生的促炎性细胞因子和趋化因子反应是有害的，并且有效的抗炎方法最终可能被证明是治疗性的。然而，如前所述，更高级的3期Covid-19疾病的特征是ARDS成分，因此细胞因子风暴，因此，治疗Covid-19病毒性肺炎的新方法应最佳地纳入抗炎元素和A抗炎元素和A组织保护/组织修复元件。 尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。 Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此在第3阶段COVID-19与ARDS的情况下，同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合评估。 通常，经典的自身免疫性疾病，神经退行性疾病和病毒引起的炎症性疾病是由TH1/TH17型反应的占主导地位，而反调节性免疫抑制性TH2和Treg亚群的相对不足。 Treg细胞部分由它们的Foxp3转录因子的表达来定义，在实验模型中已广泛研究了它们调节自身免疫性疾病，神经退行性疾病和移植并发症的能力，包括移植物抗宿主病（GVHD）和移植物拒绝。重要的是，在实验性病毒感染过程中，IL-2或外源性IL-2给药的T细胞产生驱动肺部炎症。因此，鉴于Treg细胞是IL-2的消费者的已知作用，在病毒式肺部炎症过程中，Treg细胞的有益贡献有很强的机械原理。此外，在病毒引起的肺部炎症和肺损伤的实验性鼠模型中，增加了Treg细胞数量和功能的干预措施加速了肺损伤的修复。并且，Th2细胞部分由它们的GATA3转录因子的表达来定义，被描述为三十年前是一个强大的反调节群体，可防止Th1细胞占主导地位。重要的是要注意，临床数据表明，增加包括Treg细胞在内的免疫抑制细胞群体的操纵可以减少严重的炎性疾病，例如移植物抗宿主病，而不会损害抗病毒免疫。此外，在实验模型和临床研究中，适当水平的Treg细胞可以在病毒核炎期间总体改善肺部炎症。总的来说，这些发现表明，表达treg/th2表型组合的T细胞在病毒诱导的肺部炎症和与严重的3阶段Covid-19 Covid-19疾病相关的损伤的情况下可以预见地产生有益作用。 临床试验已经评估了Treg和Th2型细胞在各种条件下，最突出的移植并发症。通常，胸腺衍生的天然（N）Treg细胞被认为表达了比胸膜后诱导的（I）Treg细胞更稳定的表型。相比之下，ITREG细胞可以介导更有效的抑制作用。尽管如此，NTREG和ITREG细胞都易于分化可塑性，这引起了人们的关注，即可能具有治疗性的Treg种群可能转化为体内的致病性TH1/TH17表型。在使用脐带献血者的同种异体造血细胞移植（HCT）的情况下，评估了体内扩展的（N）Treg细胞。最近，同一研究小组开发了离体扩展（i）Treg细胞疗法以限制移植并发症。另外，在I型糖尿病的情况下，已经评估了离体扩展的NTREG细胞。这项临床试验发现，Treg治疗是安全的，并且至少在改善疾病控制方面有效。此外，在肌萎缩性侧性硬化症（ALS）的环境中，这是一种由严重的Th1驱动的外围和中枢炎症反应传播的疾病ALS疾病的改善。最后，在低强度同种异体HCT的II阶段研究中，雷帕霉素耐药的Th2细胞疗法是安全的，并且与体内Th2极化的转变相关在难治性血液系统恶性肿瘤患者中，GVHD的低率和有效的抗肿瘤作用。总的来说，这些临床试验结果表明，即使在同种异体HCT设置中，Treg和Th2型种群的收养转移也可以安全地施用，并且可以调解对炎症条件的有益调节。 实体制造可用于从外围T细胞的胸膜后池产生诱导的（i）Treg细胞。在当前方案中，制造方法将集中于MTOR抑制，这是促进Treg细胞诱导的既定干预措施。与MTOR抑制结合使用，被利用的培养系统结合了促进Th2和Treg表型的细胞因子，即IL-4，TGF-β和IL-2。最后，该方案将包括由CD4+和CD8+ T细胞子集组成的Treg/Th2细胞产物，因为这些反调节性T细胞亚群表达差异T细胞受体（TCR）曲目以及效应机制的多样性可以潜在地增强抗炎作用。对于RAPA-501的生产，从稳态的格式发出收集外周血单核细胞并进行以下两步培养干预措施：在步骤1中，严重的饥饿步骤导致T细胞去分化，这是通过两者实现的选择性培养基利用和添加FDA批准的药物，可有效抑制MTOR信号传导；在步骤2中，使用共刺激剂以及Th2-和Treg型极化细胞因子进行T细胞的重新分化。在培养六天后，在协议驱动的治疗剂量下，在单使用的等分试样中，由此产生的Treg/Th2种群冷冻保存。 II型细胞因子表型的T细胞部分以转录因子GATA3的表达为特征，而调节性T细胞种群的一部分是通过其FOXP3转录因子的表达来确定的。在培养开始时，T细胞的频率非常低，表达GATA3或FOXP3。相比之下，在Treg/Th2培养条件下生产的RapA-501细胞产物表达了T细胞的高频率，T细胞对GATA3单一阳性，对FOXP3单阳性或GATA3和FOXP3的双重阳性。重要的是，该转录因子谱在制造的CD4+和CD8+ T细胞中均表达。重要的是要注意，已经定义了具有Treg功能的CD4+和CD8+ T细胞群，包括有力抑制GVHD的CD8+ Treg群体；在治疗产物中表现出两个亚群是有利的，因为CD4+和CD8+ Treg细胞使用差异效应子机制。 调节性T细胞种群可以通过几种定义的机制抑制致病性效应T细胞群体，包括通过CD39和CD73核苷酸酶分子的表达来抑制，这些机制通过表达CD39和CD73核苷酸酶分子，这些核苷酸酶分子可将促炎性ATP水解为促炎性抑制性抑制性腺苷腺苷底物。实际上，表达CD39的Treg细胞具有增加的抑制功能，并且与炎症性肠病的分辨率有关。此外，人treg细胞的抑制作用部分由CD73介导。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞在Treg相关效应分子CD39和CD73的表达上增加。除了CD39/CD73核苷酸酶外，TREG细胞功能还与CD103的表达相关，CD103是一个结合素，它决定上皮淋巴细胞定位。实际上，CD103和IL-2受体信号传导配合以维持肠粘膜中的免疫耐受性。此外，表达CD103的Treg细胞对于改善实验性慢性GVHD至关重要。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞的表达增加了Treg效应分子CD103。 在实验模型中，产物T细胞疗法的功效取决于成功的植入和体内T细胞持久性。