• 没有疾病进展的患者人数（无进展生存）[时间范围：24个月]
  定义为自随机性当天以来的时间，直到已记录了以下任何相对变化：

  • 死亡，
  • 预测（F）VC的（F）VC的下降≥10％，DLCO预测的DLCO下降15％，
  • ECHO或心脏MR≥15％的LVEF下降，
  • 体重下降≥15％，
  • 肌酐清除率下降≥30％，
  • ≥30％的皮肤评分，
  • SHAQ增加≥0.5。
• 由于与治疗相关的并发症而死亡的患者人数（相关死亡率）[时间范围：24个月]
  根据DSMB的共识意见，在随机化之后的研究期间被定义为研究期间的任何死亡。
• 24个月后活着的患者数量（总死亡率）[时间范围：24个月]
  随机化和随机化24个月之间的任何死亡，无论与治疗之间有何关系
• CTCAE毒性advserse事件的数量[时间范围：24个月]
  CTCAE v5.0毒性advserse事件的数量=/> 3级，在随机化后连续3个月内发生，直到24个月随访。
• 随着时间的时间[时间范围：24个月]，criss的曲线（AUC）下的面积（AUC）面积
  美国风湿病学院弥漫性皮肤硬化症（ACR CRISS）中的美国风湿病学院复合反应指数是使用专家共识和数据驱动方法在临床试验中使用的（Khanna等，2016）。指数算法确定了基线改善的预测概率，结合了MRSS的变化，FVC百分比预测，医师和患者全球评估以及HAQ-DI。结果是0.0和1.0之间的连续变量（0-100％）。更高的分数表明改进。如果受试者发展为新的：1）肾脏危机； 2）FVC％的下降预测基线的15％（相对），并在1个月后确认；或3）左心室衰竭（收缩压率<45％）；或4）需要治疗的右心导管插入术上的新肺动脉高压。
• 皮肤受累的变化（改良的Rodnan皮肤评分）[时间范围：24个月]
  改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）MRSS是估计皮肤硬化的经过验证的体格检查方法。它与皮肤厚度的活检度量相关，反映了预后和内脏的参与，尤其是在早期疾病中。 51，用于对SSC的严重程度进行分类。 MRSS的临床上显着差异为3-5点（Amjadi等人，美国风湿病学院； 2009年8月； 2493-2494），它已被广泛用作用硬皮病的RCT用作主要/次级结果。这将在每次研究访问中收集。
• 心脏功能的变化（左心室射血分数）[时间范围：12和24个月]
  LVEF通过心脏回声和基线测量，并用心脏MRI进行12个月。
• 肺功能的变化[时间范围：12和24个月]
  一升碳（DLCO）的扩散是肺功能的量度。使用Crapo Morris方程计算DLCO的预测值，并根据贫血的Cotes公式进行调整，如果参与者的血红蛋白<13或> 17 gm/dl，并且高度（仅Calgary位点）。强迫生命力（FVC）是在全呼吸后可以强行呼气的空气量，并且是肺功能的量度。预测的FVC基于机构标准。
• 健康相关生活质量的变化EQ-5D-5L指数[时间范围：24个月]
  HR-QOL将使用经过验证的欧洲元（EQ-5D-5L）评估，计算的索引范围从0（较差的HR-QOL）到1（最佳HR-QOL）。
• 指甲毛细管镜检查的变化[时间范围：12和24个月]
  Nailfold毛细血管镜检查（NFS）将由当地毛细管学家前后ASCT（基线，6、12 24个月和每年）获得。图像的评估将集中进行。 NFS调查将根据流风湿病微循环的Eular研究组的共识进行标准描述。因此，这些图像将以定量（密度，二膜，形态和出血的存在）和定性方式（正常，高度异常，早期/活性/晚期硬皮病模式）进行评估。正如我们将根据每个受试者分析16个NFS图像，根据每个受试者的最普遍模式，将分配每个受试者的整体定性标准。
• 从胸部进行18F FDG-PET扫描的变化[时间范围：12个月]
