• 对于第一部分：DLT [时间范围：从治疗的第2天到第28天]
  研究的剂量限制毒性（DLT）在研究的一部分中的发生。
• 对于第一部分：疯狂[时间范围：从每个患者的入学到完成治疗（最多8周）]
  最大施用剂量（MAD）的定义（剂量升级部分）。当2-6例患者的队列中至少有两名患者经历DLT（即，在该剂量水平的DLT患者中≥33％）时定义了MAD。
• 对于第一部分：MTD [时间范围：从每个患者的入学到完成治疗（最多8周）]
  定义最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）的建议：当DLT速率在队列中达到33％时，下一个较低剂量水平将称为MTD（只要DLT速率小于3333 ％）。因此，剂量扩展队列的建议剂量（RD）将是MTD。
• 安全性（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个过程中，每位患者最多24周]
  通过常见毒性标准评估IL12-L19L19的管理安全性（第5.0版，CTCAE）
• 安全（SAE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多24周]
  IL12-L19L19的给药安全性，通过共同毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多24周]
  通过常见毒性标准评估的IL12-L19L19引起的可能药物诱导肝损伤的评估（版本5.0，CTCAE）

• IL12-L19L19的血浆浓度[时间范围：在治疗结束访问和跟进1时，从1到8周进行注射30分钟；在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束后，2H，4H和24H输注后24小时
  评估IL12-L19L19的单个血浆浓度
• IL12-L19L19的AUC [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，后24小时，后24小时输液结束]
  随着数据许可，AUC的AUC估计为IL12-L19L19
• IL12-L19L19的TMAX [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，后24小时，后24小时输液结束]
  随着数据许可，IL12-L19L19的TMAX估计
• IL12-L19L19的T1/2 [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，24 h输液结束后]
  随着数据许可，IL12-L19L19的T1/2的估计
• IL12-L19L19的CMAX [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输液开始后60分钟，输注结束后，输注后2小时，输注后4小时，24小时后24小时输液结束]
  随着数据许可，IL12-L19L19的CMAX估计
• hafa [时间范围：在第1、2、3和4周]
  对IL12-L19L19的人类抗融合蛋白抗体的形成（HAFA）
• 对于第二部分：ORR [时间范围：在8周，16周和24周时。这是给出的
  客观响应率（ORR，由完全响应（CR） +部分反应（PR）组成，定义为肿瘤大小减少预定义量和最短时间段的患者的比例。响应持续时间通常是从初始响应的时间到记录肿瘤进展的时间。 ORR是基于实体瘤的响应评估标准（RECIST）（v。1.1）标准（v。1.1）标准的部分反应（PR）加完整反应（CR）的总和。
• 对于第二部分：DCR [时间范围：在8周，16周和24周时。这是给出的
  疾病控制率（DCR，由CR，PR +SD组成）是疾病在一定时间段缩小或保持稳定的患者的百分比。 DCR是基于实体瘤的反应评估标准（recist）（v。1.1）实体瘤或lugano dlbcl标准的完整，部分和稳定疾病率的总和。

