• YH003与Toripalimab结合使用的总体安全性和耐受性。 [时间范围：从筛选到1年]
  YH003与Toripalimab联合使用的安全概况将通过监测每NCI CTCAE v5.0的不良事件（AE）来评估
• 最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）[时间框架：每个队列的周期1。一个周期的持续时间为3周]
  MTD和RP2D将根据安全性和耐受性数据确定

• 血清浓度与时间曲线的面积（AUC）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 最大血清浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 下一次剂量之前的槽浓度（cortrough）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 达到最大血清浓度（TMAX）的时间[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 清除（CL）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 分销量（VD）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 稳态分配量（VSS）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 终端半衰期（T1/2）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 剂量比例[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 抗药物抗体（ADA）的发病率[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的免疫原性
• 中和抗体的发生率（NABS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的免疫原性
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 响应时间（TTR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 总生存（OS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 疾病控制持续时间（DDC）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性

该研究由剂量升级部分（I部分）组成，该剂量升级部分（第I部分）在患有晚期实体瘤的受试者（第I部分）中探索YH003的不断升级剂量，随后是膨胀部分（II部分），以及三个膨胀群。

在第一部分，研究的剂量升级部分，将利用传统的3+3剂量算法来识别MTD（最大耐受剂量）和/或RP2D（建议的2期剂量）。

该剂量升级部分将组成两个阶段，即探索YH003作为单个药物的安全性和耐受性的磨合阶段以及探索YH003升级剂量的安全性和耐受性的组合阶段与固定剂量toripalimab结合使用。

该临床试验的II期扩张部分将包括20个受试者的三个平行队列（队列2A，2B和2C），每个受试者均与YH003的RP2D治疗，并结合Toripalimab，以评估抗肿瘤活性和安全性/耐受性。一个膨胀队列（2A）是YH003和toripalimab的受试者中，其他两个膨胀队列（2b和2c）为YH003，toripalimab and toripalimab，有或没有NAB-Paclitaxel + Gemcitabine + Gemcitabine + gemcitabine + gemcitabine in nocectatic/ costastatic/ costistatic/ costistatic panccitatic pancrecreatic pancreatic pancreatic ductal ductal adcarcarcinocara inenocarcarcona。

在整个研究过程中，将对受试者的安全性，耐受性和功效进行监控。

• 药物：YH003
  YH003将在每21天周期内在60分钟内静脉注射。
• 药物：Toripalimab
  静脉内给药的固定剂量为240 mg，然后每21天周期静脉内给予YH003。
• 药物：NAB-PACLITAXEL
  NAB-PACLITAXEL将在每个21天周期进行管理。
• 药物：吉西他滨
  吉西他滨将在每个21天周期进行管理。

• 实验：PD-1/L1 +/- CTLA-4治疗后用toripalimab进行YH003
  PD-1/L1/L1 +/- CTLA-4治疗失败后，YH003与toripalimab结合使用了无法切除/转移性黑色素瘤的受试者。
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
• 实验：YH003患有PDAC受试者的toripalimab
  YH003与不可切除/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的受试者中的toripalimab结合使用。
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
• 实验：YH003用toripalimab加标准化疗
  YH003与Toripalimab加上标准化疗（NAB-PACLITAXEL + Gemcitabine）结合使用，具有无法切除/转移PDAC作为第一线治疗的受试者
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
  • 药物：NAB-PACLITAXEL
  • 药物：吉西他滨

纳入标准：

1. 受试者必须具有理解和意愿签署书面知情同意文件的能力。

2. 第一部分剂量升级：

   具有组织学晚期或细胞学上证实的实体瘤。至少一种标准疗法或不耐受的标准疗法治疗后，已经进展。

   第二部分剂量扩展：

   队列2A：在组织学或细胞学上证实的无法切除或转移性黑色素瘤，这些黑色素瘤在治疗期间用抗PD-1/PD-L1治疗在有或没有其他CTLA-4治疗的情况下证实了进行性疾病。 BRAF激活突变的受试者也可以在抗PD-1/PD-L1治疗之前接受BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂方案。

   队列2B，2C：受试者在组织学或细胞学上有记录的胰腺导管腺癌的诊断，具有无法切除的局部晚期/转移性疾病同类群2B：在第一行护理中，确认了在治疗中的进行性疾病。

   队列2C：对不可切除的局部晚期/转移性疾病的治疗。

3. 受试者必须通过1.1进行可测量的疾病。研究第II部分扩展队列的每个RECIST V1.1至少有1个单维测量的靶病变。
4. 受试者必须年满18岁。
5. 受试者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。预期寿命≥3个月。
6. 受试者必须具有足够的器官功能。
7. 具有生殖潜力的女性必须具有负血清β人绒毛膜促性腺激素（β -HCG）妊娠试验。

