• 临床恶化，至关重要的Covid-19疾病[时间范围：直到第30天]
  关键的Covid-19疾病作为重症监护病房（ICU），侵入性通气或死亡的综合疾病
• 补充氧疗法的持续时间[时间范围：直到第14天]
  通过补充氧的使用时间来衡量（如果适用）
• 机械通气的持续时间（如果适用）[时间范围：直到第30天]
  通过使用机械通气的时间来衡量
• 住院时间[时间范围：直到第30天]
  通过住院时间来衡量
• 鼻咽拭子RT-PCR中病毒学清除的参与者比例[时间范围：第14天]
  鼻咽拭子或下呼吸道分泌中存在或不存在SARS-COV-2病毒RNA
• C反应蛋白（CRP）水平的降低[时间范围：第3、5和8天]
  与入院时的PCR水平相比，C反应蛋白水平降低> 50％
• 新发作淋巴细胞减少的发生率[时间范围：通过研究完成，平均15天]
  通过抽血测量的住院期间新发作淋巴细胞减少症的发病率
• 直接胆红素水平的降低[时间范围：在研究第3、5和8中测量]
  与入院时的水平相比，平均直接胆红素水平的降低
• 副作用[时间范围：直到第14天]
  经历副作用的研究臂中患者数量的差异

• 关键的Covid-19疾病[时间范围：直到第30天]
  关键的Covid-19疾病作为重症监护病房（ICU），侵入性通气或死亡的综合疾病
• 临床严重程度[时间范围：直到第14天]
  通过补充氧的使用时间来衡量（如果适用）
• 临床严重程度[时间范围：直到第30天]
  通过使用机械通气的时间来衡量
• 临床严重程度[时间范围：直到第30天]
  通过住院时间来衡量
• 鼻咽拭子RT-PCR中病毒学清除的参与者比例[时间范围：第14天]
  鼻咽拭子或下呼吸道分泌中存在或不存在SARS-COV-2病毒RNA
• 减少CRP水平[时间范围：第3、5和8天]
  与入院时的PCR水平相比，C反应蛋白水平降低> 50％
• 新发作淋巴细胞减少的发生率[时间范围：通过研究完成，平均15天]
  通过抽血测量的住院期间新发作淋巴细胞减少症的发病率
• 直接胆红素水平[时间范围：在研究第3、5和8中测量]
• 副作用[时间范围：直到第14天]
  经历副作用的研究臂中患者数量的差异

严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS COV-2）大流行，2019年冠状病毒病（Covid-19），目前在巴西和全球范围内都在挑战卫生系统。巴西证实的Covid-19案件的死亡率似乎接近了德国和加拿大等国家的两倍。 （1-3）由此导致的病毒性肺炎可导致严重的低氧呼吸衰竭，过度拥挤的重症监护病房（ICU），设备和人员短缺以及死亡率增加。 （4-6）

巴西死亡风险较高的某些原因可能与住院患者的临床恶化倾向增加有关。因此，降低住院患者的临床恶化和长时间疾病持续时间的风险已成为减轻这种大流行和入学ICU的负担的优先事项。但是，据我们所知，已经对靶向结果的降低严重疾病的风险和长期住院患者的临床体征和症状的住院治疗延长的靶向结果进行了测试。

褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基丁胺）是一种激素，主要由松果体以及其他非分泌器官（包括免疫系统）合成。在其多种特性中，褪黑激素表现出抗凋亡，抗氧化和抗炎作用。 （7,8）有人提出，褪黑激素的激活可预防器官损伤。 （9-10）。此外，在动物模型中，褪黑激素受体可以介导较低的多菌血性败血症死亡率。 （11）

褪黑激素通过增强包括IL-10在内的抗炎细胞因子的分泌来可能调节免疫反应，其中涉及Th2样免疫反应。 （12）IL-10对多种细胞类型有影响，在破坏性情况下的肺部细胞中，其产生的变化破坏了。 （13）最近的发现表明，褪黑激素受体是通过IL-10产生的上调大鼠呼吸机诱导的急性肺损伤的保护作用的调节剂。 （14）这一证据升高了测试Ramelteon的作用，Ramelteon是高亲和力褪黑激素受体1（MT1）和MT2的有效且高度选择性的激动剂，后者进一步显示出抗氧化和抗炎特性。 （15-17）褪黑激激动剂可能在急性肺损伤的个体中起临床作用，包括尚未研究的SARS-COV-2感染引起的感染。研究人员设计了一项临床试验测试标准护理与Ramelteon 8mg在与COVID-19的不同临床和实验室结局下，该病情患者患有这种疾病的患者。

