• 镇静分数[时间范围：每天入学直到完成学习完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  目标范围内测得的镇静分数的比例（通过治疗团队来定义先验）：里士满搅动量表和/或镇静量表
• 初级镇静剂量[时间范围：研究的第3天（入学后60-84小时）]
  第3天镇静剂的参与者比例低于最低水平（丙泊<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<1.9mg/h）
• 总镇静剂每日剂量变化[时间范围：入学前24小时到研究的第3天（入学后60-84小时）]
  在第3天，所有镇静剂的总剂量（以咪达唑仑等效的毫克）的总剂量从基线变化
• 总阿片类药物每日剂量变化[时间范围：入学前24小时到研究的第3天（入学后60-84小时）]
  第3天，所有阿片类药物（芬太尼等效的MCG）的每日总剂量的基线变化
• 不良事件 - 心动过缓[时间范围：每天从学习入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先为准）]
  心动过缓的发生率（HR <50或需要干预）
• 不良事件 - 低血压[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  低血压的发生率（MAP <60需要新的加压剂或降低镇静剂量后，去甲肾上腺素或肾上腺素的增加> 0.1 mcg/kg/min持续超过2H）
• 不良事件 - 支气管痉挛[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  需要改变机械通气设置的临床重要支气管痉挛的发生率
• 不良事件 - 心电图传导延迟[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先为准）]
  新ECG传导延迟的发病率

• 普萘洛尔使用的持续时间[时间范围：每天从入学到研究戒断/完成（给定的剂量的最后一天；从ICU出发，28天或死亡 - 以第一个为准）]
  普萘洛尔使用的总天数
• 普萘洛尔剂量[时间范围：研究的第3天（入学后60-84小时）]
  平均普萘洛尔剂量在第3天
• 无呼吸机的天数[时间范围：重症监护病房的入学时间1，直到30天，重症监护或死亡（以先为准）出院（以第一个为准）]
  在医院重症监护病房的前30天内，平均无呼吸机的天数
• 无del妄日[时间范围：重症监护室入院的第1天，直到30天，从重症监护或死亡（以第一个为准）出院]
  使用重症监护ir妄筛查清单测量的医院重症监护病房的前30天内的平均无del妄天数
• 住院时间[时间范围：住院的第1天，直到住院出院日期或死亡日期（以第一个为准）]
  平均住院时间
• 重症监护病房的住院时间长度[时间范围：重症监护病房的第1天入院至重症监护病房或死亡日期（以先到者为准）
  重症监护病房的平均住宿时间
• 医院死亡率[时间范围：完成研究后（所有108名参与者完成研究，估计为6个月），并在50名患者招募后（估计为3个月）]
  在医院期间参与者的死亡率
• 直接成本[时间范围：完成学习后（在所有108名参与者完成研究之后，估计为6个月）]
  干预和控制臂中重症监护室中使用的镇静药物的平均成本

由于ICU患者的入院增加和更多使用机械通气，因此COVID-19大流行导致静脉镇静剂短缺。镇静剂短缺与机械呼吸机的短缺一样，因为重症患者需要镇静以进行舒适并耐受机械通气。抗肾上腺素药物在重症患者的镇静中的作用越来越被认可。普萘洛尔是一种丰富且廉价的，非选择性的β-肾上腺素能阻断剂，具有良好的血脑屏障，可以减少搅动和唤醒。该研究小组对64名机械通风的患者进行了一项单中心回顾性研究，发现丙酚剂量降低了丙泊酚剂量的降低86％，而在维持相同水平的镇静水平的同时，丙泊酚剂量降低了86％，降低了约50％。普萘洛尔有可能减轻全球镇静性短缺构成的威胁，并改善需要机械通气的患者的重症监护管理。