这项研究的目的是描述抗体 - 循环融合蛋白IL12-L19L19在先前的免疫检查点（DLBCL）（DLBCL）的患者中的安全性，耐受性和早期迹象。封锁治疗。

该研究的主要目的是评估IL12-L19L19的安全性并根据建议的剂量（RD）建立MTD。

该研究的次要目标是评估疗效的早期迹象，药代动力学（PK）特性的确定和IL12-L19L19的免疫原性。

• 晚期实体瘤
• 转移性实体瘤
• DLBCL

纳入标准：

1. 同意时，年龄18至80岁的男性或女性。
2. 患者必须对先进/转移性免疫疗法反应性固体癌或淋巴瘤进行组织学或细胞学诊断，该反应性固体癌或淋巴瘤在免疫检查点疗法方面进展。
3. 患者必须接受基于免疫检查点封锁治疗方案作为立即治疗的治疗方案。
4. 只有没有其他治疗或生存延长潜力的患者才能参与。
5. 具有DLBCL的受试者必须接受≥2次先前的全身疗法。
6. 受试者必须具有临床益处（CR/PR/SD），而在检查点抑制剂治疗中，定义为≥3个月，从初始成像中，记录转移性疾病，然后根据研究者的看法在检查点抑制剂后进行放射线疾病进展。
7. 肿瘤类型的主要兴趣类型包括恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌，尿路上皮癌，头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC），微片状细胞不稳定性不稳定性不稳定（MSI-H）或细微的修复维修缺陷。 （DMMR）转移性结直肠癌，肝癌，胃癌，皮肤鳞状细胞癌和宫颈癌。对于剂量扩张II期部分，可以考虑弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
8. 患者以前可能已经接受了化学疗法，免疫疗法或放射治疗。这种疗法必须在研究药物管理之前至少4周完成。放射疗法在第一次剂量研究药物后的4周内被允许进行有限领域的姑息放疗，例如治疗骨痛或局部疼痛的肿瘤肿块。在扩展部分中，为了评估对治疗的反应，患者必须剩余的可测量疾病，尚未被辐照。
9. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。
10. 患者的预期寿命至少为12周。
11. 至少通过Recist（v。1.1）的计算机断层扫描（CT），MRI或PET/CT进行至少一个单位测量的病变（v。1.1），或通过恶性淋巴瘤的Lugano标准。
12. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学：需要HBSAG，抗HBSAG-AB和抗HBCAG-AB的测定。在有记录先前接触HBV的血清学患者中（即没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要负血清HBV-DNA。对于HCV：HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明没有当前感染的受试者。
13. 所有先前疗法（包括手术，放射疗法，化学疗法）的所有急性毒性作用（不包括脱发和疲劳）必须解决不良事件的国家癌症研究所（NCI）公共术语标准（CTCAE）（v。5.0级） 。
14. 检查点阻滞治疗相关的不良反应（包括与免疫相关的不良反应）的全面分辨率，并且在入学期间至少4周内没有治疗这些AE。唯一的例外是检查点阻滞性诱发甲状腺功能减退症和降低性疾病的患者，如果这些患者进行稳定的维持疗法，并至少在给药前2个月内接受左甲状腺素或类固醇（≤10mg泼尼松等效）。
15. 没有先前给定免疫检查点阻滞治疗的严重免疫相关不良反应的病史（CTCAE 4级； CTCAE 3级需要治疗> 4周）。
16. 女性患者：筛查生育潜力女性（WOCBP）的筛查时的血液妊娠试验负面妊娠试验*。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的六个月，即高效避孕方法，这是由医学机构临床试验主管发出的临床试验中的“避孕和妊娠试验建议”的定义。组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制，诊所内部抑制剂相关的仅孕酮或合并（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管闭塞或输精管伴侣。
17. 男性患者：在整个研究过程中，能够生育孩子的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
18. 阴性结核病测试（例如mantoux或Quantiferon分析）。
19. 一份个人签名和过时的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面，并已同意参加研究。

20. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

    • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后的（12个月，没有其他医疗原因，没有月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫内切除术，双边卵形切除术或双边salping术）

在本研究的任何筛查程序之前，必须获得所有患者的知情同意。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前4周内参加了研究药物或设备研究的受试者。
2. 在研究治疗开始前4周内放疗。
3. 自身免疫性疾病的活性或病史可能会在接受免疫刺激剂时恶化。
4. 原发性脑肿瘤或中枢神经系统疾病的患者将被排除。
5. 患者在研究药物的第7天内服用草药。
6. 对研究药物或任何其他静脉内施用的人蛋白/肽/抗体过敏的已知历史。
7. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/L，血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl。
8. 如肌酐清除率<60 mL/min所示，长期受损的肾功能。
9. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。由研究者酌情决定，肝转移患者的排除阈值增加如下：ALT，AST和ALP≥5X ULN。
10. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不希望的。
11. 脑血管疾病的最后一年和/或急性或亚急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞，不稳定或严重的稳定心绞痛。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久药物。

14. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常LVEF或任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。将排除具有当前或QT/QTC延长病史的受试者。尤其：

    • QT/QTC间隔显着延长的患者（例如，使用Fredricia的QT校正公式反复证明QTC> 480毫秒）；
    • 扭转扭转的危险因素病史的患者（例如，心力衰竭，低钾血症，QT综合征长时间的家族史）被排除在外；
    • 需要使用延长QT/QTC间隔的伴随药物的患者被排除在外。
15. 由收缩压≥140mmHg和舒张压≥90mmHg定义的不受控制的高血压。
16. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
17. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
18. 在进行研究治疗后4周内，包括大型手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
19. 怀孕或母乳喂养。
20. 全身性慢性类固醇治疗（> 10 mg/天泼尼松或同等）或任何其他免疫抑制疗法在第一次剂量研究治疗后的14天内。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
21. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
22. 同时或以前的恶性肿瘤（除了本审判的指示外），除非在审判入境前至少2年实现了完全缓解而没有进一步复发。
23. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
24. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
25. 需要完全治疗剂量的抗凝剂并进行抗凝剂。
26. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
27. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。