重要的是，T细胞分化状态有助于决定体内持久性，而分化较少的细胞具有增加的持久性。鼠雷帕霉素耐药的T细胞表达了中央记忆（TCM）表型，相对于对照T细胞的体内植入潜力增加了。此外，在异种移植物抗宿主疾病的人类智能模型中，抗雷帕霉素的T细胞也增加了植入。相对于T效应记忆（TEM）种群减少分化的T细胞在体内持久性增加并增加体内效应的增加，包括TCM子集，幼稚的T细胞子集，最近，T干细胞记忆（TSCM）子集。 T细胞分化状态和体内T细胞功能之间的这种关系与Treg细胞有关，如：（1）TCM表型的Treg细胞相对于TEM表型的Treg细胞，在减少实验性GVHD方面更有效； （2）表达干细胞标记CD150的Treg细胞对于预防干细胞移植排斥的高效。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞富含与T干细胞子集一致的分化状态降低的细胞，包括CD150标记的表达。 评估生产RapA-501细胞的细胞因子分泌谱也很重要。首先，至关重要的是，细胞产物能够进行IL-4分泌，这是随后的Th2分化的驱动器细胞因子。其次，希望经过转移的T细胞种群能够分泌IL-2，因为该能力表明祖细胞功能允许T细胞在体内更容易扩展体内，而无需外源性IL-2。最后，重要的是，RAPA-501细胞群减少了Th1-或Th17型细胞因子IFN-GAMMA，TNF-ALPHA，IL-17和GM-CSF的分泌。生产的RAPA-501细胞产品分泌IL-4和IL-2，其分泌Th1-或Th17型细胞因子。 调节性T细胞也可以部分通过抑制效应T细胞的增殖或功能的能力来定义。重要的是，制造的Treg/Th2细胞有效抑制了多种炎性细胞因子的TH1/TC1细胞分泌，包括IFN-GAMMA，GM-CSF和TNF-Alpha。为了评估抑制的机制，使用Transwell分析进行了实验，从而通过效应T细胞和RAPA-501细胞通过一种防止细胞间接触的过滤器分离，但可以通过小型可溶性介质（例如细胞因子）通信细胞。 RAPA-501细胞以独立于TCR的方式作用，以抑制效应T细胞的细胞因子分泌能力。由于未向包含RAPA-501细胞的Transwell室提供共刺激，Rapa-501细胞不需要共刺激来调节包括IL-2，IFN-GAMMA，GM-CSF和TNF-Alpha在内的炎性细胞因子水平。 The following cytokines and chemokines were reduced by RAPA-501 cells in this transwell assay, with relatively equal suppression mediated by CD4+ and CD8+ subsets of RAPA-501 cells: CCL1, CCL2, CCL7, CCL11, CCL13, CCL17, CCL20, CCL22, CCL26 ，CXCL1，CXCL10，CXCL11，CXCL12，IL-6，IFN-GAMMA，GM-CSF和IL-10。 Treg细胞消耗IL-2的能力是一种普遍描述的现象，尽管以前的研究确定了细胞间接触对IL-2消耗的要求。因此，RAPA-501细胞具有独特的能力以与接触无关的方式调节多种炎症细胞因子的水平。这些结果表明，RAPA-501细胞代表了与各种疾病有关的多种细胞因子和趋化因子中和的合适候选者，包括病毒诱导的肺部炎症。鉴于RapA-501细胞产物以独立于TCR的方式抑制T细胞介导的炎症的能力，Rapa-501治疗非常适合同种异体，现成的治疗应用。 进行了进一步的实验，以评估RAPA-501细胞产物是否还可以调节人CNS小胶质细胞，这些细胞是类似于外周单核细胞群类似的髓样细胞。为了评估RAPA-501细胞产物是否可以以接触无关的方式调节促炎的小胶质细胞，在Transwell分析中测试了Rapa-501细胞降低小胶质细胞系HMC3的炎症状态的能力。 RAPA-501细胞减少了促炎性细胞因子IL-6和IFN-GAMMA的HMC3细胞分泌，以及在Rapa-501细胞与1:40的小胶质细胞相对较低的情况下，在相对较低的比例下，促炎性趋化因子IP-10。这些结果表明，RAPA-501产品能够以接触和TCR无关的方式抑制髓样衍生的种群中的细胞因子和趋化因子分泌，从而为Rapa-rapa--综合利用提供了进一步的理由。 501产品。 还评估了RAPA-501细胞产品的T细胞表型稳定性。也就是说，已经确定Treg细胞疗法的限制因素可能是分化的可塑性，例如，Treg细胞可能会受到炎症细胞因子的影响，从而失去Treg特性并采用Th1型炎症状态，然后可以促进这种状态疾病发病机理。为了解决这种可能性，RAPA-501细胞在扩展培养区间后调节T细胞分化转录因子的能力，涉及T细胞共刺激，MTOR抑制剂的不存在以及存在极化炎性细胞因子IFN-Alpha和IL研究-6。这些实验表明RAPA-501细胞产物具有显着的分化稳定性（CD4+和CD8+子集中FOXP3和GATA3的持续表达；缺乏TBET上调）。 总而言之，RAPA-501细胞表达与调节性T细胞群相一致的表型，包括：Treg和Th2转录因子Foxp3和Gata3的稳定表达； Treg功能分子CD39，CD73和CD103的表达； T细胞分化状态降低的表达，包括干细胞标记CD150的表达； Th1/Th17型细胞因子的细胞因子的Th2模式分泌；针对效应子TH1/TC1细胞和促炎性髓样细胞的功能抑制能力，包括降低多种炎性细胞因子和趋化因子的水平；以及以接触和TCR无关的方式抑制炎症效应子的能力。总体而言，Rapa-501产品的这些特征预测，这种疗法代表了一种新颖而有希望的治疗19与19与共同相关的ARDS的候选人。 这是一项人类的第一阶段1/2B研究，评估了与19与COVID相关ARDS的参与者中的同种异体RAPA-501细胞疗法。将评估两个相1的队列，即低剂量队列1（40 x 10^6细胞/输注）和高剂量队列2（160 x 10^6细胞/输注）；该阶段1组件将利用剂量限制性毒性（DLT）作为主要终点。只要在第1阶段研究组件中证明了安全性，则可以在随机2B分量中评估每个RAPA-501剂量队列。在2阶段的2b分量中，对于确定为安全的每个RAPA-501剂量水平，患者将被随机接受RAPA-501细胞（n = 19）或安慰剂（n = 19）。输注RAPA-501细胞或安慰剂后，这些随机人群将继续进行护理标准治疗（而非协议驱动）。 