• 在expt中保留。 1 [时间范围：第3天]
  为了评估保留率，将计算出对前5个条件刺激（CS+）试验的平均皮肤电导响应（SCR）与第3天的前5个CS-试验的平均SCR之间的差异。 SCR的灭绝保留率将定义为第2天的差分scr降低SCR（计算为平均SCR与最后5 CS+试验之间的差与最后5个CS-试验的平均SCR之间的差）。对于恐惧感激发的惊吓（FPS），将检查第3天的前5个CS+试验中FPS对CS+的程度，并将其与灭绝期间最近5 CS+试验的FPS进行比较。较低的分数表明保留更好的灭绝。
• expt中的重新固定封锁。 2 [时间范围：第3天]
  第3天的重新固定封锁将通过a）检查前两个CS+试验的平均FPS进行计算，b）将平均SCR与前两个CS+试验之间的差异与前两个CS-试验进行比较。较低的分数表明更好的重新固定阻滞。

• 害怕在expt中获取。 1 [时间范围：第1天]
  恐惧获取将被定义为在收购阶段（即差异SCR）期间平均SCR到最后两个CS+与最后两个CS试验的平均SCR之间的差异。对于FPS，将检查每个CS的最后两个获取试验。 （因为与单独噪声（NA）试验相比，FPS被计算为CSS惊吓之间的差异，因此标准是将FPS用于CS+试验作为因变量（DV），而不是FPS与CS+ VS. CS之间的差异。 - 通常对SCR进行）。较高的分数表明有条件的恐惧获取。
• 害怕在expt中获取。 2 [时间范围：第1天]
  恐惧获取将被定义为在收购阶段（即差异SCR）期间平均SCR到最后两个CS+与最后两个CS试验的平均SCR之间的差异。对于FPS，将检查每个CS的最后两个采集试验（因为与NA试验相比，FPS计算为CSS的震惊之间的差异，因此标准是将FPS用于CS+试验作为DV，而不是差异在FPS到CS+与CS-之间 - 通常对SCR进行）。较高的分数表明有条件的恐惧获取。
• 恢复expt中有条件的恐惧。 1 [时间范围：第3天]
  恢复条件恐惧的恢复将被定义为最近五个CS+试验的平均SCR减去了最后5个CS-试验的平均SCR。对于FPS，将检查最后5个CS+试验。较高的分数表明恢复有条件的恐惧。
• 恢复expt中有条件的恐惧。 2 [时间范围：第3天]
  恢复条件恐惧的恢复将被定义为最近五个CS+试验的平均SCR减去了最后5个CS-试验的平均SCR。对于FPS，将检查最后5个CS+试验。较高的分数表明恢复有条件的恐惧。

大约6.4％的美国人口患有创伤后应激障碍（PTSD）。对基于循证创伤的PTSD疗法的反应各不相同。这项研究测试了难治性PTSD患者的Allopregnanolone（Allo）治疗是否促进了以创伤为中心疗法对PTSD疗效的学习和记忆过程。

以创伤为重点的心理治疗在PTSD中显示出一般的功效。但是，在PTSD的个体中，响应这种治疗的症状改善可能会有很大差异。几个因素可能导致治疗反应，包括影响重新加工创伤记忆所需的脑能力并巩固恢复过程中重新配置脑回路的神经生物学因素。在以创伤为重点的疗法中，激活与威胁相关的记忆会使记忆“不稳定”并参与两个竞争过程：灭绝和重新整合。灭绝涉及：a）激活前额叶皮质（PFC）抑制杏仁核介导的生理和行为防御反应的激活，b）新学习的获取和巩固（例如，有条件的威胁刺激或CS+不再在新时间 - 新的时间内信号威胁，空间上下文）。在分子水平上，灭绝涉及突触长期增强（LTP）和长期抑郁症（LTD）。因此，灭绝改善了功能，但不是永久性的，因为杏仁核介导的防御反应可能会在新的背景下，重新暴露于原始威胁或随着时间的流逝而重新出现。

