• 通过测量循环系统和呼吸系统的生理变化，COVID-19患者中候选疗法的安全性。 [时间范围：治疗后最多16天]
  测量生命体征（血压/心率/温度和呼吸率）
• 通过记录与治疗相关的不良事件的数量，COVID-19患者中候选疗法的安全性。 [时间范围：治疗后最多90天]
  与治疗相关的不良事件的参与者人数创纪录

• 测量Covid-19患者中提出的试验治疗的PK。 [时间范围：6个月]
  测量血液样本中最大血浆浓度[CMAX]。
• 在治疗期间和之后，测量关键凝血生物标志物表达的变化。 [时间范围：6个月]
  在治疗之前，期间和之后采集的连续血样中凝血标记的表达或活性的变化。
• 在治疗期间和之后，测量关键细胞因子血液中关键细胞因子表达的变化。 [时间范围：6个月]
  在治疗之前，之中和之后采集的连续血样中炎症细胞因子的表达或活性的变化。
• 评估每个治疗组中患者的改善或恶化。 [时间范围：16天]
  国家预警得分（新闻）2分数的记录变化。比例尺为0-20，数量较高，表明发病率更高。
• 评估无氧的天数。 [时间范围：16天]
  使用氧气的持续时间（天）
• 评估任何形式的新通风使用的发生率。 [时间范围：16天]
  持续时间（天数）通风
• 评估无呼吸机的天[时间范围：16天]
  无通气的日期。 •任何形式的新通风使用和新通风使用持续时间（天）的发生率。
• 氧饱和度与启发氧浓度的比例（SPO2/FIO2）[时间范围：16天]
  SPO2/FIO2，每天从随机化到第15天，医院出院或死亡测量
• 评估SARS-COV-2病毒负荷。 [时间范围：15天]
  严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）的定性和定量聚合酶链反应（PCR）在口咽/鼻/鼻/唾液拭子中的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）测定，同时在第1、3、5、8、8、11、15天住院时。
• 评估出院时间[时间范围：16天]
  医院总停留时间•治疗后出院持续时间
• 评估每个治疗臂的肾脏透析或血液过滤的使用。 [时间范围：16天]
  肾脏透析或止血的记录要求

Covid-19是一种由新型冠状病毒SARS COV2感染引起的社区获得的肺炎，病情严重，住院患者死亡率很高，除支持护理外，目前尚无其他批准的治疗方法。需要紧急研究这种情况的潜在治疗方法。

该协议描述了一项旨在提供安全性，药代动力学（PK）/药效（PD）信息的总体和适应性试验正常的护理标准。

鉴于临床疾病的范围，可以包括基于社区的感染患者或住院患者。需要肠胃外给药的产品仅在住院的患者中进行研究。患者将被分为队列，a）社区b）胸部X射线（CXR）或计算机断层扫描（CT）扫描或需要补充氧气和C）住院的住院患者，需要辅助通风。可以根据实验疗法，其给药途径和作用机理来招募参与者。任何给定疗法的相关队列将在特定于治疗的附录中详细介绍。

可以将候选疗法添加到协议中，并且随着证据的出现，先前的候选人从进一步的调查中删除。该试验将由独立数据监测委员会（DMC）监视，以确保患者安全。

每个候选人队列将包括一小部分患者队列，以便于候选治疗或现有的护理管理标准，依赖于疾病阶段。队列编号将在协议附录中定义。

这是一项IIA期实验医学试验，由于正式的样本量计算是不合适的。

该试验平台旨在支持在人类事先使用的有前途的治疗资产的重新使用，但在COVID-19中没有事先使用的信息，以确定代理的PK-PD概况，与标准的护理支持治疗相比Covid-19患者。这些研究的结果旨在提供最初的安全性，药代动力学和药效学数据和实验医学数据，以支持现有的国家和国际试验网络的进一步评估，以表明对感兴趣的动态标志的适当影响。关键的拦截是减轻Covid-19患者的肺损伤，导致呼吸衰竭。因此，该计划中的资产将重点放在废除与COVID-19呼吸道疾病有关的假定机制上。