排除标准：

1. 第二部分队列2A：与先前的抗PD-1/PD-L1相关的威胁生命的毒性或治疗中断的病史以及对患有无法切除/转移性黑色素瘤的受试者的有或没有CTLA-4组合治疗。
2. 受试者不得具有另一个主动的侵入性恶性肿瘤。
3. 先前接触TNFR，例如抗CD137，OX40，CD27和CD357抗体。
4. 在研究治疗的第一个剂量之前，受试者不得在短4周或5个半衰期内接受任何抗癌治疗或其他研究剂。
5. 病史≥3级免疫相关的不良事件的受试者是由先前的免疫疗法引起的。
6. 对单克隆抗体的临床意义敏感性或过敏的史，其赋形剂或已知对来自中国仓鼠卵巢细胞产生的抗体的过敏史，研究者认为，这表明对YH003或Toripalimab产生不良高敏性的潜力增加了。也对NAP-盘列酰胺和/或吉西他滨的严重超敏反应的病史。
7. 原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移。
8. 需要皮质类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎的病史或间质性肺部疾病病史。
9. 受试者不得具有自身免疫性疾病的已知或怀疑史，包括但不限于炎症性肠病，腹腔疾病，韦格纳综合征，桥本综合征，全身性红斑狼疮，硬皮病，s虫，结节症或自身免疫性肝炎，研究治疗剂量。
10. 临床上不受控制的间交流疾病，包括持续或活跃的感染，活跃的凝血病，不受控制的糖尿病，精神病，这些疾病将限制遵守研究要求以及其他需要全身治疗的严重医学疾病。
11. 严重的心血管疾病包括有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III类或IV类），不稳定的心绞痛，不受控制的高血压，心律不齐，心律不齐，6个月内的心肌梗塞病史或动脉血栓栓塞事件的历史和肺部血栓栓塞的历史研究剂的第一个剂量。
12. 基线时QTC> 450毫秒；没有伴随的药物可以延长QT间隔；没有长QT综合征的家族史。
13. 受试者不得积极感染人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎或乙型肝炎。
14. 受试者不得具有原发性免疫缺陷史。
15. 来自流行区域的受试者将被专门筛查结核病。有活性结核病的受试者被排除在外。
16. 受试者不得在YH003首次剂量的4周内同时或事先使用免疫抑制剂。
17. 在研究进入前4周内进行的大型手术和YH003首次剂量之前2周内进行了轻微手术。
18. 受试者必须在YH003的第一个剂量之前的28天内接受过衰减的疫苗，并且受试者在研究期间或在最后一次YH003剂量后的180天内不应接受活疫苗。

• YH003与Toripalimab结合使用的总体安全性和耐受性。 [时间范围：从筛选到1年]
  YH003与Toripalimab联合使用的安全概况将通过监测每NCI CTCAE v5.0的不良事件（AE）来评估
• 最大耐受剂量（MTD）和建议的2阶段剂量（RP2D）[时间框架：每个队列的周期1。一个周期的持续时间为3周]
  MTD和RP2D将根据安全性和耐受性数据确定

• 血清浓度与时间曲线的面积（AUC）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 最大血清浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 下一次剂量之前的槽浓度（cortrough）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 达到最大血清浓度（TMAX）的时间[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 清除（CL）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 分销量（VD）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 稳态分配量（VSS）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 终端半衰期（T1/2）[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 剂量比例[时间范围：最多1年]
  单独确定YH003的PK轮廓并与toripalimab结合
• 抗药物抗体（ADA）的发病率[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的免疫原性
• 中和抗体的发生率（NABS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的免疫原性
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 响应时间（TTR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 无进展生存（PFS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 总生存（OS）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性
• 疾病控制持续时间（DDC）[时间范围：最多1年]
  评估YH003与Toripalimab结合的初步抗肿瘤活性

该研究由剂量升级部分（I部分）组成，该剂量升级部分（第I部分）在患有晚期实体瘤的受试者（第I部分）中探索YH003的不断升级剂量，随后是膨胀部分（II部分），以及三个膨胀群。

在第一部分，研究的剂量升级部分，将利用传统的3+3剂量算法来识别MTD（最大耐受剂量）和/或RP2D（建议的2期剂量）。

该剂量升级部分将组成两个阶段，即探索YH003作为单个药物的安全性和耐受性的磨合阶段以及探索YH003升级剂量的安全性和耐受性的组合阶段与固定剂量toripalimab结合使用。

该临床试验的II期扩张部分将包括20个受试者的三个平行队列（队列2A，2B和2C），每个受试者均与YH003的RP2D治疗，并结合Toripalimab，以评估抗肿瘤活性和安全性/耐受性。一个膨胀队列（2A）是YH003和toripalimab的受试者中，其他两个膨胀队列（2b和2c）为YH003，toripalimab and toripalimab，有或没有NAB-Paclitaxel + Gemcitabine + Gemcitabine + gemcitabine + gemcitabine in nocectatic/ costastatic/ costistatic/ costistatic panccitatic pancrecreatic pancreatic pancreatic ductal ductal adcarcarcinocara inenocarcarcona。

在整个研究过程中，将对受试者的安全性，耐受性和功效进行监控。

• 药物：YH003
  YH003将在每21天周期内在60分钟内静脉注射。
• 药物：Toripalimab
  静脉内给药的固定剂量为240 mg，然后每21天周期静脉内给予YH003。
• 药物：NAB-PACLITAXEL
  NAB-PACLITAXEL将在每个21天周期进行管理。
• 药物：吉西他滨
  吉西他滨将在每个21天周期进行管理。