PTSD与灭绝学习和保留率的缺陷有关。重新固定封锁也可能导致PTSD恢复。蛋白质合成抑制剂（在人类中不安全/可行），β受体阻滞剂和蛋白激酶A（PKA）抑制剂（PKA）抑制剂可以阻止重新溶解（如果在短暂威胁记忆重新激活的一个小时内给出），则通过破坏丝氨酸845残基的磷酸化，在GLU-R1 AMPA受体上，因此限制了它们的突触掺入 - 记忆重新整合的先决条件。此后，前CS+-US协会被“记住”，但杏仁核介导的防御反应并未由CS+共同激活。有些人（但不是所有人类研究）表明，普遍诱导的情节性记忆和厌恶记忆重新整合的阻塞，以及在结合重新固结阻滞和消光的范式中改善PTSD症状。

在这项随机临床试验中，研究人员将使用标准的3天差异恐惧调节范例来比较适当定时的静脉内（IV）给药的影响（iv）Allopregnanolone（Allo）（Allo）与安慰剂在灭绝率上（Expt。1）和重新固定封锁的影响（Exp。2）。

Allo是孕酮的代谢产物，可正向调节GABAA受体的γ-氨基丁酸（GABA）作用。 Allo的硫酸化代谢产物拮抗NMDA受体。患有PTSD的男性和女性患Allo缺乏症的风险很高，而静息较低的Allo与灭绝率不佳有关。相比之下，在缺乏同种缺陷啮齿动物中的条件恐惧的短暂重新激活后，给予Allo类似物似乎会阻止重新溶解并防止在完成一系列灭绝训练试验后自发恢复条件恐惧。

对于两个expts。 1和2，将采用分层随机分组来创建以下亚组：男性（n = 44;每个治疗组22），卵泡早期（EFP）的女性（EFP）（n = 42、21个治疗组）和女性黄体期（MLP）（n = 42，21个治疗组）。

在expts中。 1和2，所有参与者都会经历差异恐惧条件（第1天）。在Expt的第2天。 1，IV Allo vs.安慰剂将在灭绝训练后注入，以将血浆allo提升到与最佳灭绝保留相关的静息水平；灭绝保留将在第3天进行测试。 2，高剂量IV Allo vs.安慰剂将在恐惧记忆重新激活后立即通过单个CS+进行给药；重新固定封锁将在第3天进行测试。

expt。 1 IV Allo对灭绝保留的测试效应将在6个月的研究启动活动开始后的两年内首次进行。 expt。 2在接下来的两年中，将进行IV Allo诱导重新固定封锁的能力。

如果这项研究成功，则可能会在治疗难治性PTSD患者治疗以增加以创伤为中心的治疗的Allo。

• 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  第1天：恐惧获取涉及将短暂，有害但不是痛苦的空气爆炸与条件刺激（CS）（expt。1和2）配对的恐惧。 CS将是计算机监视器上出现的不同颜色形状。听觉刺激将用作惊吓探针。第2天：灭绝训练（Expt。1）或单个CS+的恐惧记忆重新激活，没有US（expt。2），然后进行IV Allo vs. IV安慰剂给药。第3天：IV Allo vs. IV安慰剂（在第2天进行）对灭绝保留（Exp。1）或重新固定阻滞（Expt。2）的影响，以及恢复条件恐惧（Expt。1和2）被评估。
• 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
  expt。 1（灭绝保留）：在第2天，将在灭绝训练完成后5分钟内进行1.7 ug/kg静脉注射，并继续进行5小时的滴水，以保持静息等离子体的静止等离子体水平约为1500 pg/ ML。 expt。 2（重新固定封锁）：在第2天，在呈现单个CS+后，将在30分钟内注入28 ug/kg的静脉注射大注。
  其他名称：USP等效：Brexanolone（Sage Therapeutics）（IV Allopregnanolone与Captisol）
• 其他：匹配IV安慰剂
  expt。 1（灭绝保留）：在第2天，将在5分钟内进行匹配安慰剂配方的1.7 ug/kg IV大推注，并在灭绝训练完成时进行5分钟，并继续作为5小时的滴水，以保持静息等离子体水平保持在〜 1500 pg/ml。 expt。 2（重新固定封锁）：在第2天，在呈现单个CS+后，将在30分钟内注入匹配安慰剂配方的28 ug/kg静脉注射料。