这项研究旨在评估在标准镇静方案中添加普萘洛尔是否会减少需要机械通气的重症患者所需的镇静剂剂量。这项研究是一项开放标签的随机对照试验，单盲分配为1：1。双臂将根据镇静剂的常规重症监护室实践接受镇静。干预臂还将接收到24-48h以上滴定20-60mg Q6H Q6H，直到静脉镇静剂量降低至最低水平（丙泊含量<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<0.5mg/h）或最大剂量的最大剂量达到普萘洛尔。静脉镇静剂量将响应于普萘洛尔产生的交感神经解析，这是心率或血压降低所证明的。控制臂将在没有添加或普萘洛尔的情况下接受镇静。

主要结果将是从基线到入学率第3天的初级镇静剂量的变化。对主要结果的分析将是差异的差异。干预组的镇静剂量从基线到第3天的变化与对照组相同的变化。 Mann-Whitney U检验将用作该结果的独立样品的非参数测试。

背景和理由：

重症患者通常需要镇静剂才能舒适并耐受机械通气。有关于重症患者镇静的国际认可的指南，建议将右美托胺和丙泊酚作为替代药物（例如苯二氮卓类药物）作为镇静剂。现在，加拿大，欧盟和美国部分地区的丙泊酚短缺。现在被认为处于危险中，右美托咪定的供应是丙泊酚的昂贵替代品。它不适合进行深层镇静，并且由于成本高，加拿大的大多数医院都将其限制为48h。因此，这使得它不足以进行19009的治疗。机械通气的其他镇静剂包括苯二氮卓类药物（例如咪达唑仑），但与败血症的较高死亡率，较高的del妄发生率和ICU的较长时间有关。尽管如此，咪达唑仑目前也供不应求。镇静剂的短缺将对重症监护实践的影响与机械呼吸机的短缺一样影响；加拿大卫生部在2020年3月31日列出了丙泊酚，咪达唑仑和右美托咪定为“第3层短缺” - 对加拿大的药物供应和医疗保健系统的潜在影响最大，同时基于替代供应，成分或食材的替代品，疗法。”

在批判性的ILL患者中，交感神经系统会变得过度活跃，从而产生神经递质，例如去甲肾上腺素（NE），以提高血压和心率。在大脑中，一个称为ceruleus座位（LC）的庞蒂底核提供了大部分脑NE。 LC肾上腺素能输入前脑内侧间隔区域和内侧前区域介导唤醒。

以前已经开了同情剂，以管理重症患者的躁动。右美托咪定就是这样一个例子，一种静脉注射α-2激动剂，很容易穿透中枢神经系统。它在Ceruleus基因座中具有抗甲状腺素能作用，因此增加了前脑的抑制性GABA神经元活性。可乐定是一种口服和静脉注射剂，在ICU环境中已经对中枢神经系统进行了良好的渗透性，具有良好的中枢神经系统渗透。然而，最近的一项荟萃​​分析表明，可乐定使用并没有减少重症患者的住院时间或通风长度，而仅导致使用阿片类药物的使用很小。普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能拮抗剂，批准用于治疗加拿大的高血压，心绞痛，心律不齐，偏头痛和嗜铬细胞瘤。它也已被使用标签来治疗诸如创伤后应激障碍之类的焦虑症。它是一种亲脂性分子，可以越过血脑屏障，并且可以阻止Ceruleus在激活前脑的能力，类似于Alpha 2激动剂。在大鼠模型中，普萘洛尔延迟了麻醉状态。

对PubMed和Web科学的广泛搜索并未揭示出普萘洛尔作为重症疾病或机械通气的镇静剂的公开试验。然而，在脑损伤患者中，在一项随机对照试验中，丙醇可显着减少搅拌。创伤性脑损伤的观察性研究表明，普萘洛尔的使用与医院和ICU住院时间较短有关，并且可能较低的死亡率风险，而没有重大副作用的报道。对严重燃烧的患者的10项随机对照试验的荟萃分析发现，普萘洛尔降低了住院时间。其他研究表明，普萘洛尔在危重疾病中可能对分解代谢产生有益的作用，并改善心脏复苏动物模型中的心脏功能和存活率。该研究小组对64名机械通风的患者发表了一项单一中心回顾性研究，发现普萘洛尔的启动与丙泊剂量的降低86％有关，而咪达唑仑剂量降低了约50％，同时保持了所需的镇静目标。