• 对于第一部分：DLT [时间范围：从治疗的第2天到第28天]
  研究的剂量限制毒性（DLT）在研究的一部分中的发生。
• 对于第一部分：疯狂[时间范围：从每个患者的入学到完成治疗（最多8周）]
  最大施用剂量（MAD）的定义（剂量升级部分）。当2-6例患者的队列中至少有两名患者经历DLT（即，在该剂量水平的DLT患者中≥33％）时定义了MAD。
• 对于第一部分：MTD [时间范围：从每个患者的入学到完成治疗（最多8周）]
  定义最大耐受剂量（MTD）和推荐剂量（RD）的建议：当DLT速率在队列中达到33％时，下一个较低剂量水平将称为MTD（只要DLT速率小于3333 ％）。因此，剂量扩展队列的建议剂量（RD）将是MTD。
• 安全性（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个过程中，每位患者最多24周]
  通过常见毒性标准评估IL12-L19L19的管理安全性（第5.0版，CTCAE）
• 安全（SAE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多24周]
  IL12-L19L19的给药安全性，通过共同毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多24周]
  通过常见毒性标准评估的IL12-L19L19引起的可能药物诱导肝损伤的评估（版本5.0，CTCAE）

• IL12-L19L19的血浆浓度[时间范围：在治疗结束访问和跟进1时，从1到8周进行注射30分钟；在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束后，2H，4H和24H输注后24小时
  评估IL12-L19L19的单个血浆浓度
• IL12-L19L19的AUC [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，后24小时，后24小时输液结束]
  随着数据许可，AUC的AUC估计为IL12-L19L19
• IL12-L19L19的TMAX [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，后24小时，后24小时输液结束]
  随着数据许可，IL12-L19L19的TMAX估计
• IL12-L19L19的T1/2 [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输注后60分钟，输注结束，输注后2小时，输注后4小时，24 h输液结束后]
  随着数据许可，IL12-L19L19的T1/2的估计
• IL12-L19L19的CMAX [时间范围：在输液开始后的第1周和第3：15分钟，输液开始后60分钟，输注结束后，输注后2小时，输注后4小时，24小时后24小时输液结束]
  随着数据许可，IL12-L19L19的CMAX估计
• hafa [时间范围：在第1、2、3和4周]
  对IL12-L19L19的人类抗融合蛋白抗体的形成（HAFA）
• 对于第二部分：ORR [时间范围：在8周，16周和24周时。这是给出的
  客观响应率（ORR，由完全响应（CR） +部分反应（PR）组成，定义为肿瘤大小减少预定义量和最短时间段的患者的比例。响应持续时间通常是从初始响应的时间到记录肿瘤进展的时间。 ORR是基于实体瘤的响应评估标准（RECIST）（v。1.1）标准（v。1.1）标准的部分反应（PR）加完整反应（CR）的总和。
• 对于第二部分：DCR [时间范围：在8周，16周和24周时。这是给出的
  疾病控制率（DCR，由CR，PR +SD组成）是疾病在一定时间段缩小或保持稳定的患者的百分比。 DCR是基于实体瘤的反应评估标准（recist）（v。1.1）实体瘤或lugano dlbcl标准的完整，部分和稳定疾病率的总和。