参考

1. 罗伯特·科赫学院。罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）的2019年冠状病毒病（COVID-19）每日情况报告。可从：https：//www.rki.de/de/de/content/infaz/n/neuartiges_coronavirus/situationberichte/gesamt.html更新14.05.20
2. 数据。 MinistérioDaaúdedo Brasil。可从：https：//covid.saude.gov.br/获得。 Atualizada EM：14/05/2020
3. 加拿大政府。冠状病毒疾病2019（COVID-19）：每日流行病学更新。可从以下网站获得：https：//www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1。更新了14.05.20。
4. phs pelicioni，高级主。 Covid-19将严重影响老年人的生活，并且在许多方面都比您想象的更多！ Braz J Phys Ther（2020），http：//dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] Rd Branson，Hess博士，L。UBINSON。 SARS COV-2：指导文件。美国呼吸护理协会（2020），
6. 世界卫生组织。冠状病毒疾病2019（COVID-19）情况报告46.（2020）
7. Jockers R，Delagrange P，Dubocovich ML，Markus RP，Renault N，Tosini G，Cecon E，Zlotos DP。有关褪黑激素受体的更新：IUPHAR评论20. Br J Pharmacol。 2016; 173：2702-2725。 doi：10.1111/bph.13536。
8. Radogna F，Paternoster L，Albertini MC，Cerella C，Accorsi A，Bucchini A，Spadoni G，Diamantini G，Tarzia G，De Nicola M等。褪黑激素通过U937单核细胞中的受体相互作用拮抗凋亡。 J pineal res。 2007; 43：154-162。 doi：10.1111/j.1600-079x.2007.00455.x。
9. Lochner A，Genade S，Davids A，Ytrehus K，Moolman JA。褪黑激素对心肌后恢复的短期和长期影响。 J pineal res。 2006; 40：56-63。 doi：10.1111/j.1600-079x.2005.00280.x。
10. Rezzani R，Rodella LF，Bonomini F，Tengattini S，Bianchi R，Reiter RJ。褪黑激素对预防环孢菌素A诱导的心脏毒性的有益作用是受体介导的。 J pineal res。 2006; 41：288-295。 doi：10.1111/j.1600-079x.2006.00368.x。
11. Fink T，Glas M，Wolf A，Kleber A，Reus E，Wolff M，Kiefer D，Wolf B，Rensing H，Volk T，Mathes AM。褪黑激素受体介导了多数型败血症模型中生存的改善。 Crit Care Med。 2014; 42：E22-E31。 doi：10.1097/ccm.0b013e3182a63e2b。
12. Ren Wenkai，Liu Gang，Chen Shuai，Yin Jie，Wang Jing，Tan Bie，Wu Guoyao，Bazer Fuller W.，Peng Yuanyi，Li Tiejun，Reiter Russel J.，Yin Yulong。 T细胞中的褪黑激素信号传导：功能和应用。松果研究杂志。 2017; 62（3）：E12394。 doi：10.1111/jpi.12394。
13. Hokenson MA，Wang Y，Hawwa RL，Huang Z，Sharma S，Sanchez-Esteban J.通过激活IL-6-SOCS3信号通路来介导于机械伸展的II型上皮细胞中IL-10的产生。 PLOS一个。 2013; 8：E59598。 doi：10.1371/journal.pone.0059598。
14. Wu GC，Peng CK，Liao Wi，Pao HP，Huang KL，Chu SJ。褪黑激素激动剂可以通过上调IL-10产生来预防呼吸机诱导的急性肺损伤。 Respir res。 2020年3月6日； 21（1）：65。 doi：10.1186/s12931-020-1325-2。
15. Mathes AM，Kubulus D，Waibel L，Weiler J，Heymann P，Wolf B，Rensing H.用Ramelteon对褪黑激素受体的选择性激活可改善大鼠出血性休克后的肝功能和肝灌注。 Crit Care Med。 2008; 36：2863-2870。 doi：10.1097/ccm.0b013e318187b863。
16. Shimizu N，Nozawa M，Sugimoto K，Yamamoto Y，Minami T，Hayashi T，Yoshimura K，Ishii T，Uemura H. Ramelteon患有较低尿液症状的患者Ramelteon患者的治疗功效和抗炎作用。 Res Rep urol。 2013; 5：113-119。
17. 周W，Zhang X，Zhu CL，He ZY，Liang JP，Song ZC。褪黑激素受体激动剂是通过调节卟啉念珠菌毒力和炎症反应的调节，是牙周疾病的“生周期”药物。 PLOS一个。 2016; 11：E0166442。 doi：10.1371/journal.pone.0166442

