• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多3年]
  客观响应定义为通过Recist 1.1标准对患有可测量软组织疾病的患者子集的完全反应（CR），部分反应（PR）。每个研究队列的ORR将报告ORR以及95％的置信区间。要被认为可以评估客观反应，患者必须通过recist 1.1基线扫描评估标准有可衡量的软组织疾病评估将被视为可以评估以进行响应。
• 响应的中间时间[时间范围：最多3年]
  从CR，PR或稳定疾病（SD）（以先记录的为准）符合时间测量标准的时间测量标准，直到第一次重复或进行性疾病的第一次疾病被客观记录（作为进行性疾病参考）自治疗开始以来记录的最小测量值）。从CR的时间测量标准开始，直到第一次对复发性疾病进行客观记录，总体CR的持续时间是从时间测量标准开始的。从治疗开始到满足进展标准，将稳定的疾病衡量，以自治疗开始以来记录的最小测量值。每次研究队列的反应持续时间将与95％的置信区间报告，可通过1.1标准进行可测量软组织疾病的患者子集。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多3年]
  PFS定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准。将使用Kaplan-Meier产品限制方法确定每个队列的情况。
• PSA50响应比例[时间范围：最多3年]
  PSA50响应为A> =血清PSA的基线下降50％，通过重复测量> = 4周后证实。对于每个研究队列的PSA50响应比例将与95％的置信区间报告，可为PSA可评估患者子集（基线时血清PSA> = 2 ng/ml）。
• 总生存（OS）[时间范围：最多3年]
  使用Kaplan-Meier产品限制方法，将从第一次剂量定义的治疗的首次剂量到任何原因死亡的日期确定总体生存期和95％置信区间。退出研究的患者将通过研究戒断日期进行审查，以分析总体生存。
• 与治疗相关的不良事件的发生率[时间范围：腹部剂量后最多30天]
  从C1D1上的第一个方案定义治疗后，所有参与者都可以评估所有参与者的毒性。将记录并使用常见的术语标准对不良事件进行记录，并将严重性评分为5.0。

具有转移性cast割前列腺癌（MCRPC）的患者在至少一代第二代雄激素信号抑制剂上患有疾病的进展，包括阿比罗酮，阿apalutamide，darolutamide和/或enzalutamide，并且具有转差MCRPC的临床基因组基因组基因组的证据（或CRPC A）转分化（队列B）。在第2阶段入学之前（队列A和B），将招募6例转移性CRPC患者的安全介导。如果<33％的患者（0/6或1/6患者）在周期1中经历剂量限制性毒性，则应计为第2阶段。

大纲：

在第1天，患者在30分钟内静脉内接受pembrolizumab（IV），在第1-21天，每天一次（QD）和enzalutamide PO QD下注溴结构域抑制剂Zen-3694（PO）。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。

完成研究治疗后，患者在30天，每90天后进行随访，直到死亡或学习完成或随访损失，以先到者为准。

主要目标：

I.确定队列A和队列B研究人群中的综合响应率。

次要目标：

I.确定每个研究队列中的客观响应率和中值响应持续时间。

ii。确定中值无进展生存期和6个月的无进展生存率。

iii。确定每个研究队列中的前列腺特异性抗原（PSA）50（PSA50）响应比例。

iv。确定每个队列的中位总生存期。 V.确定治疗组合的安全性。

探索性目标：

I.探索基线转移性肿瘤特征之间的关联，包括治疗生成细胞神经内分泌癌（T-SCNC），雄激素受体（AR），视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（RB1）损失以及具有临床临床结果的免疫反应转录特征。

ii。为了评估AR转录活性的调节，T-SCNC标记的表达和免疫参数，包括肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1在可评估的配对肿瘤活检中的表达。

iii。为了评估外周血生物标志物中的基线与基线变化之间的关联，包括T细胞亚群，T细胞库和溴脱域外部蛋白（BETI）全血核糖核酸（RNA）面板的抑制剂。

iv。为了评估基线或从基线变化GA 68柠檬酸盐（68ga-Citrate）正电子发射断层扫描（PET）与随后的临床结果之间的关联。

V.比较同龄人之间的疗效结果（综合响应，PSA50响应，客观响应，无进展生存率（PFS）和总生存期（OS））。

• cast割的前列腺癌
• 转移性前列腺腺癌
• 转移性前列腺小细胞癌
• IV期前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVA前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVB前列腺癌AJCC V8