如果普萘洛尔降低了机械通风患者（或患有或没有共同疾病）所需的镇静剂剂量，则在该团队的回顾性研究中所看到的程度，这将有效地减少两到七倍的镇静剂的使用。回顾性研究中使用的普萘洛尔每日平均剂量的成本（〜120mg）为0.27美元（渥太华医院的药房成本），而普罗诺洛尔在加拿大及世界各地的供应量充裕。

基于这些数据，普萘洛尔可以使重症监护提供者能够使用其通常的方法镇静了机械通风的患者，但镇静剂的剂量大大降低。这不仅会延长当前有限的镇静剂供应量，而且还将大大降低加拿大和全球重症监护病房中的药物成本。

试用目标：

在标准镇静方案中添加普萘洛尔是否会减少需要机械通气的重症患者所需的镇静剂剂量？

学习规划：

开放标签，随机对照试验（RCT），1：1分配

患者人数：

参与者是接受重症监护病房的成年患者，他们预计需要机械通气> 48H，他们需要静脉镇静剂才能实现镇静目标，预计预计将稳定> 48h。

干涉：

随机分配干预臂的患者将以每6小时20毫克的起始剂量接受两到四剂的起始剂量，然后以10mg剂量增加每24小时（+/- 6小时），以增加每22至4剂的剂量。回复。干预组中要使用的最大剂量为每6小时60mg。滴定丙醇的决定将每天在回合中做出；这就是为什么参与者将以20mg的剂量接受2-4剂（以适应第二天的入学时间到回合的时间），并且每24小时+/- 6小时（以适应回合的时间安排）。滴定时间基于临床回合，以便临床团队可以以与其临床工作流程保持一致并反映ICU中的实际临床实践的方式做出滴定的决定。

每日剂量滴定将由血液动力学标记指示，指示普萘洛尔的预期交感解。普萘洛尔的向上滴定应与镇静剂的向下滴定相吻合，直到达到最低水平的镇静输注（丙醇<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<0.5mg/h）。对于每个参与者，干预措施将从注册中进行，直到患者从机械呼吸机中解放出来后约48h，如果患者还活着，则该研究将持续到医院出院或入学后28天。 ICU镇静剂输液开始后，入学率最早可以开始24小时。

主要结果和样本量：

与对照组的相同变化相比，主要结果将是从基线到研究组第3天的主要镇静剂量变化的比较 - 差异的差异。考虑到机械通风患者的全球镇静消耗量大大减少，这项研究假设镇静剂量减少70％的临床意义是有意义的，这与研究资格所需的镇静性输注剂量之间的差异相对应（即丙泊酚。 > 1.5 mg/kg/h或咪达唑仑> 1.5 mg/h）和最低剂量以下，普萘洛尔将不再增加（即丙泊酚<0.5 mg/kg/h或米物唑仑<0.5 mg/h）。基于观测研究中的基线时平均+/- SD每日丙泊酚（942 +/- 1629 mg）和第3天（155 +/- 641mg），该试验应在1：1中招募98例患者对照试验具有80％的功率，以检测一尾α为0.05的显着差异。该研究允许10％的辍学率（这些地点的镇静策略的先前研究报告为3％），该研究的目的是招募108名患者（54例对照； 54例干预）。

统计分析：

主要结果将被分析为差异的差异 - 干预组中的镇静剂量从基线到第3天（定义为60h后的24小时内定义为24小时），而对照组的变化相同。 Mann-Whitney U检验将用作该结果的独立样本的非参数测试，以及与基线相比，与第3天的镇静剂相关的次要结果。对于次要结果，将使用未配对的统计检验进行比例的统计测试，以及适用于参数和非参数数据的未配对的t检验或Mann-Whitney测试。年龄，性别和性别以及ICU前β受体阻滞剂处方的影响将作为计划的亚组分析进行分析。