临床试验中的现有方法涉及涉及皮质类固醇，干扰素-β或羟基氯喹等剂的新型或重新利用抗病毒药或免疫调节方法。许多早期临床试验设计的主要局限性是COVID-19患者的机械数据有限。已经从动物模型，相关感染或临床综合征中推断出机制。这些方法很少转化为人类疾病。例如，埃博拉病毒疾病动物模型（EVD）中的雷德西韦功效未转化为人类疾病和羟基氯喹的抗病毒抗病毒影响，在体外尚未转化为人类针对其他病毒。尽管有不确定的机制，但仍在追求某些药物，例如重新利用抗逆转录病毒蛋白酶kaletra，尽管有证据表明这种天冬氨酸蛋白酶无法与Covid-19中Kaletra的类似酪氨酸酪氨酸类蛋白酶结合。

明确而迫切需要在人类中进行实验医学研究，以建立快速评估的稳固机械基础，包括在现有的针对Covid-19的临床试验平台中（例如DOH Recovery和NIHR-CLRN行业采用的研究）。

该试验将尽可能灵活，以确保可以招募广泛的患者，并随着证据的出现而添加或删除候选疗法。临时试验结果将由独立的DMC监视，以评估任何患者的安全信号。

由于Covid-19遵循单个患者的临床路径可变，该方案旨在使患者能够在整个疾病阶段纳入。该试验旨在提供接受护理疗法标准的患者和接受治疗疗法治疗的患者的机械数据。该研究将使护理标准和候选药物对疾病过程替代生物标志物和特定药物靶标的药代动力学信息和影响。

• 药物：Nafamostat中脱水
  Nafamostat已被证明对MERS COV具有潜在的抗病毒作用，并且由于抑制TMPRSS2，可能会通过抑制病毒进入而抑制SARS COV2感染。此外，Nafamostat具有有效的抗凝特性，可能会为DIC患者提供益处，这是在严重的Covid-19病例中的常见发现。在DIC和胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎患者的临床试验中，Nafamostat在临床试验中的耐受性良好。
• 药物：TD139
  TD139是Galectin-3的特异性抑制剂，已在健康的志愿者和IPF患者中进行了研究。迄今为止，尚无严重与药物有关的严重不良事件。 TD139对迄今为止人类试验期间的安全性心脏，血液学或生化措施没有影响。在IPF患者中观察到对肺部炎症的生物标志物测量的有益影响。这项调查的目的是检查在与Covid-19住院的访问者患者中提供该抑制剂的潜力通风。
• 其他：标准护理
  患者将获得标准护理。

• 实验：Nafamostat
  旨在使用日本的许可剂量（0.2mg/kg/hr）。随机分配给Nafamostat的患者将以0.2 mg/kg/hr的持续静脉输注7天。如果参与者出院或无法再接受此治疗，则将停止治疗。
  干预：药物：Nafamostat中间
• 实验：TD139

  患者将在最初的48小时每天两次吸入5mg x 2（10 mg），然后每天每天一次5mg x 2（10 mg）在剩下的12天中吸入5mg x 2（10 mg）。除非参与者从医院出院或不再使用吸入器 - 在这种情况下，将在这种情况下停止治疗。

  CE标记的吸入器将由制造商提供。所有患者都将获得有关研究团队的经过适当培训的成员如何使用吸入器的指导。在14天的研究期间，每位患者将使用两名单独的吸入器（每个患者将使用7天的每个吸入器），并在每次使用前后都用杀菌性擦拭彻底清洁。