• 实验：IV Allopregnanolone（Allo）以灭绝保留（Expt。1）
  expt的第1臂。 1包括在月经周期的早期或腹部中期或中期阶段的女性，以及在完成灭绝训练后立即接受IV Allo的PTSD的男性。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
• 安慰剂比较器：IV安慰剂用于灭绝保留（Expt。1）
  expt的第2臂。 1包括在月经周期的早期或腹部中期或中期阶段的女性，以及在完成灭绝训练后立即接受IV安慰剂的PTSD的男性。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 其他：匹配IV安慰剂
• 实验：IV Allo重新溶解阻滞（expt。2）
  expt的第1臂。 2将包括在月经周期的早期卵泡或中间阶段的妇女和患有PTSD的男性，她们通过暴露于一种条件刺激（CS+）来重新激活条件恐惧记忆后立即接受IV Allo。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
• 安慰剂比较器：IV安慰剂，用于重新固结阻滞（Expt。2）
  expt的第2臂。 2将包括在月经周期的早期卵泡或中间阶段中包括女性，以及患有PTSD的男性，她们通过暴露于一种条件刺激（CS+）后立即接受IV安慰剂。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 其他：匹配IV安慰剂

• Brunet A，Saumier D，Liu A，Streiner DL，Tremblay J，Pitman RK。降低PTSD症状具有前活剂预丙醇疗法：一项随机对照试验。是J精神病学。 2018年5月1日； 175（5）：427-433。 doi：10.1176/appi.ajp.2017.17050481。 Epub 2018 1月12日。
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纳入标准：

• 符合临床医生管理PTSD量表（CAPS-5）确定的慢性PTSD标准（即具有PTSD超过3个月）
• 医学健康
• 没有任何可能影响感兴趣的神经激素水平的药物或研究结果的混淆解释
• 在实验测试之前，愿意戒酒2周，在筛查和整个研究中受到负面尿液毒理学测试的支持，在实验测试前戒酒4周（由负面尿液毒理学测试支持）

• 对于出生时分配女性的参与者：

  • 必须有一个自然和规则的月经周期
  • 如果有生育潜力，则女性和伴侣必须使用两种有效的节育措施（除非激素避孕药除外，除非宫内避孕药[iud]）在静脉内（iv）Allopregnanolone（Allo）或安慰剂输注之前，并且会持续一周后

排除标准：

• 对自我或他人的迫在眉睫的风险或需要临床干预以维持安全
• 筛查后三个月内诊断药物使用障碍
• 由于存在与创伤相关的感觉幻觉，躁郁症或精神分裂症疾病除外（NOS）外
• 在进入研究的1年内自杀企图的历史
• 中度或严重的脑损伤（TBI）
• 诊断睡眠呼吸暂停
• 清醒静止的O2饱和度<96％
• 肌酐清除率<30 mL/min的严重肾衰竭
• 使用任何药物或物质（通过报告或毒理学测试）可能会增加静脉副作用或不利影响实验结果的风险
• 全身激素治疗或避孕（例外：如果参与者仍然有正常的月经期，则允许使用Mirena，Kyleena，Liletta和Skyla等激素iuds，并发现使用研究提供的商业尿液测试试剂盒排卵）
• 妊娠（在每个面对面会议上进行尿液妊娠检查）
• 哺乳
• 无法忍受针刺的静脉注射或绘画