道德考虑：

没有收到加拿大卫生部5分区的一封反对信，以进行这项临床试验。研究伦理委员会的批准正在等待。既定的数据安全监测委员会将评估不良事件。根据数据安全监测委员会确定不良事件的风险，将根据该临床试验中报告给委员会的不良事件的率确定不良事件的风险，将终止研究后进行临时分析，并且将终止该研究。 。将从每个参与者或其合法替代决策者那里获得知情同意。

• 机械通气
• 镇静
• 严重的疾病
• 冠状病毒

• 没有干预：控制臂 - 通常的护理
  对照组的参与者将根据在每个参与现场（3个第四纪医院）已经实施的实践接受常规静脉镇静。代理商的选择，交付途径，监视方法和镇静的目标水平将由治疗团队确定；但是，我们将遵循最佳实践临床准则。当前的指南建议，如果需要使用经过验证的镇静量表，则建议“首先”镇静剂滴定，以缓解疼痛和呼吸困难和镇静性输注。患者可能会接受辅助镇静剂/镇痛药（例如，肠苯二氮卓类药物），但在对照组中使用普萘洛尔将被视为违反方案。
• 实验：干预臂 - 盐酸普萘洛尔
  控制臂的参与者将按照对照组的描述进行镇静，但是加上盐酸普萘洛尔（如“干预说明”中所述滴定），并适当地降低镇静剂，并在“干预说明”下进行描述。
  干预：药物：盐酸普萘洛尔

• Bergeron N，Dubois MJ，Dumont M，Dial S，Skrobik Y.重症监护ir妄筛查清单：新筛选工具的评估。重症监护医学。 2001年5月； 27（5）：859-64。
• Sessler CN，Gosnell MS，Grap MJ，Brophy GM，O'Neal PV，Keane KA，Tesoro EP，Elswick RK。里士满搅动量表：成人重症监护病房患者的有效性和可靠性。 Am J Respir Crit Care Med。 2002年11月15日； 166（10）：1338-44。
• Riker RR，Picard JT，Fraser GL。对成人重症患者的镇静速度量表的前瞻性评估。 Crit Care Med。 1999年7月； 27（7）：1325-9。

纳入标准：

• 成人患者接受了需要机械通气的重症监护病房，预计需要机械通气> 48h
• 患者的镇静目标（例如，使用里士满搅动镇静量表或镇静煽动量表）预计稳定> 48h

• 最低镇静剂输注剂量（其中任何一种）：

  • 丙泊酚> 1.5 mg/kg/h> 24h
  • 咪达唑仑> 1.5 mg/h> 24H

排除标准：

• 瘫痪的镇静剂
• 使用神经肌肉阻断剂（一旦停产，可能有资格）
• 哮喘或已知反应气道疾病
• 筛查时1，第二或3度心脏障碍（没有永久性起搏器）
• 射血分数<20％的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的已知史

• 低血压需要加压剂支持以下水平

  • 去甲肾上腺素剂量> 0.15mcg/kg/min
  • 肾上腺素剂量> 0.15 mcg/kg/min
  • 苯肾上腺素> 1.4 mcg/kg/min
• 怀孕或泌乳
• 对普萘洛尔过敏
• 无法从患者或替代决策者那里获得知情同意
• 慢性Betablockers的患者有资格参加。分配给干预臂的患者将其BETABLOCKER代替普萘洛尔。一旦中毒停产，治疗团队就可以恢复他们通常的Betablocker。对照患者可以根据治疗团队的酌处权继续他们通常的Betablocker（除非是普萘洛尔）。