这项研究的目的是描述抗体 - 循环融合蛋白IL12-L19L19在先前的免疫检查点（DLBCL）（DLBCL）的患者中的安全性，耐受性和早期迹象。封锁治疗。

该研究的主要目的是评估IL12-L19L19的安全性并根据建议的剂量（RD）建立MTD。

该研究的次要目标是评估疗效的早期迹象，药代动力学（PK）特性的确定和IL12-L19L19的免疫原性。

• 晚期实体瘤
• 转移性实体瘤
• DLBCL

纳入标准：

1. 同意时，年龄18至80岁的男性或女性。
2. 患者必须对先进/转移性免疫疗法反应性固体癌或淋巴瘤进行组织学或细胞学诊断，该反应性固体癌或淋巴瘤在免疫检查点疗法方面进展。
3. 患者必须接受基于免疫检查点封锁治疗方案作为立即治疗的治疗方案。
4. 只有没有其他治疗或生存延长潜力的患者才能参与。
5. 具有DLBCL的受试者必须接受≥2次先前的全身疗法。
6. 受试者必须具有临床益处（CR/PR/SD），而在检查点抑制剂治疗中，定义为≥3个月，从初始成像中，记录转移性疾病，然后根据研究者的看法在检查点抑制剂后进行放射线疾病进展。
7. 肿瘤类型的主要兴趣类型包括恶性黑色素瘤，非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌，尿路上皮癌，头部和颈部鳞状细胞癌（HNSCC），微片状细胞不稳定性不稳定性不稳定（MSI-H）或细微的修复维修缺陷。 （DMMR）转移性结直肠癌，肝癌，胃癌，皮肤鳞状细胞癌和宫颈癌。对于剂量扩张II期部分，可以考虑弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。
8. 患者以前可能已经接受了化学疗法，免疫疗法或放射治疗。这种疗法必须在研究药物管理之前至少4周完成。放射疗法在第一次剂量研究药物后的4周内被允许进行有限领域的姑息放疗，例如治疗骨痛或局部疼痛的肿瘤肿块。在扩展部分中，为了评估对治疗的反应，患者必须剩余的可测量疾病，尚未被辐照。
9. 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。
10. 患者的预期寿命至少为12周。
11. 至少通过Recist（v。1.1）的计算机断层扫描（CT），MRI或PET/CT进行至少一个单位测量的病变（v。1.1），或通过恶性淋巴瘤的Lugano标准。
12. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学：需要HBSAG，抗HBSAG-AB和抗HBCAG-AB的测定。在有记录先前接触HBV的血清学患者中（即没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要负血清HBV-DNA。对于HCV：HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明没有当前感染的受试者。
13. 所有先前疗法（包括手术，放射疗法，化学疗法）的所有急性毒性作用（不包括脱发和疲劳）必须解决不良事件的国家癌症研究所（NCI）公共术语标准（CTCAE）（v。5.0级） 。
14. 检查点阻滞治疗相关的不良反应（包括与免疫相关的不良反应）的全面分辨率，并且在入学期间至少4周内没有治疗这些AE。唯一的例外是检查点阻滞性诱发甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症和降低性疾病的患者，如果这些患者进行稳定的维持疗法，并至少在给药前2个月内接受甲状腺素' target='_blank'>左甲状腺素或类固醇（≤10mg泼尼松等效）。
15. 没有先前给定免疫检查点阻滞治疗的严重免疫相关不良反应的病史（CTCAE 4级； CTCAE 3级需要治疗> 4周）。
16. 女性患者：筛查生育潜力女性（WOCBP）的筛查时的血液妊娠试验负面妊娠试验*。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的六个月，即高效避孕方法，这是由医学机构临床试验主管发出的临床试验中的“避孕和妊娠试验建议”的定义。组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制，诊所内部抑制剂相关的仅孕酮或合并（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管闭塞或输精管伴侣。
17. 男性患者：在整个研究过程中，能够生育孩子的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
18. 阴性结核病测试（例如mantoux或Quantiferon分析）。
19. 一份个人签名和过时的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面，并已同意参加研究。

20. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

    • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后的（12个月，没有其他医疗原因，没有月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫内切除术，双边卵形切除术或双边salping术）

在本研究的任何筛查程序之前，必须获得所有患者的知情同意。

排除标准：

1. 在研究治疗开始前4周内参加了研究药物或设备研究的受试者。
2. 在研究治疗开始前4周内放疗。
3. 自身免疫性疾病的活性或病史可能会在接受免疫刺激剂时恶化。
4. 原发性脑肿瘤或中枢神经系统疾病的患者将被排除。
5. 患者在研究药物的第7天内服用草药。
6. 对研究药物或任何其他静脉内施用的人蛋白/肽/抗体过敏的已知历史。
7. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/L，血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl。
8. 如肌酐清除率<60 mL/min所示，长期受损的肾功能。
9. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。由研究者酌情决定，肝转移患者的排除阈值增加如下：ALT，AST和ALP≥5X ULN。
10. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不希望的。
11. 脑血管疾病的最后一年和/或急性或亚急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞，不稳定或严重的稳定心绞痛。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久药物。

14. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常LVEF或任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。将排除具有当前或QT/QTC延长病史的受试者。尤其：

    • QT/QTC间隔显着延长的患者（例如，使用Fredricia的QT校正公式反复证明QTC> 480毫秒）；
    • 扭转扭转的危险因素病史的患者（例如，心力衰竭，低钾血症，QT综合征长时间的家族史）被排除在外；
    • 需要使用延长QT/QTC间隔的伴随药物的患者被排除在外。
15. 由收缩压≥140mmHg和舒张压≥90mmHg定义的不受控制的高血压。
16. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
17. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
18. 在进行研究治疗后4周内，包括大型手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
19. 怀孕或母乳喂养。
20. 全身性慢性类固醇治疗（> 10 mg/天泼尼松或同等）或任何其他免疫抑制疗法在第一次剂量研究治疗后的14天内。允许局部，吸入，鼻和眼科类固醇。
21. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
22. 同时或以前的恶性肿瘤（除了本审判的指示外），除非在审判入境前至少2年实现了完全缓解而没有进一步复发。
23. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
24. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
25. 需要完全治疗剂量的抗凝剂并进行抗凝剂。
26. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
27. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。