• 减少35％或更高的脾脏量的参与者百分比（SVR35）[时间范围：最多24周]
  通过磁共振成像（MRI）测量脾脏体积的减小。
• Mivebresib的最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多到第12周]
  Mivebresib的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• Mivebresib的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• 浓度下的面积与米夫布雷斯的时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算Mivebresib的AUC。
• Mivebresib的半衰期（T1/2）[时间范围：直到第12周]
  将计算Mivebresib的半衰期。
• Mivebresib的累积率[时间范围：最多到第12周]
  药代动力学参数将包括Mivebresib的积累率。
• Mivebresib的明显清除（Cl/f）[时间范围：最多到第12周]
  将计算Mivebresib的Cl/f。
• Mivebresib的明显分布量（VD/F）[时间范围：直到第12周]
  将计算Mivebresib的VD/F。
• > = = 50％的总症状评分（TSS）的参与者百分比[时间范围：第24周]
  使用骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v4.0评估TSS。 MFSAF v4.0测量与骨髓纤维化相关症状的负担。症状以11点数字评级量表（NRS）的锚定为0（缺少）至10（最糟糕的想象）。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：第24周]
  ORR定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的速率之和。
• NAVITOCLAX的最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多到第12周]
  NAVITOCLAX的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• NAVITOCLAX的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• Navitoclax的集中度与时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算Navitoclax的AUC。
• r梭替尼的最高观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多延长第12周]
  r氧替尼的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• 时间到ruxolitinib的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• 伦敦替尼的集中度与时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算鲁唑替尼的AUC。

骨髓纤维化（MF）是一种骨髓疾病，会影响体内的血液形成组织。 MF打扰了人体正常的血细胞产生，导致骨髓中广泛的疤痕。这导致严重的贫血，无力，疲劳和脾脏增大。这项研究的目的是查看Mivebresib的安全性和可耐受性，并与MF的成年参与者一起与Navitoclax或Ruxolitinib结合使用。

Mivebresib是一种用于治疗MF的研究药物。该研究有4个片段-A，B，C和D。在A节中，Mivebresib的安全给药方案被鉴定出来，然后单独作为单一疗法进行。在B，C和D段中，给出了Mivebresib与ruxolitinib或Navitoclax的组合疗法。有MF诊断的成年参与者将被招募。大约有130名参与者将在全球60个站点中注册。

在A部分中，参与者将获得不同剂量和时间表的口服Mivebresib片剂，以识别安全的给药方案。其他参与者将参加确定的单一疗法剂量方案。在B部分B中，参与者将接受口服ruxolitinib，Mivebresib将作为“附加”疗法。在C中，参与者将获得Mivebresib和口服Navitoclax。在D部分中，参与者将获得Mivebresib和Ruxolitinib。参与者将接受治疗，直到疾病进展或参与者无法忍受研究药物。

与他们的护理标准相比，该试验参与者的治疗负担可能更高。参与者将在研究期间在医院或诊所进行定期访问。治疗的影响将通过医学评估，血液和骨髓测试，检查副作用并完成问卷调查。

• 药物：Mivebresib
  平板电脑：口服
• 药物：Navitoclax
  药片;口服
  其他名称：ABT-263
• 药物：鲁辛替尼
  药片;口服

• 实验：段A：Mivebresib剂量识别和优化
  以前曾接受过Janus激酶抑制剂（JAKI）并停止这种疗法的参与者，将获得不同的剂量方案和Mivebresib的时间表，以识别安全的剂量方案和时间表。
  干预：药物：米夫布雷斯伯
• 实验：部分A：Mivebresib单一疗法
  参与者将获得Mivebresib的确定的安全给药方案作为单一疗法。
  干预：药物：米夫布雷斯伯
• 实验：片段B：鲁唑替尼 + Mivebresib“附加”疗法
  疾病（骨髓纤维化）的参与者受到持续的鲁唑替尼治疗不足控制的参与者将接受鲁辛尼和米夫布雷斯伯作为“附加”疗法。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：鲁辛替尼
• 实验：段C：Mivebresib + Navitoclax
  以前曾接触过Jaki并停止这种疗法的参与者将接受Mivebresib和Navitoclax。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：Navitoclax
• 实验：段D：Mivebresib + ruxolitinib
  从未收到Jaki的参与者将获得Mivebresib和Ruxolitinib。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：鲁辛替尼