• 实验：PD-1/L1 +/- CTLA-4治疗后用toripalimab进行YH003
  PD-1/L1/L1 +/- CTLA-4治疗失败后，YH003与toripalimab结合使用了无法切除/转移性黑色素瘤的受试者。
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
• 实验：YH003患有PDAC受试者的toripalimab
  YH003与不可切除/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的受试者中的toripalimab结合使用。
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
• 实验：YH003用toripalimab加标准化疗
  YH003与Toripalimab加上标准化疗（NAB-PACLITAXEL + Gemcitabine）结合使用，具有无法切除/转移PDAC作为第一线治疗的受试者
  干预措施：

  • 药物：YH003
  • 药物：Toripalimab
  • 药物：NAB-PACLITAXEL
  • 药物：吉西他滨

纳入标准：

1. 受试者必须具有理解和意愿签署书面知情同意文件的能力。

2. 第一部分剂量升级：

   具有组织学晚期或细胞学上证实的实体瘤。至少一种标准疗法或不耐受的标准疗法治疗后，已经进展。

   第二部分剂量扩展：

   队列2A：在组织学或细胞学上证实的无法切除或转移性黑色素瘤，这些黑色素瘤在治疗期间用抗PD-1/PD-L1治疗在有或没有其他CTLA-4治疗的情况下证实了进行性疾病。 BRAF激活突变的受试者也可以在抗PD-1/PD-L1治疗之前接受BRAF抑制剂和/或MEK抑制剂方案。

   队列2B，2C：受试者在组织学或细胞学上有记录的胰腺导管腺癌的诊断，具有无法切除的局部晚期/转移性疾病同类群2B：在第一行护理中，确认了在治疗中的进行性疾病。

   队列2C：对不可切除的局部晚期/转移性疾病的治疗。

3. 受试者必须通过1.1进行可测量的疾病。研究第II部分扩展队列的每个RECIST V1.1至少有1个单维测量的靶病变。
4. 受试者必须年满18岁。
5. 受试者必须具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0或1。预期寿命≥3个月。
6. 受试者必须具有足够的器官功能。
7. 具有生殖潜力的女性必须具有负血清β人绒毛膜促性腺激素（β -HCG）妊娠试验。

排除标准：

1. 第二部分队列2A：与先前的抗PD-1/PD-L1相关的威胁生命的毒性或治疗中断的病史以及对患有无法切除/转移性黑色素瘤的受试者的有或没有CTLA-4组合治疗。
2. 受试者不得具有另一个主动的侵入性恶性肿瘤。
3. 先前接触TNFR，例如抗CD137，OX40，CD27和CD357抗体。
4. 在研究治疗的第一个剂量之前，受试者不得在短4周或5个半衰期内接受任何抗癌治疗或其他研究剂。
5. 病史≥3级免疫相关的不良事件的受试者是由先前的免疫疗法引起的。
6. 对单克隆抗体的临床意义敏感性或过敏的史，其赋形剂或已知对来自中国仓鼠卵巢细胞产生的抗体的过敏史，研究者认为，这表明对YH003或Toripalimab产生不良高敏性的潜力增加了。也对NAP-盘列酰胺和/或吉西他滨的严重超敏反应的病史。
7. 原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤或有症状的中枢神经系统转移。
8. 需要皮质类固醇或当前肺炎的（非感染）肺炎的病史或间质性肺部疾病病史。
9. 受试者不得具有自身免疫性疾病的已知或怀疑史，包括但不限于炎症性肠病，腹腔疾病，韦格纳综合征，桥本综合征，全身性红斑狼疮，硬皮病，s虫，结节症或自身免疫性肝炎，研究治疗剂量。
10. 临床上不受控制的间交流疾病，包括持续或活跃的感染，活跃的凝血病，不受控制的糖尿病，精神病，这些疾病将限制遵守研究要求以及其他需要全身治疗的严重医学疾病。
11. 严重的心血管疾病包括有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会III类或IV类），不稳定的心绞痛，不受控制的高血压，心律不齐，心律不齐，6个月内的心肌梗塞病史或动脉血栓栓塞事件的历史和肺部血栓栓塞的历史研究剂的第一个剂量。
12. 基线时QTC> 450毫秒；没有伴随的药物可以延长QT间隔；没有长QT综合征的家族史。
13. 受试者不得积极感染人类免疫缺陷病毒（HIV），乙型肝炎或乙型肝炎。
14. 受试者不得具有原发性免疫缺陷史。
15. 来自流行区域的受试者将被专门筛查结核病。有活性结核病的受试者被排除在外。
16. 受试者不得在YH003首次剂量的4周内同时或事先使用免疫抑制剂。
17. 在研究进入前4周内进行的大型手术和YH003首次剂量之前2周内进行了轻微手术。
18. 受试者必须在YH003的第一个剂量之前的28天内接受过衰减的疫苗，并且受试者在研究期间或在最后一次YH003剂量后的180天内不应接受活疫苗。