• 新冠肺炎
• 肺部受伤

• 安慰剂比较器：安慰剂
  实验药丸具有相同物理特征的安慰剂将同时和日程与实验干预同时进行10天。
  干预：药物：Ramelteon 8mg
• 实验：Ramelteon
  每天就睡前服用含有Ramelteon 8mg的药丸10天。
  干预：药物：Ramelteon 8mg

纳入标准：

1. 在启动任何研究程序之前，个人（或合法授权代表）提供书面知情同意书。
2. 男性或非怀孕的女性成年人≥18岁时入学时
3. 受试者同意在住院后48小时内随机分组
4. 招募时症状持续时间为14天或更短

5. 至少之一：

   1. 通过成像（胸部X射线或CT扫描）或
   2. 临床评估（考试中的Rales/Crackles的证据）和Spo2≤94％的房间空气

排除标准：

1. 轻度Covid-19疾病（较小的临床症状，成像没有显示肺部炎症的迹象）
2. 靶向Covid-19的近期或任何院内暴露于研究药物
3. alt/ast>正常上限的5倍。
4. 对拉梅尔特恩的已知超敏反应
5. 怀孕
6. 严重的肝功能不全
7. 氟氟乙烷的使用

• 临床恶化，至关重要的Covid-19疾病[时间范围：直到第30天]
  关键的Covid-19疾病作为重症监护病房（ICU），侵入性通气或死亡的综合疾病
• 补充氧疗法的持续时间[时间范围：直到第14天]
  通过补充氧的使用时间来衡量（如果适用）
• 机械通气的持续时间（如果适用）[时间范围：直到第30天]
  通过使用机械通气的时间来衡量
• 住院时间[时间范围：直到第30天]
  通过住院时间来衡量
• 鼻咽拭子RT-PCR中病毒学清除的参与者比例[时间范围：第14天]
  鼻咽拭子或下呼吸道分泌中存在或不存在SARS-COV-2病毒RNA
• C反应蛋白（CRP）水平的降低[时间范围：第3、5和8天]
  与入院时的PCR水平相比，C反应蛋白水平降低> 50％
• 新发作淋巴细胞减少的发生率[时间范围：通过研究完成，平均15天]
  通过抽血测量的住院期间新发作淋巴细胞减少症的发病率
• 直接胆红素水平的降低[时间范围：在研究第3、5和8中测量]
  与入院时的水平相比，平均直接胆红素水平的降低
• 副作用[时间范围：直到第14天]
  经历副作用的研究臂中患者数量的差异

• 关键的Covid-19疾病[时间范围：直到第30天]
  关键的Covid-19疾病作为重症监护病房（ICU），侵入性通气或死亡的综合疾病
• 临床严重程度[时间范围：直到第14天]
  通过补充氧的使用时间来衡量（如果适用）
• 临床严重程度[时间范围：直到第30天]
  通过使用机械通气的时间来衡量
• 临床严重程度[时间范围：直到第30天]
  通过住院时间来衡量
• 鼻咽拭子RT-PCR中病毒学清除的参与者比例[时间范围：第14天]
  鼻咽拭子或下呼吸道分泌中存在或不存在SARS-COV-2病毒RNA
• 减少CRP水平[时间范围：第3、5和8天]
  与入院时的PCR水平相比，C反应蛋白水平降低> 50％
• 新发作淋巴细胞减少的发生率[时间范围：通过研究完成，平均15天]
  通过抽血测量的住院期间新发作淋巴细胞减少症的发病率
• 直接胆红素水平[时间范围：在研究第3、5和8中测量]
• 副作用[时间范围：直到第14天]
  经历副作用的研究臂中患者数量的差异