纳入标准：

• 实验室值表示足够的骨髓，肾功能和肝功能协议标准
• 在第1天的第7天中，至少有2个症状，分数> = 3或总分> = 10，在第1天的7天中，至少有4天的骨髓纤维化系统评估表（MFSAF）完成。
• 世界卫生组织（WHO）定义的中间或高风险原发性骨髓纤维化诊断（PMF），脊髓疾病后脊髓纤维化（PPV-MF）或后阶后血小板减少骨膜纤维化（PPV-MF）或后阶后血小板减少骨膜纤维化（PET-MF）（WHO）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
• 由动态国际预后评分系统定义的中级-2或高风险疾病（对于段，中间的 - 1个带有可触觉的脾肿大> = = 5厘米[CM]以下costal margin以下的中间疾病也有资格）。
• 通过磁共振成像（MRI）或计算机层析成像（CT）扫描评估，脾肿大的定义为脾触诊测量> = = 5厘米（CM）> = 450立方CMS> = 450立方CMS（CT）扫描（对于片段A和C必须在停用最近的骨髓纤维化（MF）治疗后7天> 7天。

特定特定的先前治疗标准：

• 细分A：

  - 在一个或多个Janus激酶抑制剂（JAKI）中暴露，其中最新的抑制剂在第1天周期1天之前停止> 28天。

• 细分b：

  • 目前正在接受鲁uxolitinib；和
  • 愿意减少剂量（如果以较高的剂量）；并在稳定剂量14天之前持续14天或更长时间；和

  • 至少以下标准之一（a，b或c）：

    1. > = = 24周的当前鲁唑替尼病程的持续时间，具有抗性，难治性或对李u斯醇单药治疗的反应的证据；

    2. <<当前鲁唑替尼的持续时间为24周，其疾病进展为以下任何一项定义：

       • 在没有证据的参与者中，在没有脾肿大的参与者中，至少在左肋骨边缘（LCM）以下至少5厘米（cm）的新脾肿大的外观。

         • 在开始鲁辛替尼之前，可测量的脾距离5-10 cm的参与者在LCM以下的明显距离增加100％。
         • 在鲁索利替尼开始之前，可测量的脾> 10 cm的参与者在LCM以下的明显距离增加了50％。
       • 脾量增加> = = 25％（根据MRI或CT评估），在启动鲁索利替尼之前可以进行脾脏评估的参与者。

    3. 以下任何一项，先前用ruxolitinib治疗> = 28天：

       • 发育红细胞输血的需求（至少2个单位，持续2个月）。
       • 等级> = 3在伦伯替尼治疗时中性粒细胞减少症和/或贫血的不良事件，减少剂量后，有改善或分辨率。