• 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  给定po
  其他名称：

  • BETI ZEN-3694
  • 禅3694
  • Zen-3694
  • Zen003694
• 药物：enzalutamide
  给定po
  其他名称：

  • ASP9785
  • MDV3100
  • Xtandi
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475

• 实验：安全队列
  在第1天，患者在30分钟内接受96mg pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：队列A：转化的MCRPC
  患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：队列B：MCRPC没有转变的证据
  患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab

纳入标准：

1. 参与者必须在诊断时具有组织学确认的前列腺腺癌，随后发展转移性cast割前列腺癌。诊断时从头小细胞前列腺癌的患者排除在研究参与之外
2. PSA疾病进展和/或射线照相进展的证据，前列腺癌工作组3（PCWG3）标准在研究进入时
3. 必须评估患者的复合反应的主要终点，并且在筛查过程中必须具有血清PSA> 2 ng/ml和/或可测量的疾病，通过实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1标准。

4. 仅安全引导：

   1. 转移性cast割抗性前列腺癌，有PCWG3标准的疾病进展的证据
   2. 至少一种先前的雄激素信号抑制剂（例如阿比罗酮/泼尼松，enzalutamide，apalutamide，darolutamide）的进展
   3. 没有先前的化学疗法用于治疗转移性cast割前列腺癌（MCRPC）。如果最后剂量的化学疗法在第1天1天（C1D1）之前，则允许在castration敏感的环境中进行的化学疗法（C1D1）> 6个月（C1D1）

5. 第2阶段队列A（转分化的MCRPC）：

   A。参与者必须有临床基因组学证据，这些证据是由以下一个或多个定义的新出现的小细胞神经内分泌癌：i。小细胞神经内分泌癌对转移性肿瘤活检和/或II的组织学证据。在临床实验室改善法案（CLIA）批准的基因组序列平台和/或III中，RB1的功能丧失突变或RB1缺失的存在。在筛选期间符合以下所有标准所定义的低PSA分泌者 -

   • 血清PSA> = 2 ng/ml，
   • PCWG3标准的放射学进展，

   • 传统成像上存在> 5个转移，

     b。在MCRPC环境中进行的化学疗法不超过一系列。在cast割敏感的环境中进行的化学疗法不计入此极限

6. 第2阶段队列B（MCRPC无转变）：

   1. 患者不得符合以上概述的任何转变标准
   2. 至少一种先前的雄激素信号抑制剂（例如阿比罗酮/泼尼松，enzalutamide，apalutamide，darolutamide）的进展
   3. 没有先前用于治疗MCRPC的化学疗法。如果最后剂量的化学疗法在C1D1之前> 6个月
7. 研究入口时血清睾丸激素的cast割水平（<50 ng/dl）。没有事先双侧鸡蛋切除术的患者必须保留在研究持续时间进行黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物治疗

8. 除LHRH类似物外，没有其他系统性的抗癌疗法在14天内或5个半衰期（以较短者为准）开始研究之前。与先前的抗癌治疗相关的不良事件必须已恢复到等级= <1，除了任何级别的脱发和等级= <2 = <2神经病

   A。研究入学前接受恩扎拉胺的患者可能会在目前的enzalutamide剂量水平上继续治疗，而无需洗净期

9. 年龄> = 18岁
10. 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <1（Karnofsky绩效状态> = 70％）

11. 如下所定义的足够器官功能：

    • 绝对嗜中性粒细胞> = = 1,500/每微晶（MCL）
    • 血小板> = 100,000/mcl
    • 血红蛋白> = 9.0 g/dl
    • 总胆红素= <<1.5 x正常的机构上限，除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素而升高
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶（SGOT）= <3 x正常的制度上限（= <5 x正常（ULN）在肝转移存在下的上限）
    • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶转氨酶（sgpt））= <3 x正常的机构上限（在肝转移存在下= <5 x ULN）
    • 血清肌酐= <1.5 x正常或计算出的肌酐清除肾小球滤过率（GFR）> = 50 mL/min/1.73 m^2的机构上限，该均可使用慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）方程计算
12. 能够理解书面知情同意文件的能力，并愿意签署该文件