2B期研究的主要终点是30天死亡率，其统计目标是相对于随机的安慰剂控制队列，降低RAPA-501接受者的死亡率。 研究参与者必须患有COVID-19与ARDS的住院患者，特别是：通过RT-PCR或同等测试确定的SARS-COV-2感染；放射学检查肺浸润；以及需要大量呼吸支持的ARDS诊断，包括非侵入性通风，例如高流量鼻套管或机械通气。该研究包括：（1）研究入学步骤（筛查）； （2）确认资格后，将进行RAPA-501细胞的输注。在队列1上，输注RapA-501细胞的剂量为40 x 10^6细胞/输注。最初将对三名参与者进行治疗，其中一周将参与者分开以评估DLT，这将定义为归因于RAPA-501细胞在输注的7天内归因于3级或更高的毒性。在队列1治疗的任何时候都被认为是安全的（具有DLT的0/3或1/6），则可以在随机的2B研究组件中评估1 RAPA-501治疗，以解决有关主要研究目标的主要研究目标至30天死亡率。在任何方面，同类疗法被认为是安全的，可以启动队列2上的治疗，这将评估RAPA-501细胞以160 x 10^6细胞/输注的剂量输注。以与队列1相同的方式，如果同类疗法被认为是安全的，则可以在随机2B研究成分中评估COHORT 2 RAPA-501治疗，以解决与30天死亡率有关的主要研究目标。该研究将包括三个主要阶段：（1）与主要研究目标有关的上述30天间隔； （2）延长的，总的90天间隔，以继续对潜在功效和安全终点的相对密集的临床监测； （3）一个延长的，总的6个月间隔，以提供长期的临床随访，并继续监视与免疫和病毒终点有关的实验室参数。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：顺序分配 掩蔽：双重（参与者，调查员） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | 严重的Covid-19疾病 | ||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||
| 估计注册ICMJE | 88 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年6月1日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月30日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04482699 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | RAPA-501-ALLO-COVID-19 | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 研究赞助商ICMJE | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 合作者ICMJE | Hackensack子午健康 | ||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。
COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。
尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。
Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合于COVID-19与COVID相关的ARDS进行评估。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 严重的Covid-19疾病 | 生物学：RAPA-501-ALLO现成的Covid-19其他：安慰剂 | 第1阶段2 |
显示详细说明
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 88名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 顺序分配 |
| 掩蔽： | 双重（参与者，调查员） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 同种异体杂种Treg/Th2细胞（RAPA-501-ALLO）治疗的I阶段/II期试验 |
| 实际学习开始日期 ： | 2020年12月30日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2021年12月30日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2022年6月1日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：单药RapA-501细胞（剂量1级） 剂量1是40 x 10^6 | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| 实验：单药RapA-501细胞（剂量2级） 剂量2是160 x 10^6 | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| 主动比较器：RAPA-501单元 RAPA-501细胞在剂量1或剂量2级（以1阶段1的安全为准） | 生物学：RAPA-501-ALLO COVID-19 同种异体现成的RAPA-501单元 其他名称：RAPA-501-ALLO单元 |
| Placebo Comparator: Placebo-control Cohort 安慰剂 | 其他：安慰剂 RAPA-501-Allo cell placebo |
- Dose-Limiting Toxicity (DLT) [ Time Frame: Through day 7. ]On the phase 1 study component, determine the safety of allogeneic RAPA-501 cells when administered at dose level 1 (Cohort 1, 40 x 106 cells) and dose level 2 (Cohort 2, 160 x 106 cells).