严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS COV-2）大流行，2019年冠状病毒病（Covid-19），目前在巴西和全球范围内都在挑战卫生系统。巴西证实的Covid-19案件的死亡率似乎接近了德国和加拿大等国家的两倍。 （1-3）由此导致的病毒性肺炎' target='_blank'>病毒性肺炎可导致严重的低氧呼吸衰竭，过度拥挤的重症监护病房（ICU），设备和人员短缺以及死亡率增加。 （4-6）

巴西死亡风险较高的某些原因可能与住院患者的临床恶化倾向增加有关。因此，降低住院患者的临床恶化和长时间疾病持续时间的风险已成为减轻这种大流行和入学ICU的负担的优先事项。但是，据我们所知，已经对靶向结果的降低严重疾病的风险和长期住院患者的临床体征和症状的住院治疗延长的靶向结果进行了测试。

褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基丁胺）是一种激素，主要由松果体以及其他非分泌器官（包括免疫系统）合成。在其多种特性中，褪黑激素表现出抗凋亡，抗氧化和抗炎作用。 （7,8）有人提出，褪黑激素的激活可预防器官损伤。 （9-10）。此外，在动物模型中，褪黑激素受体可以介导较低的多菌血性败血症死亡率。 （11）

褪黑激素通过增强包括IL-10在内的抗炎细胞因子的分泌来可能调节免疫反应，其中涉及Th2样免疫反应。 （12）IL-10对多种细胞类型有影响，在破坏性情况下的肺部细胞中，其产生的变化破坏了。 （13）最近的发现表明，褪黑激素受体是通过IL-10产生的上调大鼠呼吸机诱导的急性肺损伤的保护作用的调节剂。 （14）这一证据升高了测试Ramelteon的作用，Ramelteon是高亲和力褪黑激素受体1（MT1）和MT2的有效且高度选择性的激动剂，后者进一步显示出抗氧化和抗炎特性。 （15-17）褪黑激激动剂可能在急性肺损伤的个体中起临床作用，包括尚未研究的SARS-COV-2感染引起的感染。研究人员设计了一项临床试验测试标准护理与Ramelteon 8mg在与COVID-19的不同临床和实验室结局下，该病情患者患有这种疾病的患者。