13. 患者必须同意在研究之前，在研究期间和上次进行研究治疗后60天内同意使用足够的避孕方法。足够的避孕包括：

    1. 性活跃的患者如果经历了初潮，并且不是绝经后（定义为连续24个月），或者没有成功进行手术灭菌，则应将其女性伴侣视为生育潜力。即使是使用避孕激素（口服，植入或注入）的女性，也应将宫内装置或屏障方法（隔膜，避孕套，精子）视为生育潜力
    2. 接受血管切除术本身的患者也应被认为是生育潜力
    3. 可接受的避孕方法包括持续的总戒酒或双性出生控制方法（例如，与精子剂一起使用的避孕套或与口服避孕药一起使用的避孕套）。定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
14. 患者必须愿意在筛查期间进行转移性肿瘤活检。如果没有可安全的转移性病变可用于肿瘤活检，则该要求将被免除。允许骨骼或软组织病变，但将优先考虑软组织。如果患者在C1D1的90天内获得了档案组织，则将免除新鲜肿瘤活检的要求

排除标准：

1. 已经参与了研究产品的研究，并接受了研究治疗或使用了研究设备，而不是在C1D1 2周内规定的研究设备
2. 对Zen-3694，pembrolizumab，enzalutamide或其任何赋形剂的高敏性
3. 在C1D1的2周内已接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以进行姑息放射线（放射疗法的= <2周）非中心神经系统（CNS）疾病
4. 接收先前的Pembrolizumab或其他免疫检查点抑制剂（例如Nivolumab，ipilimumab）。允许先前用sipuleucel-t处理
5. 收到放射性药物（例如radium-223，177lu抛弃特异性膜抗原（PSMA），在C1D1前6周内
6. 先前用溴结构域抑制剂（BETI）治疗
7. 同时进行第二次恶性肿瘤的个体需要在研究进入时积极治疗。非黑色素瘤皮肤癌，非肌肉浸润性膀胱癌和其他癌是允许的例外
8. 在过去的两年中，有一种活跃的自身免疫性疾病，需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。允许低剂量口服的患者每周甲氨蝶呤。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足）或药物治疗（例如甲咪唑，Neomercazol，carbamazole等），可通过超出产生的甲状腺激素来降低甲状腺激素的发挥作用腺体（例如，在格雷夫斯病中）不被认为是自身免疫性疾病的全身治疗形式
9. 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了活疫苗或实时销售疫苗。允许杀死疫苗。

10. 定义为以下一个或多个的心脏状况：

    1. Fridericia（QTCF）的QT间隔> 480毫秒（允许的机器或手动读取）
    2. 不受控制的上心律失常或心室心律不齐需要治疗
    3. 纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭III类或IV
    4. C1D1前6个月内6个月内，不稳定的心绞痛，心肌梗塞或脑血管事故的病史
11. 癫痫发作或预疾病的病史（例如脑转移）
12. 诊断为免疫缺陷或正在接受泼尼松的同等剂量以> 10 mg或其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量的研究药物之前接受全身类固醇治疗。
13. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗的个体在6个月内无法检测到的病毒载量在6个月内进行此试验（在没有危险因素的情况下不需要筛查）
14. 对于具有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者（乙型肝炎表面抗原（HBSAG）和/或丙型肝炎B核心抗体（HBCAB））在没有危险因素的情况下需要）
15. 慢性活性丙型肝炎病毒（HCV）感染被定义为阳性病毒载量（在没有危险因素的情况下不需要筛查）
16. 具有（非感染性的）肺炎/间质性肺疾病的病史
17. 患有主动感染，需要在C1D1前7天内进行静脉注射抗生素
18. 在C1D1的7天内使用禁止的伴随药物
19. 在C1D1前28天内进行重大手术。允许次要程序，包括活检，牙科手术，白内障手术或门诊手术
20. 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来
21. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。