- Mortality Rate [ Time Frame: 30 days after the first infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的On the phase II study component, determine whether allogeneic RAPA-501 cells result in a mortality rate that is reduced relative to the randomized placebo-control cohort.
- Ventilation Support [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of days requiring intensive respiratory support (either high-flow nasal cannula or mechanical ventilation).
- Days of Hospitalization [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of days of hospitalization among survivors.
- Number of Deaths [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Number of deaths due to any cause.
- Incidence of Infection [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的Incidence of severe or life-threatening bacterial, invasive fungal, or opportunistic infection.
- GVHD Incidence [ Time Frame: 90 days after the infusion of allogeneic RAPA-501 cells.这是给出的GVHD incidence and severity.
- Viral Load [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的COVID-19 viral load, as determined by standard reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) assay or equivalent test on nasopharyngeal and/or endotracheal tube swab samples.
- Host Immunity [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的Development of potentially protective host immunity to COVID-19, as determined by serologic studies.
- Peripheral Blood Immune Counts [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的
- T Cell Expression [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的T cell expression of co-stimulation molecules (including CD28) and checkpoint receptor molecules (including PD-1).
- Peripheral Blood Micro-chimerism [ Time Frame: Six months after treatment initiation.这是给出的
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
- Male or female participants ≥ 18 years of age.
- Participants with SARS-CoV-2 infection, as defined by standard reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) assay or equivalent test.
- Must have pulmonary infiltrate on radiologic examination.
- Participant must have a clinical diagnosis of high-risk ARDS (as defined by a PaO2-to-FiO2 ratio of < 150 mm Hg) requiring intensive respiratory support, including non-invasive methods such as high-flow nasal cannula or mechanical ventilation.
- AST and ALT ≤ 3 x upper limit of normal (ULN).
- Consent must be given before performance of any study related procedure not part of standard medical care, with the understanding that consent may be withdrawn at any time without prejudice to future medical care. Informed consent can be obtained from healthcare proxy if the participant is unable to provide consent due to medical status.
排除标准：
- Active uncontrolled infection with a non-COVID-19 agent.
- Diagnosis of ARDS that is not considered to be high-risk, as defined by PaO2-to-FiO2 ratio of ≥ 150 mm Hg.
- Any irreversible disease or condition for which 6-month mortality is estimated to be greater than 50%.
- End-stage liver disease with ascites unrelated to COVID-19 (Childs Pugh score > 12).
- Uncontrolled or significant cardiovascular disease, including but not limited to: (a) myocardial infarction, stroke, or transient ischemic attack within the past 30 days; (b) uncontrolled angina within the past 30 days; (c) any history of clinically significant arrhythmias such as ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, or torsades de pointes; and (d) history of other clinically significant or uncontrolled heart disease, including: cardiomyopathy, congestive heart failure with New York Heart Association functional classification III or IV, myocarditis, pericarditis, or significant pericardial effusion.
- Known chronic kidney disease of Stage 4 or 5 severity or requiring hemodialysis.
- COVID-19-associated acute kidney injury requiring dialysis.
- HIV, hepatitis B, or hepatitis C seropositive.
- Patients with baseline QTc interval prolongation, as defined by repeated demonstration of a QTc interval >500 milliseconds.
- Patients on hydroxychloroquine (must discontinue at least 2-days before study entry).
- Pregnant or breastfeeding participants.
- Patients of childbearing age, or males who have a partner of childbearing potential, who are unwilling to practice contraception. Effective forms of birth control, which must be continued through the entire on-study 6-month interval, include: Abstinence; Intrauterine device (IUD); Hormonal (birth control pills, injections, or implants); Tubal ligation; or Vasectomy.
- Participants with malignancy requiring active therapy (not including non-melanoma skin cancer).
- Recipients of allogeneic hematopoietic cell transplant or solid organ transplant.
- History of WHO Class III or IV pulmonary hypertension.
- Severe thromboembolic disease, as defined by: administration of thrombolytic agents, insertion of vena cava filter, or pulmonary thrombectomy within one-week interval prior to screening.
- Participants may be excluded at the discretion of the PI or if it is deemed that allowing participation would represent an unacceptable medical or psychiatric risk.