• 细分C：

  • 事先暴露于一个或多个Jaki（最近的jaki（其中最新）在第1天第1天之前停止> 28天），并且对Teh Jaki的不宽容，抵抗力，难治性或失去反应。

排除标准：

特定特定的先前治疗标准：

• 细分A：

  - 预先暴露于一个或多个溴结构域和额外末端（BET）抑制剂。

• 细分b：

  - 预先暴露于一个或多个下注抑制剂。

• 细分C：

  - 在一个或多个BET抑制剂和/或任何B细胞淋巴瘤2（BCL2）和/或B细胞淋巴瘤XL（BCLXL）抑制剂（包括Navitoclax）中的预先暴露。

• 细分D：

  • 事先暴露于Jaki和/或任何BET抑制剂。

• 减少35％或更高的脾脏量的参与者百分比（SVR35）[时间范围：最多24周]
  通过磁共振成像（MRI）测量脾脏体积的减小。
• Mivebresib的最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多到第12周]
  Mivebresib的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• Mivebresib的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• 浓度下的面积与米夫布雷斯的时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算Mivebresib的AUC。
• Mivebresib的半衰期（T1/2）[时间范围：直到第12周]
  将计算Mivebresib的半衰期。
• Mivebresib的累积率[时间范围：最多到第12周]
  药代动力学参数将包括Mivebresib的积累率。
• Mivebresib的明显清除（Cl/f）[时间范围：最多到第12周]
  将计算Mivebresib的Cl/f。
• Mivebresib的明显分布量（VD/F）[时间范围：直到第12周]
  将计算Mivebresib的VD/F。
• > = = 50％的总症状评分（TSS）的参与者百分比[时间范围：第24周]
  使用骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v4.0评估TSS。 MFSAF v4.0测量与骨髓纤维化相关症状的负担。症状以11点数字评级量表（NRS）的锚定为0（缺少）至10（最糟糕的想象）。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：第24周]
  ORR定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的速率之和。
• NAVITOCLAX的最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多到第12周]
  NAVITOCLAX的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• NAVITOCLAX的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• Navitoclax的集中度与时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算Navitoclax的AUC。
• r梭替尼的最高观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多延长第12周]
  r氧替尼的最大观察到血浆浓度（CMAX）。
• 时间到ruxolitinib的CMAX（TMAX）[时间范围：第12周]
  到达CMAX所花费的时间。
• 伦敦替尼的集中度与时间曲线（AUC）[时间范围：第12周]
  将计算鲁唑替尼的AUC。

骨髓纤维化（MF）是一种骨髓疾病，会影响体内的血液形成组织。 MF打扰了人体正常的血细胞产生，导致骨髓中广泛的疤痕。这导致严重的贫血，无力，疲劳和脾脏增大。这项研究的目的是查看Mivebresib的安全性和可耐受性，并与MF的成年参与者一起与Navitoclax或Ruxolitinib结合使用。

Mivebresib是一种用于治疗MF的研究药物。该研究有4个片段-A，B，C和D。在A节中，Mivebresib的安全给药方案被鉴定出来，然后单独作为单一疗法进行。在B，C和D段中，给出了Mivebresib与ruxolitinib或Navitoclax的组合疗法。有MF诊断的成年参与者将被招募。大约有130名参与者将在全球60个站点中注册。

在A部分中，参与者将获得不同剂量和时间表的口服Mivebresib片剂，以识别安全的给药方案。其他参与者将参加确定的单一疗法剂量方案。在B部分B中，参与者将接受口服ruxolitinib，Mivebresib将作为“附加”疗法。在C中，参与者将获得Mivebresib和口服Navitoclax。在D部分中，参与者将获得Mivebresib和Ruxolitinib。参与者将接受治疗，直到疾病进展或参与者无法忍受研究药物。

与他们的护理标准相比，该试验参与者的治疗负担可能更高。参与者将在研究期间在医院或诊所进行定期访问。治疗的影响将通过医学评估，血液和骨髓测试，检查副作用并完成问卷调查。

• 药物：Mivebresib
  平板电脑：口服
• 药物：Navitoclax
  药片;口服
  其他名称：ABT-263
• 药物：鲁辛替尼
  药片;口服

• 实验：段A：Mivebresib剂量识别和优化
  以前曾接受过Janus激酶抑制剂（JAKI）并停止这种疗法的参与者，将获得不同的剂量方案和Mivebresib的时间表，以识别安全的剂量方案和时间表。
  干预：药物：米夫布雷斯伯
• 实验：部分A：Mivebresib单一疗法
  参与者将获得Mivebresib的确定的安全给药方案作为单一疗法。
  干预：药物：米夫布雷斯伯
• 实验：片段B：鲁唑替尼 + Mivebresib“附加”疗法
  疾病（骨髓纤维化）的参与者受到持续的鲁唑替尼治疗不足控制的参与者将接受鲁辛尼和米夫布雷斯伯作为“附加”疗法。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：鲁辛替尼
• 实验：段C：Mivebresib + Navitoclax
  以前曾接触过Jaki并停止这种疗法的参与者将接受Mivebresib和Navitoclax。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：Navitoclax
• 实验：段D：Mivebresib + ruxolitinib
  从未收到Jaki的参与者将获得Mivebresib和Ruxolitinib。
  干预措施：