• 汉密尔顿健康科学公司
• 多伦多综合医院
• 多伦多大学健康网络
• 渥太华医院
• 麦克马斯特大学
• 西奈卫生系统

• 镇静分数[时间范围：每天入学直到完成学习完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  目标范围内测得的镇静分数的比例（通过治疗团队来定义先验）：里士满搅动量表和/或镇静量表
• 初级镇静剂量[时间范围：研究的第3天（入学后60-84小时）]
  第3天镇静剂的参与者比例低于最低水平（丙泊<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<1.9mg/h）
• 总镇静剂每日剂量变化[时间范围：入学前24小时到研究的第3天（入学后60-84小时）]
  在第3天，所有镇静剂的总剂量（以咪达唑仑等效的毫克）的总剂量从基线变化
• 总阿片类药物每日剂量变化[时间范围：入学前24小时到研究的第3天（入学后60-84小时）]
  第3天，所有阿片类药物（芬太尼等效的MCG）的每日总剂量的基线变化
• 不良事件 - 心动过缓[时间范围：每天从学习入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先为准）]
  心动过缓的发生率（HR <50或需要干预）
• 不良事件 - 低血压[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  低血压的发生率（MAP <60需要新的加压剂或降低镇静剂量后，去甲肾上腺素或肾上腺素的增加> 0.1 mcg/kg/min持续超过2H）
• 不良事件 - 支气管痉挛[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先到者为准）]
  需要改变机械通气设置的临床重要支气管痉挛的发生率
• 不良事件 - 心电图传导延迟[时间范围：每天从研究入学到研究完成（从ICU，28天或死亡出院 - 以先为准）]
  新ECG传导延迟的发病率

• 普萘洛尔使用的持续时间[时间范围：每天从入学到研究戒断/完成（给定的剂量的最后一天；从ICU出发，28天或死亡 - 以第一个为准）]
  普萘洛尔使用的总天数
• 普萘洛尔剂量[时间范围：研究的第3天（入学后60-84小时）]
  平均普萘洛尔剂量在第3天
• 无呼吸机的天数[时间范围：重症监护病房的入学时间1，直到30天，重症监护或死亡（以先为准）出院（以第一个为准）]
  在医院重症监护病房的前30天内，平均无呼吸机的天数
• 无del妄日[时间范围：重症监护室入院的第1天，直到30天，从重症监护或死亡（以第一个为准）出院]
  使用重症监护ir妄筛查清单测量的医院重症监护病房的前30天内的平均无del妄天数
• 住院时间[时间范围：住院的第1天，直到住院出院日期或死亡日期（以第一个为准）]
  平均住院时间
• 重症监护病房的住院时间长度[时间范围：重症监护病房的第1天入院至重症监护病房或死亡日期（以先到者为准）
  重症监护病房的平均住宿时间
• 医院死亡率[时间范围：完成研究后（所有108名参与者完成研究，估计为6个月），并在50名患者招募后（估计为3个月）]
  在医院期间参与者的死亡率
• 直接成本[时间范围：完成学习后（在所有108名参与者完成研究之后，估计为6个月）]
  干预和控制臂中重症监护室中使用的镇静药物的平均成本

由于ICU患者的入院增加和更多使用机械通气，因此COVID-19大流行导致静脉镇静剂短缺。镇静剂短缺与机械呼吸机的短缺一样，因为重症患者需要镇静以进行舒适并耐受机械通气。抗肾上腺素药物在重症患者的镇静中的作用越来越被认可。普萘洛尔是一种丰富且廉价的，非选择性的β-肾上腺素能阻断剂，具有良好的血脑屏障，可以减少搅动和唤醒。该研究小组对64名机械通风的患者进行了一项单中心回顾性研究，发现丙酚剂量降低了丙泊酚剂量的降低86％，而在维持相同水平的镇静水平的同时，丙泊酚剂量降低了86％，降低了约50％。普萘洛尔有可能减轻全球镇静性短缺构成的威胁，并改善需要机械通气的患者的重症监护管理。