| 追踪信息 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2020年7月20日 | ||||
| 第一个发布日期icmje | 2020年7月22日 | ||||
| 上次更新发布日期 | 2021年4月12日 | ||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2020年12月30日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月30日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||
| 当前的主要结果度量ICMJE |
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| 原始主要结果措施ICMJE |
| ||||
| 改变历史 | |||||
| 当前的次要结果度量ICMJE | |||||
| 原始的次要结果措施ICMJE | |||||
| 当前其他预先指定的结果指标 |
| ||||
| 原始其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||
| 描述性信息 | |||||
| 简短的标题ICMJE | RAPA-501-ALLO治疗Covid-19-pard | ||||
| 官方标题ICMJE | 同种异体杂种Treg/Th2细胞（RAPA-501-ALLO）治疗的I阶段/II期试验 | ||||
| 简要摘要 | 第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。 COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。 尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。 Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合于COVID-19与COVID相关的ARDS进行评估。 | ||||
| 详细说明 | 第一个人类1期研究组件将评估与COVID-19与19与COVID相关ARDS患者的架子细胞中的两种剂量水平的RAPA-501-ALLO，并具有安全性，生物学和潜在疾病改良作用的关键终点。随机的，双盲的，安慰剂对照的2B研究组件将评估RAPA-501 Allo从架子细胞中输注或对照输注，主要终点评估RAPA-501细胞是否降低了30天的死亡率。 COVID-19的大流行是一场灾难，以渐进的发病率和死亡率发挥作用。截至2021年4月6日，估计有1.321亿人感染了该病毒，全球有2866,000人死亡。美国的总数最高，估计有3080万人被诊断出和556,000人死亡。美国的总数最高，估计有2240万人被诊断出和375,000人死亡。在COVID-19的第1阶段和第2阶段，患者内的病毒传播主要。因此，治疗性干预措施集中在免疫分子（康复血清，单克隆抗体）和抗病毒药物（Remdesivir）上。相比之下，Covid-19的最严重和致命形式3阶段，不是由病毒传播的驱动，而是由受控的免疫反应（高炎）引起的，由被称为细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的免疫分子增加引起。因此，针对第3期疾病的治疗干预措施集中在抗炎药物（例如抗周期药物疗法（抗IL-6药物）或皮质类固醇治疗）上。不幸的是，这种干预措施并未解决3阶段Covid-19的全部发病机理，其中包括由于“细胞因子风暴”和“趋化因子风暴”，组织损伤，超凝和多器官衰竭（包括肺，心脏，肾脏，肾脏和肾脏，肾脏，肾脏和肾脏，趋化因子风暴）引起的高炎症。脑）。第三阶段疾病的肺部成分包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），这是由于多种疾病，包括肺炎，败血症和创伤，这是患者死亡的最终通行通道。迫切需要新型的细胞处理，既可以提供广泛的免疫调节作用，又可以提供组织再生效应，例如RAPA-501-ALLO OLLO OD-THE-SHELF ALLOGENIC ALLOGENIC HYBRID TREG/TH2细胞。 实验性鼠冠状病病毒感染中致命性肺炎的机制是由先天炎症体激活，炎性单核细胞和巨噬细胞的强大浸润以及随后多种炎性炎性细胞因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子和趋化因子的随后增加而介导的。重要的是，CD4+和CD8+自适应T细胞对实验性病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的反应可以治愈或疾病传播。病毒诱导的肺部炎症也已在非人类灵长类动物模型中进行了评估，这些模型已经证实，病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎期间的免疫激活失调涉及T细胞亚群失衡，下游单核细胞衍生的炎症级联反应，以及由此产生的伴生的上皮细胞损伤。在人类中，病毒诱导的下呼吸道感染的严重程度与气道中效应记忆CD8+ T细胞的增加相关。正如最近综述的那样，人类病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染代表了病毒与宿主之间的一场持续的战斗，其性质决定了疾病治愈或替代地加重肺部疾病。有证据表明，适应性免疫系统在与SARS相关的冠状病毒（SARS-COV）疾病期间有助于肺部炎症：也就是说，此类受试者的支气管肺泡液的T细胞数量增加，并增加了Th1相关的分子IL-12和IP-10。这种下游自适应T细胞介导的炎症反应部分由SARS-CO-V蛋白Viroporin 3a驱动。具体而言，Viroporin分子激活NLRP3炎性体，该炎症体与先天到适应性炎症反应联系起来。此外，SARS-COV和SARS-COV-2均表达开放阅读的ORF3A分子，这也激活了NLRP3炎症体。 最近已经报道了在症状性共vid-19感染过程中免疫的性质，即：分泌抗体的细胞和CD4+ T卵泡辅助细胞的出现；表达表达的CD8+ T细胞的增长；相对缺乏促炎性细胞因子和趋化因子的增加。在明显的对比中，患有严重的COVID-19疾病的患者血浆细胞因子（包括IL-2和TNF-ALPHA）和趋化因子（包括IP-10和MIP-1-Alpha）的血浆水平升高（Huang等，Lancet，Lancet，Lancet，Lancet， 2020）。