参考

1. 罗伯特·科赫学院。罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）的2019年冠状病毒病（COVID-19）每日情况报告。可从：https：//www.rki.de/de/de/content/infaz/n/neuartiges_coronavirus/situationberichte/gesamt.html更新14.05.20
2. 数据。 MinistérioDaaúdedo Brasil。可从：https：//covid.saude.gov.br/获得。 Atualizada EM：14/05/2020
3. 加拿大政府。冠状病毒疾病2019（COVID-19）：每日流行病学更新。可从以下网站获得：https：//www.canada.ca/en/public-health/services/diseases/2019-novel-coronavirus-infection.html?topic=tilelink#a1。更新了14.05.20。
4. phs pelicioni，高级主。 Covid-19将严重影响老年人的生活，并且在许多方面都比您想象的更多！ Braz J Phys Ther（2020），http：//dx.doi.org/10.1016/j.bjpt.2020.04.005
5. [3] Rd Branson，Hess博士，L。UBINSON。 SARS COV-2：指导文件。美国呼吸护理协会（2020），
6. 世界卫生组织。冠状病毒疾病2019（COVID-19）情况报告46.（2020）
7. Jockers R，Delagrange P，Dubocovich ML，Markus RP，Renault N，Tosini G，Cecon E，Zlotos DP。有关褪黑激素受体的更新：IUPHAR评论20. Br J Pharmacol。 2016; 173：2702-2725。 doi：10.1111/bph.13536。
8. Radogna F，Paternoster L，Albertini MC，Cerella C，Accorsi A，Bucchini A，Spadoni G，Diamantini G，Tarzia G，De Nicola M等。褪黑激素通过U937单核细胞中的受体相互作用拮抗凋亡。 J pineal res。 2007; 43：154-162。 doi：10.1111/j.1600-079x.2007.00455.x。
9. Lochner A，Genade S，Davids A，Ytrehus K，Moolman JA。褪黑激素对心肌后恢复的短期和长期影响。 J pineal res。 2006; 40：56-63。 doi：10.1111/j.1600-079x.2005.00280.x。
10. Rezzani R，Rodella LF，Bonomini F，Tengattini S，Bianchi R，Reiter RJ。褪黑激素对预防环孢菌素A诱导的心脏毒性的有益作用是受体介导的。 J pineal res。 2006; 41：288-295。 doi：10.1111/j.1600-079x.2006.00368.x。
11. Fink T，Glas M，Wolf A，Kleber A，Reus E，Wolff M，Kiefer D，Wolf B，Rensing H，Volk T，Mathes AM。褪黑激素受体介导了多数型败血症模型中生存的改善。 Crit Care Med。 2014; 42：E22-E31。 doi：10.1097/ccm.0b013e3182a63e2b。
12. Ren Wenkai，Liu Gang，Chen Shuai，Yin Jie，Wang Jing，Tan Bie，Wu Guoyao，Bazer Fuller W.，Peng Yuanyi，Li Tiejun，Reiter Russel J.，Yin Yulong。 T细胞中的褪黑激素信号传导：功能和应用。松果研究杂志。 2017; 62（3）：E12394。 doi：10.1111/jpi.12394。
13. Hokenson MA，Wang Y，Hawwa RL，Huang Z，Sharma S，Sanchez-Esteban J.通过激活IL-6-SOCS3信号通路来介导于机械伸展的II型上皮细胞中IL-10的产生。 PLOS一个。 2013; 8：E59598。 doi：10.1371/journal.pone.0059598。
14. Wu GC，Peng CK，Liao Wi，Pao HP，Huang KL，Chu SJ。褪黑激素激动剂可以通过上调IL-10产生来预防呼吸机诱导的急性肺损伤。 Respir res。 2020年3月6日； 21（1）：65。 doi：10.1186/s12931-020-1325-2。
15. Mathes AM，Kubulus D，Waibel L，Weiler J，Heymann P，Wolf B，Rensing H.用Ramelteon对褪黑激素受体的选择性激活可改善大鼠出血性休克后的肝功能和肝灌注。 Crit Care Med。 2008; 36：2863-2870。 doi：10.1097/ccm.0b013e318187b863。
16. Shimizu N，Nozawa M，Sugimoto K，Yamamoto Y，Minami T，Hayashi T，Yoshimura K，Ishii T，Uemura H. Ramelteon患有较低尿液症状的患者Ramelteon患者的治疗功效和抗炎作用。 Res Rep urol。 2013; 5：113-119。
17. 周W，Zhang X，Zhu CL，He ZY，Liang JP，Song ZC。褪黑激素受体激动剂是通过调节卟啉念珠菌毒力和炎症反应的调节，是牙周疾病的“生周期”药物。 PLOS一个。 2016; 11：E0166442。 doi：10.1371/journal.pone.0166442

• 新冠肺炎
• 肺部受伤

• 安慰剂比较器：安慰剂
  实验药丸具有相同物理特征的安慰剂将同时和日程与实验干预同时进行10天。
  干预：药物：Ramelteon 8mg
• 实验：Ramelteon
  每天就睡前服用含有Ramelteon 8mg的药丸10天。
  干预：药物：Ramelteon 8mg

纳入标准：

1. 在启动任何研究程序之前，个人（或合法授权代表）提供书面知情同意书。
2. 男性或非怀孕的女性成年人≥18岁时入学时
3. 受试者同意在住院后48小时内随机分组
4. 招募时症状持续时间为14天或更短

5. 至少之一：

   1. 通过成像（胸部X射线或CT扫描）或
   2. 临床评估（考试中的Rales/Crackles的证据）和Spo2≤94％的房间空气

排除标准：

1. 轻度Covid-19疾病（较小的临床症状，成像没有显示肺部炎症的迹象）
2. 靶向Covid-19的近期或任何院内暴露于研究药物
3. alt/ast>正常上限的5倍。
4. 对拉梅尔特恩的已知超敏反应
5. 怀孕
6. 严重的肝功能不全
7. 氟氟乙烷的使用