  干预：药物：TD139
• 主动比较器：护理标准
  将所有治疗臂与护理臂标准进行比较。
  干预：其他：标准护理

纳入标准：

• 提供患者或代表的知情同意
• 至少16岁
• 如果患者具有儿童潜力，则患者及其伴侣同意在医学上认可的双屏障方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，雌性避孕套，女性避孕套或精子性凝胶）这项研究（如果随机到治疗部门），并且在终止研究治疗后至少90天。如果伴侣是唯一的男性性伴侣，并且已经确认了精子的缺乏，则流相神经伴侣将被视为适当的避孕方法。
• covid-19阳性

排除标准：

• 由研究者确定的，严重，进行性和/或不受控制的心脏病（NYHA IV类），不受控制的肾脏疾病（EGFR <30 mL/min/min/1.73 m2），严重的肝功能障碍（ALT/ASTT/AST） > 5x ULN）或骨髓衰竭（HB <80 g/L，ANC <0.5 mm3和血小板计数<50,000 UL）
• 怀孕或母乳喂养的妇女。
• 参与研究性药物（CTIMP）的另一项临床试验
• 对IMP或赋形剂的已知超敏反应（例如乳糖）
• 未被视为本地批准的标准护理的COVID-19的现有或CCONCOMITTANT使用标签外处理。
• 明显的电解质疾病（高钾血症> 5.0 mmol/L或低钠血症钠<120mmol/L）
• 目前接受钾保留利尿剂的患者无法合理地扣留
• 目前接受预防或治疗性抗凝症或抗血小板药物的患者，如果随机分配到nafamostat
• 计划在试验期间捐赠精子/鸡蛋的患者（或其伴侣）
• 持续的透析
• 严重肝病的病史（儿童PUGH评分> 10）
• 血红蛋白<80 g/l
• 对IMP/赋形剂的任何已知过敏
• 严重的不受控制的糖尿病
• 研究人员认为，患者不愿意或无法遵守药物管理计划，实验室测试或其他研究程序。

• 牛津大学
• Latus Therapeutics

• 通过测量循环系统和呼吸系统的生理变化，COVID-19患者中候选疗法的安全性。 [时间范围：治疗后最多16天]
  测量生命体征（血压/心率/温度和呼吸率）
• 通过记录与治疗相关的不良事件的数量，COVID-19患者中候选疗法的安全性。 [时间范围：治疗后最多90天]
  与治疗相关的不良事件的参与者人数创纪录

• 测量Covid-19患者中提出的试验治疗的PK。 [时间范围：6个月]
  测量血液样本中最大血浆浓度[CMAX]。
• 在治疗期间和之后，测量关键凝血生物标志物表达的变化。 [时间范围：6个月]
  在治疗之前，期间和之后采集的连续血样中凝血标记的表达或活性的变化。
• 在治疗期间和之后，测量关键细胞因子血液中关键细胞因子表达的变化。 [时间范围：6个月]
  在治疗之前，之中和之后采集的连续血样中炎症细胞因子的表达或活性的变化。
• 评估每个治疗组中患者的改善或恶化。 [时间范围：16天]
  国家预警得分（新闻）2分数的记录变化。比例尺为0-20，数量较高，表明发病率更高。
• 评估无氧的天数。 [时间范围：16天]
  使用氧气的持续时间（天）
• 评估任何形式的新通风使用的发生率。 [时间范围：16天]
  持续时间（天数）通风
• 评估无呼吸机的天[时间范围：16天]
  无通气的日期。 •任何形式的新通风使用和新通风使用持续时间（天）的发生率。
• 氧饱和度与启发氧浓度的比例（SPO2/FIO2）[时间范围：16天]
  SPO2/FIO2，每天从随机化到第15天，医院出院或死亡测量
• 评估SARS-COV-2病毒负荷。 [时间范围：15天]
  严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-COV-2）的定性和定量聚合酶链反应（PCR）在口咽/鼻/鼻/唾液拭子中的严重急性呼吸综合征2（SARS-COV-2）测定，同时在第1、3、5、8、8、11、15天住院时。
• 评估出院时间[时间范围：16天]
  医院总停留时间•治疗后出院持续时间
• 评估每个治疗臂的肾脏透析或血液过滤的使用。 [时间范围：16天]
  肾脏透析或止血的记录要求