总的来说，这些结果表明，在严重的Covid-19中发生的促炎性细胞因子和趋化因子反应是有害的，并且有效的抗炎方法最终可能被证明是治疗性的。然而，如前所述，更高级的3期Covid-19疾病的特征是ARDS成分，因此细胞因子风暴，因此，治疗Covid-19病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎的新方法应最佳地纳入抗炎元素和A抗炎元素和A组织保护/组织修复元件。 尽管ICU利用，机械通气和支持性护理疗法，可管理ARDS和多器官衰竭，但第3阶段Covid-19估计估计30天死亡率超过50％。诸如抗IL-6治疗剂等狭义作用的靶向抗炎方法在第3阶段的Covid-19中并不是特别有效，并且在某些研究中，皮质类固醇治疗的广泛抗炎药方法只有适度的调节阶段3疾病。细胞疗法还在Covid-19阶段，特别是间充质基质细胞（MSC），现在，现在使用当前的RAPA-501-ALLO方案，调节性T（Treg）细胞。 Treg Therapy具有一种作用机制，包括多方面的抗炎作用，这使Treg疗法处于未来治疗疗法的最前沿疾病（GVHD）和移植排斥。此外，Treg疗法可以提供组织再生作用，该效果将Treg细胞疗法置于新型再生医学的领导下，以修复多种组织疾病，例如皮肤，肌肉，肺，肺，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠，肠道，心脏（心肌梗塞）和大脑（中风）。 RAPA-501-ALLO现成的细胞疗法提供了这种潜在的双重威胁作用机理，该机制融合了抗炎和组织修复效果，可有效治疗Covid-19和多种致命状况。 Rapa-501-Allo细胞是由健康的志愿者，冷冻保存，储存的，然后随时可用于现成的治疗。在制造过程中，使用新型的7天专利两步过程“重新编程”了T细胞，该过程涉及T细胞去分化，然后对两个关键的抗炎程序，Treg和Th2途径，TREG和TH2途径进行重新分化。因此创建了“混合”产品。杂化表型抑制了COVID-19的炎症途径，包括调节多种细胞因子和趋化因子，这些因子和趋化因子将炎性细胞吸引到组织中以启动多器官损伤。 RAPA-501-ALLO细胞的杂种Treg和Th2表型跨调节Th1和Th17群体启动了Covid-19的过度炎症。 RAPA-501免疫调节以T细胞受体独立的方式发生，从而允许现成的细胞治疗。最后，在病毒肺炎和ARDS的实验模型中，Treg细胞介导对肺肺泡组织的保护作用。由于这种独特的作用机理涉及抗炎和组织保护作用，因此在第3阶段COVID-19与ARDS的情况下，同种异体RAPA-501 T细胞产物特别适合评估。 通常，经典的自身免疫性疾病，神经退行性疾病和病毒引起的炎症性疾病是由TH1/TH17型反应的占主导地位，而反调节性免疫抑制性TH2和Treg亚群的相对不足。 Treg细胞部分由它们的Foxp3转录因子的表达来定义，在实验模型中已广泛研究了它们调节自身免疫性疾病，神经退行性疾病和移植并发症的能力，包括移植物抗宿主病（GVHD）和移植物拒绝。重要的是，在实验性病毒感染过程中，IL-2或外源性IL-2给药的T细胞产生驱动肺部炎症。因此，鉴于Treg细胞是IL-2的消费者的已知作用，在病毒式肺部炎症过程中，Treg细胞的有益贡献有很强的机械原理。此外，在病毒引起的肺部炎症和肺损伤的实验性鼠模型中，增加了Treg细胞数量和功能的干预措施加速了肺损伤的修复。并且，Th2细胞部分由它们的GATA3转录因子的表达来定义，被描述为三十年前是一个强大的反调节群体，可防止Th1细胞占主导地位。重要的是要注意，临床数据表明，增加包括Treg细胞在内的免疫抑制细胞群体的操纵可以减少严重的炎性疾病，例如移植物抗宿主病，而不会损害抗病毒免疫。此外，在实验模型和临床研究中，适当水平的Treg细胞可以在病毒核炎期间总体改善肺部炎症。总的来说，这些发现表明，表达treg/th2表型组合的T细胞在病毒诱导的肺部炎症和与严重的3阶段Covid-19 Covid-19疾病相关的损伤的情况下可以预见地产生有益作用。 临床试验已经评估了Treg和Th2型细胞在各种条件下，最突出的移植并发症。通常，胸腺衍生的天然（N）Treg细胞被认为表达了比胸膜后诱导的（I）Treg细胞更稳定的表型。相比之下，ITREG细胞可以介导更有效的抑制作用。尽管如此，NTREG和ITREG细胞都易于分化可塑性，这引起了人们的关注，即可能具有治疗性的Treg种群可能转化为体内的致病性TH1/TH17表型。在使用脐带献血者的同种异体造血细胞移植（HCT）的情况下，评估了体内扩展的（N）Treg细胞。最近，同一研究小组开发了离体扩展（i）Treg细胞疗法以限制移植并发症。另外，在I型糖尿病的情况下，已经评估了离体扩展的NTREG细胞。这项临床试验发现，Treg治疗是安全的，并且至少在改善疾病控制方面有效。此外，在肌萎缩性侧性硬化症（ALS）的环境中，这是一种由严重的Th1驱动的外围和中枢炎症反应传播的疾病ALS疾病的改善。最后，在低强度同种异体HCT的II阶段研究中，雷帕霉素耐药的Th2细胞疗法是安全的，并且与体内Th2极化的转变相关在难治性血液系统恶性肿瘤患者中，GVHD的低率和有效的抗肿瘤作用。总的来说，这些临床试验结果表明，即使在同种异体HCT设置中，Treg和Th2型种群的收养转移也可以安全地施用，并且可以调解对炎症条件的有益调节。 实体制造可用于从外围T细胞的胸膜后池产生诱导的（i）Treg细胞。在当前方案中，制造方法将集中于MTOR抑制，这是促进Treg细胞诱导的既定干预措施。与MTOR抑制结合使用，被利用的培养系统结合了促进Th2和Treg表型的细胞因子，即IL-4，TGF-β和IL-2。最后，该方案将包括由CD4+和CD8+ T细胞子集组成的Treg/Th2细胞产物，因为这些反调节性T细胞亚群表达差异T细胞受体（TCR）曲目以及效应机制的多样性可以潜在地增强抗炎作用。对于RAPA-501的生产，从稳态的格式发出收集外周血单核细胞并进行以下两步培养干预措施：在步骤1中，严重的饥饿步骤导致T细胞去分化，这是通过两者实现的选择性培养基利用和添加FDA批准的药物，可有效抑制MTOR信号传导；在步骤2中，使用共刺激剂以及Th2-和Treg型极化细胞因子进行T细胞的重新分化。在培养六天后，在协议驱动的治疗剂量下，在单使用的等分试样中，由此产生的Treg/Th2种群冷冻保存。 II型细胞因子表型的T细胞部分以转录因子GATA3的表达为特征，而调节性T细胞种群的一部分是通过其FOXP3转录因子的表达来确定的。在培养开始时，T细胞的频率非常低，表达GATA3或FOXP3。