这项研究旨在评估在标准镇静方案中添加普萘洛尔是否会减少需要机械通气的重症患者所需的镇静剂剂量。这项研究是一项开放标签的随机对照试验，单盲分配为1：1。双臂将根据镇静剂的常规重症监护室实践接受镇静。干预臂还将接收到24-48h以上滴定20-60mg Q6H Q6H，直到静脉镇静剂量降低至最低水平（丙泊含量<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<0.5mg/h）或最大剂量的最大剂量达到普萘洛尔。静脉镇静剂量将响应于普萘洛尔产生的交感神经解析，这是心率或血压降低所证明的。控制臂将在没有添加或普萘洛尔的情况下接受镇静。

主要结果将是从基线到入学率第3天的初级镇静剂量的变化。对主要结果的分析将是差异的差异。干预组的镇静剂量从基线到第3天的变化与对照组相同的变化。 Mann-Whitney U检验将用作该结果的独立样品的非参数测试。

背景和理由：

重症患者通常需要镇静剂才能舒适并耐受机械通气。有关于重症患者镇静的国际认可的指南，建议将右美托胺和丙泊酚作为替代药物（例如苯二氮卓类药物）作为镇静剂。现在，加拿大，欧盟和美国部分地区的丙泊酚短缺。现在被认为处于危险中，右美托咪定的供应是丙泊酚的昂贵替代品。它不适合进行深层镇静，并且由于成本高，加拿大的大多数医院都将其限制为48h。因此，这使得它不足以进行19009的治疗。机械通气的其他镇静剂包括苯二氮卓类药物（例如咪达唑仑），但与败血症的较高死亡率，较高的del妄发生率和ICU的较长时间有关。尽管如此，咪达唑仑目前也供不应求。镇静剂的短缺将对重症监护实践的影响与机械呼吸机的短缺一样影响；加拿大卫生部在2020年3月31日列出了丙泊酚，咪达唑仑和右美托咪定为“第3层短缺” - 对加拿大的药物供应和医疗保健系统的潜在影响最大，同时基于替代供应，成分或食材的替代品，疗法。”

在批判性的ILL患者中，交感神经系统会变得过度活跃，从而产生神经递质，例如去甲肾上腺素（NE），以提高血压和心率。在大脑中，一个称为ceruleus座位（LC）的庞蒂底核提供了大部分脑NE。 LC肾上腺素能输入前脑内侧间隔区域和内侧前区域介导唤醒。

以前已经开了同情剂，以管理重症患者的躁动。右美托咪定就是这样一个例子，一种静脉注射α-2激动剂，很容易穿透中枢神经系统。它在Ceruleus基因座中具有抗甲状腺素能作用，因此增加了前脑的抑制性GABA神经元活性。可乐定是一种口服和静脉注射剂，在ICU环境中已经对中枢神经系统进行了良好的渗透性，具有良好的中枢神经系统渗透。然而，最近的一项荟萃​​分析表明，可乐定使用并没有减少重症患者的住院时间或通风长度，而仅导致使用阿片类药物的使用很小。普萘洛尔是一种非选择性β-肾上腺素能拮抗剂，批准用于治疗加拿大的高血压，心绞痛，心律不齐，偏头痛和嗜铬细胞瘤。它也已被使用标签来治疗诸如创伤后应激障碍之类的焦虑症' target='_blank'>焦虑症。它是一种亲脂性分子，可以越过血脑屏障，并且可以阻止Ceruleus在激活前脑的能力，类似于Alpha 2激动剂。在大鼠模型中，普萘洛尔延迟了麻醉状态。

对PubMed和Web科学的广泛搜索并未揭示出普萘洛尔作为重症疾病或机械通气的镇静剂的公开试验。然而，在脑损伤患者中，在一项随机对照试验中，丙醇可显着减少搅拌。创伤性脑损伤的观察性研究表明，普萘洛尔的使用与医院和ICU住院时间较短有关，并且可能较低的死亡率风险，而没有重大副作用的报道。对严重燃烧的患者的10项随机对照试验的荟萃分析发现，普萘洛尔降低了住院时间。其他研究表明，普萘洛尔在危重疾病中可能对分解代谢产生有益的作用，并改善心脏复苏动物模型中的心脏功能和存活率。该研究小组对64名机械通风的患者发表了一项单一中心回顾性研究，发现普萘洛尔的启动与丙泊剂量的降低86％有关，而咪达唑仑剂量降低了约50％，同时保持了所需的镇静目标。