• 天顶表观遗传学
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 美国陆军医学研发司令部

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多3年]
  客观响应定义为通过Recist 1.1标准对患有可测量软组织疾病的患者子集的完全反应（CR），部分反应（PR）。每个研究队列的ORR将报告ORR以及95％的置信区间。要被认为可以评估客观反应，患者必须通过recist 1.1基线扫描评估标准有可衡量的软组织疾病评估将被视为可以评估以进行响应。
• 响应的中间时间[时间范围：最多3年]
  从CR，PR或稳定疾病（SD）（以先记录的为准）符合时间测量标准的时间测量标准，直到第一次重复或进行性疾病的第一次疾病被客观记录（作为进行性疾病参考）自治疗开始以来记录的最小测量值）。从CR的时间测量标准开始，直到第一次对复发性疾病进行客观记录，总体CR的持续时间是从时间测量标准开始的。从治疗开始到满足进展标准，将稳定的疾病衡量，以自治疗开始以来记录的最小测量值。每次研究队列的反应持续时间将与95％的置信区间报告，可通过1.1标准进行可测量软组织疾病的患者子集。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多3年]
  PFS定义为从治疗开始到进展或死亡时间的时间，以先到者为准。将使用Kaplan-Meier产品限制方法确定每个队列的情况。
• PSA50响应比例[时间范围：最多3年]
  PSA50响应为A> =血清PSA的基线下降50％，通过重复测量> = 4周后证实。对于每个研究队列的PSA50响应比例将与95％的置信区间报告，可为PSA可评估患者子集（基线时血清PSA> = 2 ng/ml）。
• 总生存（OS）[时间范围：最多3年]
  使用Kaplan-Meier产品限制方法，将从第一次剂量定义的治疗的首次剂量到任何原因死亡的日期确定总体生存期和95％置信区间。退出研究的患者将通过研究戒断日期进行审查，以分析总体生存。
• 与治疗相关的不良事件的发生率[时间范围：腹部剂量后最多30天]
  从C1D1上的第一个方案定义治疗后，所有参与者都可以评估所有参与者的毒性。将记录并使用常见的术语标准对不良事件进行记录，并将严重性评分为5.0。

具有转移性cast割前列腺癌（MCRPC）的患者在至少一代第二代雄激素信号抑制剂上患有疾病的进展，包括阿比罗酮，阿apalutamide，darolutamide和/或enzalutamide，并且具有转差MCRPC的临床基因组基因组基因组的证据（或CRPC A）转分化（队列B）。在第2阶段入学之前（队列A和B），将招募6例转移性CRPC患者的安全介导。如果<33％的患者（0/6或1/6患者）在周期1中经历剂量限制性毒性，则应计为第2阶段。

大纲：

在第1天，患者在30分钟内静脉内接受pembrolizumab（IV），在第1-21天，每天一次（QD）和enzalutamide PO QD下注溴结构域抑制剂Zen-3694（PO）。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。

完成研究治疗后，患者在30天，每90天后进行随访，直到死亡或学习完成或随访损失，以先到者为准。

主要目标：

I.确定队列A和队列B研究人群中的综合响应率。

次要目标：

I.确定每个研究队列中的客观响应率和中值响应持续时间。

ii。确定中值无进展生存期和6个月的无进展生存率。

iii。确定每个研究队列中的前列腺特异性抗原（PSA）50（PSA50）响应比例。

iv。确定每个队列的中位总生存期。 V.确定治疗组合的安全性。

探索性目标：

I.探索基线转移性肿瘤特征之间的关联，包括治疗生成细胞神经内分泌癌（T-SCNC），雄激素受体（AR），视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因（RB1）损失以及具有临床临床结果的免疫反应转录特征。

ii。为了评估AR转录活性的调节，T-SCNC标记的表达和免疫参数，包括肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1在可评估的配对肿瘤活检中的表达。

iii。为了评估外周血生物标志物中的基线与基线变化之间的关联，包括T细胞亚群，T细胞库和溴脱域外部蛋白（BETI）全血核糖核酸（RNA）面板的抑制剂。

iv。为了评估基线或从基线变化GA 68柠檬酸盐（68ga-Citrate）正电子发射断层扫描（PET）与随后的临床结果之间的关联。

V.比较同龄人之间的疗效结果（综合响应，PSA50响应，客观响应，无进展生存率（PFS）和总生存期（OS））。

• cast割的前列腺癌
• 转移性前列腺腺癌
• 转移性前列腺小细胞癌
• IV期前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVA前列腺癌AJCC V8
• 阶段IVB前列腺癌AJCC V8

• 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  给定po
  其他名称：

  • BETI ZEN-3694
  • 禅3694
  • Zen-3694
  • Zen003694
• 药物：enzalutamide
  给定po
  其他名称：

  • ASP9785
  • MDV3100
  • Xtandi
• 生物学：Pembrolizumab
  给定iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • Lambrolizumab
  • MK-3475
  • SCH 900475