Covid-19是一种由新型冠状病毒SARS COV2感染引起的社区获得的肺炎，病情严重，住院患者死亡率很高，除支持护理外，目前尚无其他批准的治疗方法。需要紧急研究这种情况的潜在治疗方法。

该协议描述了一项旨在提供安全性，药代动力学（PK）/药效（PD）信息的总体和适应性试验正常的护理标准。

鉴于临床疾病的范围，可以包括基于社区的感染患者或住院患者。需要肠胃外给药的产品仅在住院的患者中进行研究。患者将被分为队列，a）社区b）胸部X射线（CXR）或计算机断层扫描（CT）扫描或需要补充氧气和C）住院的住院患者，需要辅助通风。可以根据实验疗法，其给药途径和作用机理来招募参与者。任何给定疗法的相关队列将在特定于治疗的附录中详细介绍。

可以将候选疗法添加到协议中，并且随着证据的出现，先前的候选人从进一步的调查中删除。该试验将由独立数据监测委员会（DMC）监视，以确保患者安全。

每个候选人队列将包括一小部分患者队列，以便于候选治疗或现有的护理管理标准，依赖于疾病阶段。队列编号将在协议附录中定义。

这是一项IIA期实验医学试验，由于正式的样本量计算是不合适的。

该试验平台旨在支持在人类事先使用的有前途的治疗资产的重新使用，但在COVID-19中没有事先使用的信息，以确定代理的PK-PD概况，与标准的护理支持治疗相比Covid-19患者。这些研究的结果旨在提供最初的安全性，药代动力学和药效学数据和实验医学数据，以支持现有的国家和国际试验网络的进一步评估，以表明对感兴趣的动态标志的适当影响。关键的拦截是减轻Covid-19患者的肺损伤，导致呼吸衰竭。因此，该计划中的资产将重点放在废除与COVID-19呼吸道疾病有关的假定机制上。

临床试验中的现有方法涉及涉及皮质类固醇，干扰素-β或羟基氯喹等剂的新型或重新利用抗病毒药或免疫调节方法。许多早期临床试验设计的主要局限性是COVID-19患者的机械数据有限。已经从动物模型，相关感染或临床综合征中推断出机制。这些方法很少转化为人类疾病。例如，埃博拉病毒疾病动物模型（EVD）中的雷德西韦功效未转化为人类疾病和羟基氯喹的抗病毒抗病毒影响，在体外尚未转化为人类针对其他病毒。尽管有不确定的机制，但仍在追求某些药物，例如重新利用抗逆转录病毒蛋白酶kaletra，尽管有证据表明这种天冬氨酸蛋白酶无法与Covid-19中letra' target='_blank'>Kaletra的类似酪氨酸酪氨酸类蛋白酶结合。

明确而迫切需要在人类中进行实验医学研究，以建立快速评估的稳固机械基础，包括在现有的针对Covid-19的临床试验平台中（例如DOH Recovery和NIHR-CLRN行业采用的研究）。

该试验将尽可能灵活，以确保可以招募广泛的患者，并随着证据的出现而添加或删除候选疗法。临时试验结果将由独立的DMC监视，以评估任何患者的安全信号。

由于Covid-19遵循单个患者的临床路径可变，该方案旨在使患者能够在整个疾病阶段纳入。该试验旨在提供接受护理疗法标准的患者和接受治疗疗法治疗的患者的机械数据。该研究将使护理标准和候选药物对疾病过程替代生物标志物和特定药物靶标的药代动力学信息和影响。