• 在expt中保留。 1 [时间范围：第3天]
  为了评估保留率，将计算出对前5个条件刺激（CS+）试验的平均皮肤电导响应（SCR）与第3天的前5个CS-试验的平均SCR之间的差异。 SCR的灭绝保留率将定义为第2天的差分scr降低SCR（计算为平均SCR与最后5 CS+试验之间的差与最后5个CS-试验的平均SCR之间的差）。对于恐惧感激发的惊吓（FPS），将检查第3天的前5个CS+试验中FPS对CS+的程度，并将其与灭绝期间最近5 CS+试验的FPS进行比较。较低的分数表明保留更好的灭绝。
• expt中的重新固定封锁。 2 [时间范围：第3天]
  第3天的重新固定封锁将通过a）检查前两个CS+试验的平均FPS进行计算，b）将平均SCR与前两个CS+试验之间的差异与前两个CS-试验进行比较。较低的分数表明更好的重新固定阻滞。

• 害怕在expt中获取。 1 [时间范围：第1天]
  恐惧获取将被定义为在收购阶段（即差异SCR）期间平均SCR到最后两个CS+与最后两个CS试验的平均SCR之间的差异。对于FPS，将检查每个CS的最后两个获取试验。 （因为与单独噪声（NA）试验相比，FPS被计算为CSS惊吓之间的差异，因此标准是将FPS用于CS+试验作为因变量（DV），而不是FPS与CS+ VS. CS之间的差异。 - 通常对SCR进行）。较高的分数表明有条件的恐惧获取。
• 害怕在expt中获取。 2 [时间范围：第1天]
  恐惧获取将被定义为在收购阶段（即差异SCR）期间平均SCR到最后两个CS+与最后两个CS试验的平均SCR之间的差异。对于FPS，将检查每个CS的最后两个采集试验（因为与NA试验相比，FPS计算为CSS的震惊之间的差异，因此标准是将FPS用于CS+试验作为DV，而不是差异在FPS到CS+与CS-之间 - 通常对SCR进行）。较高的分数表明有条件的恐惧获取。
• 恢复expt中有条件的恐惧。 1 [时间范围：第3天]
  恢复条件恐惧的恢复将被定义为最近五个CS+试验的平均SCR减去了最后5个CS-试验的平均SCR。对于FPS，将检查最后5个CS+试验。较高的分数表明恢复有条件的恐惧。
• 恢复expt中有条件的恐惧。 2 [时间范围：第3天]
  恢复条件恐惧的恢复将被定义为最近五个CS+试验的平均SCR减去了最后5个CS-试验的平均SCR。对于FPS，将检查最后5个CS+试验。较高的分数表明恢复有条件的恐惧。

大约6.4％的美国人口患有创伤后应激障碍（PTSD）。对基于循证创伤的PTSD疗法的反应各不相同。这项研究测试了难治性PTSD患者的Allopregnanolone（Allo）治疗是否促进了以创伤为中心疗法对PTSD疗效的学习和记忆过程。

以创伤为重点的心理治疗在PTSD中显示出一般的功效。但是，在PTSD的个体中，响应这种治疗的症状改善可能会有很大差异。几个因素可能导致治疗反应，包括影响重新加工创伤记忆所需的脑能力并巩固恢复过程中重新配置脑回路的神经生物学因素。在以创伤为重点的疗法中，激活与威胁相关的记忆会使记忆“不稳定”并参与两个竞争过程：灭绝和重新整合。灭绝涉及：a）激活前额叶皮质（PFC）抑制杏仁核介导的生理和行为防御反应的激活，b）新学习的获取和巩固（例如，有条件的威胁刺激或CS+不再在新时间 - 新的时间内信号威胁，空间上下文）。在分子水平上，灭绝涉及突触长期增强（LTP）和长期抑郁症（LTD）。因此，灭绝改善了功能，但不是永久性的，因为杏仁核介导的防御反应可能会在新的背景下，重新暴露于原始威胁或随着时间的流逝而重新出现。