相比之下，在Treg/Th2培养条件下生产的RapA-501细胞产物表达了T细胞的高频率，T细胞对GATA3单一阳性，对FOXP3单阳性或GATA3和FOXP3的双重阳性。重要的是，该转录因子谱在制造的CD4+和CD8+ T细胞中均表达。重要的是要注意，已经定义了具有Treg功能的CD4+和CD8+ T细胞群，包括有力抑制GVHD的CD8+ Treg群体；在治疗产物中表现出两个亚群是有利的，因为CD4+和CD8+ Treg细胞使用差异效应子机制。 调节性T细胞种群可以通过几种定义的机制抑制致病性效应T细胞群体，包括通过CD39和CD73核苷酸酶分子的表达来抑制，这些机制通过表达CD39和CD73核苷酸酶分子，这些核苷酸酶分子可将促炎性ATP水解为促炎性抑制性抑制性腺苷腺苷底物。实际上，表达CD39的Treg细胞具有增加的抑制功能，并且与炎症性肠病的分辨率有关。此外，人treg细胞的抑制作用部分由CD73介导。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞在Treg相关效应分子CD39和CD73的表达上增加。除了CD39/CD73核苷酸酶外，TREG细胞功能还与CD103的表达相关，CD103是一个结合素，它决定上皮淋巴细胞定位。实际上，CD103和IL-2受体信号传导配合以维持肠粘膜中的免疫耐受性。此外，表达CD103的Treg细胞对于改善实验性慢性GVHD至关重要。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞的表达增加了Treg效应分子CD103。 在实验模型中，产物T细胞疗法的功效取决于成功的植入和体内T细胞持久性。重要的是，T细胞分化状态有助于决定体内持久性，而分化较少的细胞具有增加的持久性。鼠雷帕霉素耐药的T细胞表达了中央记忆（TCM）表型，相对于对照T细胞的体内植入潜力增加了。此外，在异种移植物抗宿主疾病的人类智能模型中，抗雷帕霉素的T细胞也增加了植入。相对于T效应记忆（TEM）种群减少分化的T细胞在体内持久性增加并增加体内效应的增加，包括TCM子集，幼稚的T细胞子集，最近，T干细胞记忆（TSCM）子集。 T细胞分化状态和体内T细胞功能之间的这种关系与Treg细胞有关，如：（1）TCM表型的Treg细胞相对于TEM表型的Treg细胞，在减少实验性GVHD方面更有效； （2）表达干细胞标记CD150的Treg细胞对于预防干细胞移植排斥的高效。在Treg/Th2培养条件下生产的T细胞富含与T干细胞子集一致的分化状态降低的细胞，包括CD150标记的表达。 评估生产RapA-501细胞的细胞因子分泌谱也很重要。首先，至关重要的是，细胞产物能够进行IL-4分泌，这是随后的Th2分化的驱动器细胞因子。其次，希望经过转移的T细胞种群能够分泌IL-2，因为该能力表明祖细胞功能允许T细胞在体内更容易扩展体内，而无需外源性IL-2。最后，重要的是，RAPA-501细胞群减少了Th1-或Th17型细胞因子IFN-GAMMA，TNF-ALPHA，IL-17和GM-CSF的分泌。生产的RAPA-501细胞产品分泌IL-4和IL-2，其分泌Th1-或Th17型细胞因子。 调节性T细胞也可以部分通过抑制效应T细胞的增殖或功能的能力来定义。重要的是，制造的Treg/Th2细胞有效抑制了多种炎性细胞因子的TH1/TC1细胞分泌，包括IFN-GAMMA，GM-CSF和TNF-Alpha。为了评估抑制的机制，使用Transwell分析进行了实验，从而通过效应T细胞和RAPA-501细胞通过一种防止细胞间接触的过滤器分离，但可以通过小型可溶性介质（例如细胞因子）通信细胞。 RAPA-501细胞以独立于TCR的方式作用，以抑制效应T细胞的细胞因子分泌能力。由于未向包含RAPA-501细胞的Transwell室提供共刺激，Rapa-501细胞不需要共刺激来调节包括IL-2，IFN-GAMMA，GM-CSF和TNF-Alpha在内的炎性细胞因子水平。 The following cytokines and chemokines were reduced by RAPA-501 cells in this transwell assay, with relatively equal suppression mediated by CD4+ and CD8+ subsets of RAPA-501 cells: CCL1, CCL2, CCL7, CCL11, CCL13, CCL17, CCL20, CCL22, CCL26 ，CXCL1，CXCL10，CXCL11，CXCL12，IL-6，IFN-GAMMA，GM-CSF和IL-10。 Treg细胞消耗IL-2的能力是一种普遍描述的现象，尽管以前的研究确定了细胞间接触对IL-2消耗的要求。因此，RAPA-501细胞具有独特的能力以与接触无关的方式调节多种炎症细胞因子的水平。这些结果表明，RAPA-501细胞代表了与各种疾病有关的多种细胞因子和趋化因子中和的合适候选者，包括病毒诱导的肺部炎症。鉴于RapA-501细胞产物以独立于TCR的方式抑制T细胞介导的炎症的能力，Rapa-501治疗非常适合同种异体，现成的治疗应用。 进行了进一步的实验，以评估RAPA-501细胞产物是否还可以调节人CNS小胶质细胞，这些细胞是类似于外周单核细胞群类似的髓样细胞。为了评估RAPA-501细胞产物是否可以以接触无关的方式调节促炎的小胶质细胞，在Transwell分析中测试了Rapa-501细胞降低小胶质细胞系HMC3的炎症状态的能力。 RAPA-501细胞减少了促炎性细胞因子IL-6和IFN-GAMMA的HMC3细胞分泌，以及在Rapa-501细胞与1:40的小胶质细胞相对较低的情况下，在相对较低的比例下，促炎性趋化因子IP-10。这些结果表明，RAPA-501产品能够以接触和TCR无关的方式抑制髓样衍生的种群中的细胞因子和趋化因子分泌，从而为Rapa-rapa--综合利用提供了进一步的理由。 501产品。 还评估了RAPA-501细胞产品的T细胞表型稳定性。也就是说，已经确定Treg细胞疗法的限制因素可能是分化的可塑性，例如，Treg细胞可能会受到炎症细胞因子的影响，从而失去Treg特性并采用Th1型炎症状态，然后可以促进这种状态疾病发病机理。为了解决这种可能性，RAPA-501细胞在扩展培养区间后调节T细胞分化转录因子的能力，涉及T细胞共刺激，MTOR抑制剂的不存在以及存在极化炎性细胞因子IFN-Alpha和IL研究-6。这些实验表明RAPA-501细胞产物具有显着的分化稳定性（CD4+和CD8+子集中FOXP3和GATA3的持续表达；缺乏TBET上调）。 