• 药物：Nafamostat中脱水
  Nafamostat已被证明对MERS COV具有潜在的抗病毒作用，并且由于抑制TMPRSS2，可能会通过抑制病毒进入而抑制SARS COV2感染。此外，Nafamostat具有有效的抗凝特性，可能会为DIC患者提供益处，这是在严重的Covid-19病例中的常见发现。在DIC和胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎患者的临床试验中，Nafamostat在临床试验中的耐受性良好。
• 药物：TD139
  TD139是Galectin-3的特异性抑制剂，已在健康的志愿者和IPF患者中进行了研究。迄今为止，尚无严重与药物有关的严重不良事件。 TD139对迄今为止人类试验期间的安全性心脏，血液学或生化措施没有影响。在IPF患者中观察到对肺部炎症的生物标志物测量的有益影响。这项调查的目的是检查在与Covid-19住院的访问者患者中提供该抑制剂的潜力通风。
• 其他：标准护理
  患者将获得标准护理。

• 实验：Nafamostat
  旨在使用日本的许可剂量（0.2mg/kg/hr）。随机分配给Nafamostat的患者将以0.2 mg/kg/hr的持续静脉输注7天。如果参与者出院或无法再接受此治疗，则将停止治疗。
  干预：药物：Nafamostat中间
• 实验：TD139

  患者将在最初的48小时每天两次吸入5mg x 2（10 mg），然后每天每天一次5mg x 2（10 mg）在剩下的12天中吸入5mg x 2（10 mg）。除非参与者从医院出院或不再使用吸入器 - 在这种情况下，将在这种情况下停止治疗。

  CE标记的吸入器将由制造商提供。所有患者都将获得有关研究团队的经过适当培训的成员如何使用吸入器的指导。在14天的研究期间，每位患者将使用两名单独的吸入器（每个患者将使用7天的每个吸入器），并在每次使用前后都用杀菌性擦拭彻底清洁。

  干预：药物：TD139
• 主动比较器：护理标准
  将所有治疗臂与护理臂标准进行比较。
  干预：其他：标准护理

纳入标准：

• 提供患者或代表的知情同意
• 至少16岁
• 如果患者具有儿童潜力，则患者及其伴侣同意在医学上认可的双屏障方法（例如，屏障方法，包括雄性避孕套，雌性避孕套，女性避孕套或精子性凝胶）这项研究（如果随机到治疗部门），并且在终止研究治疗后至少90天。如果伴侣是唯一的男性性伴侣，并且已经确认了精子的缺乏，则流相神经伴侣将被视为适当的避孕方法。
• covid-19阳性

排除标准：

• 由研究者确定的，严重，进行性和/或不受控制的心脏病（NYHA IV类），不受控制的肾脏疾病（EGFR <30 mL/min/min/1.73 m2），严重的肝功能障碍（ALT/ASTT/AST） > 5x ULN）或骨髓衰竭（HB <80 g/L，ANC <0.5 mm3和血小板计数<50,000 UL）
• 怀孕或母乳喂养的妇女。
• 参与研究性药物（CTIMP）的另一项临床试验
• 对IMP或赋形剂的已知超敏反应（例如乳糖）
• 未被视为本地批准的标准护理的COVID-19的现有或CCONCOMITTANT使用标签外处理。
• 明显的电解质疾病（高钾血症> 5.0 mmol/L或低钠血症钠<120mmol/L）
• 目前接受钾保留利尿剂的患者无法合理地扣留
• 目前接受预防或治疗性抗凝症或抗血小板药物的患者，如果随机分配到nafamostat
• 计划在试验期间捐赠精子/鸡蛋的患者（或其伴侣）
• 持续的透析
• 严重肝病的病史（儿童PUGH评分> 10）
• 血红蛋白<80 g/l
• 对IMP/赋形剂的任何已知过敏
• 严重的不受控制的糖尿病
• 研究人员认为，患者不愿意或无法遵守药物管理计划，实验室测试或其他研究程序。

• 牛津大学
• Latus Therapeutics