PTSD与灭绝学习和保留率的缺陷有关。重新固定封锁也可能导致PTSD恢复。蛋白质合成抑制剂（在人类中不安全/可行），β受体阻滞剂和蛋白激酶A（PKA）抑制剂（PKA）抑制剂可以阻止重新溶解（如果在短暂威胁记忆重新激活的一个小时内给出），则通过破坏丝氨酸845残基的磷酸化，在GLU-R1 AMPA受体上，因此限制了它们的突触掺入 - 记忆重新整合的先决条件。此后，前CS+-US协会被“记住”，但杏仁核介导的防御反应并未由CS+共同激活。有些人（但不是所有人类研究）表明，普遍诱导的情节性记忆和厌恶记忆重新整合的阻塞，以及在结合重新固结阻滞和消光的范式中改善PTSD症状。

在这项随机临床试验中，研究人员将使用标准的3天差异恐惧调节范例来比较适当定时的静脉内（IV）给药的影响（iv）Allopregnanolone（Allo）（Allo）与安慰剂在灭绝率上（Expt。1）和重新固定封锁的影响（Exp。2）。

Allo是孕酮的代谢产物，可正向调节GABAA受体的γ-氨基丁酸（GABA）作用。 Allo的硫酸化代谢产物拮抗NMDA受体。患有PTSD的男性和女性患Allo缺乏症的风险很高，而静息较低的Allo与灭绝率不佳有关。相比之下，在缺乏同种缺陷啮齿动物中的条件恐惧的短暂重新激活后，给予Allo类似物似乎会阻止重新溶解并防止在完成一系列灭绝训练试验后自发恢复条件恐惧。

对于两个expts。 1和2，将采用分层随机分组来创建以下亚组：男性（n = 44;每个治疗组22），卵泡早期（EFP）的女性（EFP）（n = 42、21个治疗组）和女性黄体期（MLP）（n = 42，21个治疗组）。

在expts中。 1和2，所有参与者都会经历差异恐惧条件（第1天）。在Expt的第2天。 1，IV Allo vs.安慰剂将在灭绝训练后注入，以将血浆allo提升到与最佳灭绝保留相关的静息水平；灭绝保留将在第3天进行测试。 2，高剂量IV Allo vs.安慰剂将在恐惧记忆重新激活后立即通过单个CS+进行给药；重新固定封锁将在第3天进行测试。

expt。 1 IV Allo对灭绝保留的测试效应将在6个月的研究启动活动开始后的两年内首次进行。 expt。 2在接下来的两年中，将进行IV Allo诱导重新固定封锁的能力。

如果这项研究成功，则可能会在治疗难治性PTSD患者治疗以增加以创伤为中心的治疗的Allo。

• 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  第1天：恐惧获取涉及将短暂，有害但不是痛苦的空气爆炸与条件刺激（CS）（expt。1和2）配对的恐惧。 CS将是计算机监视器上出现的不同颜色形状。听觉刺激将用作惊吓探针。第2天：灭绝训练（Expt。1）或单个CS+的恐惧记忆重新激活，没有US（expt。2），然后进行IV Allo vs. IV安慰剂给药。第3天：IV Allo vs. IV安慰剂（在第2天进行）对灭绝保留（Exp。1）或重新固定阻滞（Expt。2）的影响，以及恢复条件恐惧（Expt。1和2）被评估。
• 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
  expt。 1（灭绝保留）：在第2天，将在灭绝训练完成后5分钟内进行1.7 ug/kg静脉注射，并继续进行5小时的滴水，以保持静息等离子体的静止等离子体水平约为1500 pg/ ML。 expt。 2（重新固定封锁）：在第2天，在呈现单个CS+后，将在30分钟内注入28 ug/kg的静脉注射大注。
  其他名称：USP等效：Brexanolone（Sage Therapeutics）（IV Allopregnanolone与Captisol）
• 其他：匹配IV安慰剂
  expt。 1（灭绝保留）：在第2天，将在5分钟内进行匹配安慰剂配方的1.7 ug/kg IV大推注，并在灭绝训练完成时进行5分钟，并继续作为5小时的滴水，以保持静息等离子体水平保持在〜 1500 pg/ml。 expt。 2（重新固定封锁）：在第2天，在呈现单个CS+后，将在30分钟内注入匹配安慰剂配方的28 ug/kg静脉注射料。