总而言之，RAPA-501细胞表达与调节性T细胞群相一致的表型，包括：Treg和Th2转录因子Foxp3和Gata3的稳定表达； Treg功能分子CD39，CD73和CD103的表达； T细胞分化状态降低的表达，包括干细胞标记CD150的表达； Th1/Th17型细胞因子的细胞因子的Th2模式分泌；针对效应子TH1/TC1细胞和促炎性髓样细胞的功能抑制能力，包括降低多种炎性细胞因子和趋化因子的水平；以及以接触和TCR无关的方式抑制炎症效应子的能力。总体而言，Rapa-501产品的这些特征预测，这种疗法代表了一种新颖而有希望的治疗19与19与共同相关的ARDS的候选人。 这是一项人类的第一阶段1/2B研究，评估了与19与COVID相关ARDS的参与者中的同种异体RAPA-501细胞疗法。将评估两个相1的队列，即低剂量队列1（40 x 10^6细胞/输注）和高剂量队列2（160 x 10^6细胞/输注）；该阶段1组件将利用剂量限制性毒性（DLT）作为主要终点。只要在第1阶段研究组件中证明了安全性，则可以在随机2B分量中评估每个RAPA-501剂量队列。在2阶段的2b分量中，对于确定为安全的每个RAPA-501剂量水平，患者将被随机接受RAPA-501细胞（n = 19）或安慰剂（n = 19）。输注RAPA-501细胞或安慰剂后，这些随机人群将继续进行护理标准治疗（而非协议驱动）。 2B期研究的主要终点是30天死亡率，其统计目标是相对于随机的安慰剂控制队列，降低RAPA-501接受者的死亡率。 研究参与者必须患有COVID-19与ARDS的住院患者，特别是：通过RT-PCR或同等测试确定的SARS-COV-2感染；放射学检查肺浸润；以及需要大量呼吸支持的ARDS诊断，包括非侵入性通风，例如高流量鼻套管或机械通气。该研究包括：（1）研究入学步骤（筛查）； （2）确认资格后，将进行RAPA-501细胞的输注。在队列1上，输注RapA-501细胞的剂量为40 x 10^6细胞/输注。最初将对三名参与者进行治疗，其中一周将参与者分开以评估DLT，这将定义为归因于RAPA-501细胞在输注的7天内归因于3级或更高的毒性。在队列1治疗的任何时候都被认为是安全的（具有DLT的0/3或1/6），则可以在随机的2B研究组件中评估1 RAPA-501治疗，以解决有关主要研究目标的主要研究目标至30天死亡率。在任何方面，同类疗法被认为是安全的，可以启动队列2上的治疗，这将评估RAPA-501细胞以160 x 10^6细胞/输注的剂量输注。以与队列1相同的方式，如果同类疗法被认为是安全的，则可以在随机2B研究成分中评估COHORT 2 RAPA-501治疗，以解决与30天死亡率有关的主要研究目标。该研究将包括三个主要阶段：（1）与主要研究目标有关的上述30天间隔； （2）延长的，总的90天间隔，以继续对潜在功效和安全终点的相对密集的临床监测； （3）一个延长的，总的6个月间隔，以提供长期的临床随访，并继续监视与免疫和病毒终点有关的实验室参数。 | ||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段1 阶段2 | ||||
| 研究设计ICMJE | 分配：随机 干预模型：顺序分配 掩蔽：双重（参与者，调查员） 主要目的：治疗 | ||||
| 条件ICMJE | 严重的Covid-19疾病 | ||||
| 干预ICMJE |
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| 研究臂ICMJE |
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| 出版物 * | 不提供 | ||||
*包括由数据提供商提供的出版物以及Medline中临床标识符（NCT编号）的出版物。 | |||||
| 招聘信息 | |||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||
| 估计注册ICMJE | 88 | ||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2022年6月1日 | ||||
| 估计的初级完成日期 | 2021年12月30日（主要结果指标的最终数据收集日期） | ||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
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| 性别/性别ICMJE |
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| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||
| 联系ICMJE |
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| 列出的位置国家ICMJE | 美国 | ||||
| 删除了位置国家 | |||||
| 管理信息 | |||||
| NCT编号ICMJE | NCT04482699 | ||||
| 其他研究ID编号ICMJE | RAPA-501-ALLO-COVID-19 | ||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||
| 美国FDA调节的产品 |
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| IPD共享语句ICMJE |
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| 责任方 | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 研究赞助商ICMJE | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 合作者ICMJE | Hackensack子午健康 | ||||
| 研究人员ICMJE |
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| PRS帐户 | Rapa Therapeutics LLC | ||||
| 验证日期 | 2021年4月 | ||||
国际医学期刊编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||