如果普萘洛尔降低了机械通风患者（或患有或没有共同疾病）所需的镇静剂剂量，则在该团队的回顾性研究中所看到的程度，这将有效地减少两到七倍的镇静剂的使用。回顾性研究中使用的普萘洛尔每日平均剂量的成本（〜120mg）为0.27美元（渥太华医院的药房成本），而普罗诺洛尔在加拿大及世界各地的供应量充裕。

基于这些数据，普萘洛尔可以使重症监护提供者能够使用其通常的方法镇静了机械通风的患者，但镇静剂的剂量大大降低。这不仅会延长当前有限的镇静剂供应量，而且还将大大降低加拿大和全球重症监护病房中的药物成本。

试用目标：

在标准镇静方案中添加普萘洛尔是否会减少需要机械通气的重症患者所需的镇静剂剂量？

学习规划：

开放标签，随机对照试验（RCT），1：1分配

患者人数：

参与者是接受重症监护病房的成年患者，他们预计需要机械通气> 48H，他们需要静脉镇静剂才能实现镇静目标，预计预计将稳定> 48h。

干涉：

随机分配干预臂的患者将以每6小时20毫克的起始剂量接受两到四剂的起始剂量，然后以10mg剂量增加每24小时（+/- 6小时），以增加每22至4剂的剂量。回复。干预组中要使用的最大剂量为每6小时60mg。滴定丙醇的决定将每天在回合中做出；这就是为什么参与者将以20mg的剂量接受2-4剂（以适应第二天的入学时间到回合的时间），并且每24小时+/- 6小时（以适应回合的时间安排）。滴定时间基于临床回合，以便临床团队可以以与其临床工作流程保持一致并反映ICU中的实际临床实践的方式做出滴定的决定。

每日剂量滴定将由血液动力学标记指示，指示普萘洛尔的预期交感解。普萘洛尔的向上滴定应与镇静剂的向下滴定相吻合，直到达到最低水平的镇静输注（丙醇<0.5mg/kg/h或咪达唑仑<0.5mg/h）。对于每个参与者，干预措施将从注册中进行，直到患者从机械呼吸机中解放出来后约48h，如果患者还活着，则该研究将持续到医院出院或入学后28天。 ICU镇静剂输液开始后，入学率最早可以开始24小时。

主要结果和样本量：

与对照组的相同变化相比，主要结果将是从基线到研究组第3天的主要镇静剂量变化的比较 - 差异的差异。考虑到机械通风患者的全球镇静消耗量大大减少，这项研究假设镇静剂量减少70％的临床意义是有意义的，这与研究资格所需的镇静性输注剂量之间的差异相对应（即丙泊酚。 > 1.5 mg/kg/h或咪达唑仑> 1.5 mg/h）和最低剂量以下，普萘洛尔将不再增加（即丙泊酚<0.5 mg/kg/h或米物唑仑<0.5 mg/h）。基于观测研究中的基线时平均+/- SD每日丙泊酚（942 +/- 1629 mg）和第3天（155 +/- 641mg），该试验应在1：1中招募98例患者对照试验具有80％的功率，以检测一尾α为0.05的显着差异。该研究允许10％的辍学率（这些地点的镇静策略的先前研究报告为3％），该研究的目的是招募108名患者（54例对照； 54例干预）。

统计分析：

主要结果将被分析为差异的差异 - 干预组中的镇静剂量从基线到第3天（定义为60h后的24小时内定义为24小时），而对照组的变化相同。 Mann-Whitney U检验将用作该结果的独立样本的非参数测试，以及与基线相比，与第3天的镇静剂相关的次要结果。对于次要结果，将使用未配对的统计检验进行比例的统计测试，以及适用于参数和非参数数据的未配对的t检验或Mann-Whitney测试。年龄，性别和性别以及ICU前β受体阻滞剂处方的影响将作为计划的亚组分析进行分析。