• 实验：IV Allopregnanolone（Allo）以灭绝保留（Expt。1）
  expt的第1臂。 1包括在月经周期的早期或腹部中期或中期阶段的女性，以及在完成灭绝训练后立即接受IV Allo的PTSD的男性。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
• 安慰剂比较器：IV安慰剂用于灭绝保留（Expt。1）
  expt的第2臂。 1包括在月经周期的早期或腹部中期或中期阶段的女性，以及在完成灭绝训练后立即接受IV安慰剂的PTSD的男性。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 其他：匹配IV安慰剂
• 实验：IV Allo重新溶解阻滞（expt。2）
  expt的第1臂。 2将包括在月经周期的早期卵泡或中间阶段的妇女和患有PTSD的男性，她们通过暴露于一种条件刺激（CS+）来重新激活条件恐惧记忆后立即接受IV Allo。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 药物：加州大学戴维斯分校生产的注射剂0.9％盐水的Allopregnanolone（Allo），以0.9％的盐水注射
• 安慰剂比较器：IV安慰剂，用于重新固结阻滞（Expt。2）
  expt的第2臂。 2将包括在月经周期的早期卵泡或中间阶段中包括女性，以及患有PTSD的男性，她们通过暴露于一种条件刺激（CS+）后立即接受IV安慰剂。
  干预措施：

  • 行为：3天的差异恐惧调节，灭绝和灭绝保留测试范式
  • 其他：匹配IV安慰剂

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纳入标准：

• 符合临床医生管理PTSD量表（CAPS-5）确定的慢性PTSD标准（即具有PTSD超过3个月）
• 医学健康
• 没有任何可能影响感兴趣的神经激素水平的药物或研究结果的混淆解释
• 在实验测试之前，愿意戒酒2周，在筛查和整个研究中受到负面尿液毒理学测试的支持，在实验测试前戒酒4周（由负面尿液毒理学测试支持）

• 对于出生时分配女性的参与者：

  • 必须有一个自然和规则的月经周期
  • 如果有生育潜力，则女性和伴侣必须使用两种有效的节育措施（除非激素避孕药除外，除非宫内避孕药[iud]）在静脉内（iv）Allopregnanolone（Allo）或安慰剂输注之前，并且会持续一周后

排除标准：

• 对自我或他人的迫在眉睫的风险或需要临床干预以维持安全
• 筛查后三个月内诊断药物使用障碍
• 由于存在与创伤相关的感觉幻觉，躁郁症或精神分裂症疾病除外（NOS）外
• 在进入研究的1年内自杀企图的历史
• 中度或严重的脑损伤（TBI）
• 诊断睡眠呼吸暂停
• 清醒静止的O2饱和度<96％
• 肌酐清除率<30 mL/min的严重肾衰竭
• 使用任何药物或物质（通过报告或毒理学测试）可能会增加静脉副作用或不利影响实验结果的风险
• 全身激素治疗或避孕（例外：如果参与者仍然有正常的月经期，则允许使用Mirena，Kyleena，letta' target='_blank'>Liletta和Skyla等激素iuds，并发现使用研究提供的商业尿液测试试剂盒排卵）
• 妊娠（在每个面对面会议上进行尿液妊娠检查）
• 哺乳
• 无法忍受针刺的静脉注射或绘画