• 实验：安全队列
  在第1天，患者在30分钟内接受96mg pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：队列A：转化的MCRPC
  患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：队列B：MCRPC没有转变的证据
  患者在第1天的30分钟内接受pembrolizumab IV，下注溴化群抑制剂ZEN-3694 PO QD和Enzalutamide PO QD在第1-21天。在研究入学前未接受enzalutamide的患者或以前已停止的恩扎拉塔米德的患者从周期2的第1天开始接受BET溴结构域抑制剂ZEN-3694。
  干预措施：

  • 药物：BET溴结构域抑制剂Zen-3694
  • 药物：enzalutamide
  • 生物学：Pembrolizumab

纳入标准：

1. 参与者必须在诊断时具有组织学确认的前列腺腺癌，随后发展转移性cast割前列腺癌。诊断时从头小细胞前列腺癌的患者排除在研究参与之外
2. PSA疾病进展和/或射线照相进展的证据，前列腺癌工作组3（PCWG3）标准在研究进入时
3. 必须评估患者的复合反应的主要终点，并且在筛查过程中必须具有血清PSA> 2 ng/ml和/或可测量的疾病，通过实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1标准。

4. 仅安全引导：

   1. 转移性cast割抗性前列腺癌，有PCWG3标准的疾病进展的证据
   2. 至少一种先前的雄激素信号抑制剂（例如阿比罗酮/泼尼松，enzalutamide，apalutamide，darolutamide）的进展
   3. 没有先前的化学疗法用于治疗转移性cast割前列腺癌（MCRPC）。如果最后剂量的化学疗法在第1天1天（C1D1）之前，则允许在castration敏感的环境中进行的化学疗法（C1D1）> 6个月（C1D1）

5. 第2阶段队列A（转分化的MCRPC）：

   A。参与者必须有临床基因组学证据，这些证据是由以下一个或多个定义的新出现的小细胞神经内分泌癌：i。小细胞神经内分泌癌对转移性肿瘤活检和/或II的组织学证据。在临床实验室改善法案（CLIA）批准的基因组序列平台和/或III中，RB1的功能丧失突变或RB1缺失的存在。在筛选期间符合以下所有标准所定义的低PSA分泌者 -

   • 血清PSA> = 2 ng/ml，
   • PCWG3标准的放射学进展，

   • 传统成像上存在> 5个转移，

     b。在MCRPC环境中进行的化学疗法不超过一系列。在cast割敏感的环境中进行的化学疗法不计入此极限

6. 第2阶段队列B（MCRPC无转变）：

   1. 患者不得符合以上概述的任何转变标准
   2. 至少一种先前的雄激素信号抑制剂（例如阿比罗酮/泼尼松，enzalutamide，apalutamide，darolutamide）的进展
   3. 没有先前用于治疗MCRPC的化学疗法。如果最后剂量的化学疗法在C1D1之前> 6个月
7. 研究入口时血清睾丸激素的cast割水平（<50 ng/dl）。没有事先双侧鸡蛋切除术的患者必须保留在研究持续时间进行黄体生成激素释放激素（LHRH）类似物治疗

8. 除LHRH类似物外，没有其他系统性的抗癌疗法在14天内或5个半衰期（以较短者为准）开始研究之前。与先前的抗癌治疗相关的不良事件必须已恢复到等级= <1，除了任何级别的脱发和等级= <2 = <2神经病

   A。研究入学前接受恩扎拉胺的患者可能会在目前的enzalutamide剂量水平上继续治疗，而无需洗净期

9. 年龄> = 18岁
10. 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <1（Karnofsky绩效状态> = 70％）

11. 如下所定义的足够器官功能：

    • 绝对嗜中性粒细胞> = = 1,500/每微晶（MCL）
    • 血小板> = 100,000/mcl
    • 血红蛋白> = 9.0 g/dl
    • 总胆红素= <<1.5 x正常的机构上限，除非由于吉尔伯特综合征和直接胆红素而升高
    • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶（SGOT）= <3 x正常的制度上限（= <5 x正常（ULN）在肝转移存在下的上限）
    • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶转氨酶（sgpt））= <3 x正常的机构上限（在肝转移存在下= <5 x ULN）
    • 血清肌酐= <1.5 x正常或计算出的肌酐清除肾小球滤过率（GFR）> = 50 mL/min/1.73 m^2的机构上限，该均可使用慢性肾脏病流行病学协作（CKD-EPI）方程计算
12. 能够理解书面知情同意文件的能力，并愿意签署该文件