道德考虑：

没有收到加拿大卫生部5分区的一封反对信，以进行这项临床试验。研究伦理委员会的批准正在等待。既定的数据安全监测委员会将评估不良事件。根据数据安全监测委员会确定不良事件的风险，将根据该临床试验中报告给委员会的不良事件的率确定不良事件的风险，将终止研究后进行临时分析，并且将终止该研究。 。将从每个参与者或其合法替代决策者那里获得知情同意。

• 机械通气
• 镇静
• 严重的疾病
• 冠状病毒

• 没有干预：控制臂 - 通常的护理
  对照组的参与者将根据在每个参与现场（3个第四纪医院）已经实施的实践接受常规静脉镇静。代理商的选择，交付途径，监视方法和镇静的目标水平将由治疗团队确定；但是，我们将遵循最佳实践临床准则。当前的指南建议，如果需要使用经过验证的镇静量表，则建议“首先”镇静剂滴定，以缓解疼痛和呼吸困难和镇静性输注。患者可能会接受辅助镇静剂/镇痛药（例如，肠苯二氮卓类药物），但在对照组中使用普萘洛尔将被视为违反方案。
• 实验：干预臂 - 盐酸普萘洛尔
  控制臂的参与者将按照对照组的描述进行镇静，但是加上盐酸普萘洛尔（如“干预说明”中所述滴定），并适当地降低镇静剂，并在“干预说明”下进行描述。
  干预：药物：盐酸普萘洛尔

• Bergeron N，Dubois MJ，Dumont M，Dial S，Skrobik Y.重症监护ir妄筛查清单：新筛选工具的评估。重症监护医学。 2001年5月； 27（5）：859-64。
• Sessler CN，Gosnell MS，Grap MJ，Brophy GM，O'Neal PV，Keane KA，Tesoro EP，Elswick RK。里士满搅动量表：成人重症监护病房患者的有效性和可靠性。 Am J Respir Crit Care Med。 2002年11月15日； 166（10）：1338-44。
• Riker RR，Picard JT，Fraser GL。对成人重症患者的镇静速度量表的前瞻性评估。 Crit Care Med。 1999年7月； 27（7）：1325-9。

纳入标准：

• 成人患者接受了需要机械通气的重症监护病房，预计需要机械通气> 48h
• 患者的镇静目标（例如，使用里士满搅动镇静量表或镇静煽动量表）预计稳定> 48h

• 最低镇静剂输注剂量（其中任何一种）：

  • 丙泊酚> 1.5 mg/kg/h> 24h
  • 咪达唑仑> 1.5 mg/h> 24H

排除标准：

• 瘫痪的镇静剂
• 使用神经肌肉阻断剂（一旦停产，可能有资格）
• 哮喘或已知反应气道疾病
• 筛查时1，第二或3度心脏障碍（没有永久性起搏器）
• 射血分数<20％的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的已知史

• 低血压需要加压剂支持以下水平

  • 去甲肾上腺素剂量> 0.15mcg/kg/min
  • 肾上腺素剂量> 0.15 mcg/kg/min
  • 苯肾上腺素> 1.4 mcg/kg/min
• 怀孕或泌乳
• 对普萘洛尔过敏
• 无法从患者或替代决策者那里获得知情同意
• 慢性Betablockers的患者有资格参加。分配给干预臂的患者将其BETABLOCKER代替普萘洛尔。一旦中毒停产，治疗团队就可以恢复他们通常的Betablocker。对照患者可以根据治疗团队的酌处权继续他们通常的Betablocker（除非是普萘洛尔）。

• 汉密尔顿健康科学公司
• 多伦多综合医院
• 多伦多大学健康网络
• 渥太华医院
• 麦克马斯特大学
• 西奈卫生系统