  • 药物：Mivebresib
  • 药物：鲁辛替尼

纳入标准：

• 实验室值表示足够的骨髓，肾功能和肝功能协议标准
• 在第1天的第7天中，至少有2个症状，分数> = 3或总分> = 10，在第1天的7天中，至少有4天的骨髓纤维化系统评估表（MFSAF）完成。
• 世界卫生组织（WHO）定义的中间或高风险原发性骨髓纤维化诊断（PMF），脊髓疾病后脊髓纤维化（PPV-MF）或后阶后血小板减少骨膜纤维化（PPV-MF）或后阶后血小板减少骨膜纤维化（PET-MF）（WHO）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态为0或1。
• 由动态国际预后评分系统定义的中级-2或高风险疾病（对于段，中间的 - 1个带有可触觉的脾肿大> = = 5厘米[CM]以下costal margin以下的中间疾病也有资格）。
• 通过磁共振成像（MRI）或计算机层析成像（CT）扫描评估，脾肿大的定义为脾触诊测量> = = 5厘米（CM）> = 450立方CMS> = 450立方CMS（CT）扫描（对于片段A和C必须在停用最近的骨髓纤维化（MF）治疗后7天> 7天。

特定特定的先前治疗标准：

• 细分A：

  - 在一个或多个Janus激酶抑制剂（JAKI）中暴露，其中最新的抑制剂在第1天周期1天之前停止> 28天。

• 细分b：

  • 目前正在接受鲁uxolitinib；和
  • 愿意减少剂量（如果以较高的剂量）；并在稳定剂量14天之前持续14天或更长时间；和

  • 至少以下标准之一（a，b或c）：

    1. > = = 24周的当前鲁唑替尼病程的持续时间，具有抗性，难治性或对李u斯醇单药治疗的反应的证据；

    2. <<当前鲁唑替尼的持续时间为24周，其疾病进展为以下任何一项定义：

       • 在没有证据的参与者中，在没有脾肿大的参与者中，至少在左肋骨边缘（LCM）以下至少5厘米（cm）的新脾肿大的外观。

         • 在开始鲁辛替尼之前，可测量的脾距离5-10 cm的参与者在LCM以下的明显距离增加100％。
         • 在鲁索利替尼开始之前，可测量的脾> 10 cm的参与者在LCM以下的明显距离增加了50％。
       • 脾量增加> = = 25％（根据MRI或CT评估），在启动鲁索利替尼之前可以进行脾脏评估的参与者。

    3. 以下任何一项，先前用ruxolitinib治疗> = 28天：

       • 发育红细胞输血的需求（至少2个单位，持续2个月）。
       • 等级> = 3在伦伯替尼治疗时中性粒细胞减少症和/或贫血的不良事件，减少剂量后，有改善或分辨率。

• 细分C：

  • 事先暴露于一个或多个Jaki（最近的jaki（其中最新）在第1天第1天之前停止> 28天），并且对Teh Jaki的不宽容，抵抗力，难治性或失去反应。

排除标准：

特定特定的先前治疗标准：

• 细分A：

  - 预先暴露于一个或多个溴结构域和额外末端（BET）抑制剂。

• 细分b：

  - 预先暴露于一个或多个下注抑制剂。

• 细分C：

  - 在一个或多个BET抑制剂和/或任何B细胞淋巴瘤2（BCL2）和/或B细胞淋巴瘤XL（BCLXL）抑制剂（包括Navitoclax）中的预先暴露。

• 细分D：

  • 事先暴露于Jaki和/或任何BET抑制剂。