13. 患者必须同意在研究之前，在研究期间和上次进行研究治疗后60天内同意使用足够的避孕方法。足够的避孕包括：

    1. 性活跃的患者如果经历了初潮，并且不是绝经后（定义为连续24个月），或者没有成功进行手术灭菌，则应将其女性伴侣视为生育潜力。即使是使用避孕激素（口服，植入或注入）的女性，也应将宫内装置或屏障方法（隔膜，避孕套，精子）视为生育潜力
    2. 接受血管切除术本身的患者也应被认为是生育潜力
    3. 可接受的避孕方法包括持续的总戒酒或双性出生控制方法（例如，与精子剂一起使用的避孕套或与口服避孕药一起使用的避孕套）。定期禁欲和戒断不是可接受的避孕方法
14. 患者必须愿意在筛查期间进行转移性肿瘤活检。如果没有可安全的转移性病变可用于肿瘤活检，则该要求将被免除。允许骨骼或软组织病变，但将优先考虑软组织。如果患者在C1D1的90天内获得了档案组织，则将免除新鲜肿瘤活检的要求

排除标准：

1. 已经参与了研究产品的研究，并接受了研究治疗或使用了研究设备，而不是在C1D1 2周内规定的研究设备
2. 对Zen-3694，pembrolizumab，enzalutamide或其任何赋形剂的高敏性
3. 在C1D1的2周内已接受了先前的放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许进行1周的洗涤，以进行姑息放射线（放射疗法的= <2周）非中心神经系统（CNS）疾病
4. 接收先前的Pembrolizumab或其他免疫检查点抑制剂（例如Nivolumab，ipilimumab）。允许先前用sipuleucel-t处理
5. 收到放射性药物（例如radium-223，177lu抛弃特异性膜抗原（PSMA），在C1D1前6周内
6. 先前用溴结构域抑制剂（BETI）治疗
7. 同时进行第二次恶性肿瘤的个体需要在研究进入时积极治疗。非黑色素瘤皮肤癌，非肌肉浸润性膀胱癌和其他癌是允许的例外
8. 在过去的两年中，有一种活跃的自身免疫性疾病，需要全身治疗（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。允许低剂量口服的患者每周甲氨蝶呤。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法，用于肾上腺或垂体不足）或药物治疗（例如甲咪唑，Neomercazol，carbamazole等），可通过超出产生的甲状腺激素来降低甲状腺激素的发挥作用腺体（例如，在格雷夫斯病中）不被认为是自身免疫性疾病的全身治疗形式
9. 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了活疫苗或实时销售疫苗。允许杀死疫苗。

10. 定义为以下一个或多个的心脏状况：

    1. Fridericia（QTCF）的QT间隔> 480毫秒（允许的机器或手动读取）
    2. 不受控制的上心律失常或心室心律不齐需要治疗
    3. 纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭III类或IV
    4. C1D1前6个月内6个月内，不稳定的心绞痛，心肌梗塞或脑血管事故的病史
11. 癫痫发作或预疾病的病史（例如脑转移）
12. 诊断为免疫缺陷或正在接受泼尼松的同等剂量以> 10 mg或其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量的研究药物之前接受全身类固醇治疗。
13. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染了有效的抗逆转录病毒治疗的个体在6个月内无法检测到的病毒载量在6个月内进行此试验（在没有危险因素的情况下不需要筛查）
14. 对于具有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的参与者（乙型肝炎表面抗原（HBSAG）和/或丙型肝炎B核心抗体（HBCAB））在没有危险因素的情况下需要）
15. 慢性活性丙型肝炎病毒（HCV）感染被定义为阳性病毒载量（在没有危险因素的情况下不需要筛查）
16. 具有（非感染性的）肺炎/间质性肺疾病的病史
17. 患有主动感染，需要在C1D1前7天内进行静脉注射抗生素
18. 在C1D1的7天内使用禁止的伴随药物
19. 在C1D1前28天内进行重大手术。允许次要程序，包括活检，牙科手术，白内障手术或门诊手术
20. 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来
21. 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰审判要求的合作。

• 天顶表观遗传学
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 美国陆军医学研发司令部