  用呼吸道门控和非门控的18F FDG-PET验证半定量分析方法的验证，并将18F FDG-PET与常规的HR-CT胸部，肺肺功能和临床症状进行比较，在基线和12下进行。几个月的随访。
• 胃肠道投诉的变化（UCLA SCTC GIT 2.0）[时间范围：12和24个月]
  UCLA SCTC GIT 2.0是通过文献综述，患者焦点小组和多种胃肠道疾病的患者进行的一组标准化的结局指标，包括肠炎症综合征，炎症肠病，其他常见的胃肠道疾病，SSC以及审查，SSC和审查 - 基于美国普通人群对照样本（Khanna等，2009）。该量表由与胃食管反流有关的八个域（13个项目），吞咽干扰（7个项目），腹泻（5个项目），肠失禁/土壤（4个项目），恶心和呕吐（4个项目），便秘（9个项目）（9个项目） ，腹部疼痛（6个项目）以及气/膨胀/肠胃气息（12个项目）。量表与鉴于通用和疾病的遗产工具都显着相关，并证明了可靠性的证据。
• 免疫系统的几个子集的变化[时间范围：12个月]
  我们将在专用时点评估抗体库前后处理后的处理，并评估与临床疾病课程特征的相关性。同样，B细胞将以治疗前后的频率，表型和功能能力来表征。此外，将对分离的免疫细胞（亚）种群进行转录组学分析。
• 自我评估的皮肤厚度的变化（Pastul_）[时间范围：60个月]
  患者将每3个月使用验证粘贴问卷评估其皮肤厚度。
• 皮肤的炎症和纤维化特征和皮肤的变化以及皮肤微生物组的组成[时间范围：12个月]
  受影响皮肤的皮肤活检将用于研究炎症和纤维化变化以及皮肤微生物组。在进行皮肤活检之前，皮肤将用Lidocaine 1％麻醉。用于分析使用免疫组织化学的炎症和纤维化特性分析的活检将在液氮中冷冻。将进行6S rRNA基因测序以获得皮肤活检的微生物谱。
• 性功能的变化[时间范围：12和24个月]
  我们将使用经过验证的IIEF-5和SFQ-28
• 日常功能的变化[时间范围：12和24个月]
  Shaq-di Shaq-Di是一种针对疾病的，肌肉骨骼的靶向措施，用于评估硬皮病的功能能力。这是一种自我管理的20个问题工具，评估了患者的功能水平，并包括涉及上肢和下肢的问题。 SHAQ-DI评分范围从0（无残障）到3（严重的残疾）。它有7天的召回期，已在SSC中广泛使用。在硬皮病 - haq中包括五个视觉模拟量表，评估了数字溃疡，雷诺（Raynaud's），胃肠道参与，呼吸和整体疾病的负担。
• 工作能力的变化，由定制生产力成本问卷（IPCQ）衡量[时间范围：12和24个月]
  自定义的IPCQ是从完整IPCQ得出的5个问题的选择
• 通过面部问卷测量疲劳的变化[时间范围：12和24个月]
  FACIT问卷调查是评估疲劳的经过验证的调查表
• 移动性的变化[时间范围：24个月]
  使用Mhamis进行的评估

• 没有疾病进展的患者人数（无进展生存）[时间范围：24个月]
  定义为自随机性当天以来的时间，直到已记录了以下任何相对变化：

  • 死亡，
  • 预测（F）VC的（F）VC的下降≥10％，DLCO预测的DLCO下降15％，
  • ECHO或心脏MR≥15％的LVEF下降，
  • 体重下降≥15％，
  • 肌酐清除率下降≥30％，
  • ≥30％的皮肤评分，
  • SHAQ增加≥0.5。
• 由于与治疗相关的并发症而死亡的患者人数（相关死亡率）[时间范围：24个月]
  根据DSMB的共识意见，在随机化之后的研究期间被定义为研究期间的任何死亡。
• 24个月后活着的患者数量（总死亡率）[时间范围：24个月]
  随机化和随机化24个月之间的任何死亡，无论与治疗之间有何关系
• CTCAE毒性advserse事件的数量[时间范围：24个月]
  CTCAE v5.0毒性advserse事件的数量=/> 3级，在随机化后连续3个月内发生，直到24个月随访。
• 随着时间的时间[时间范围：24个月]，criss的曲线（AUC）下的面积（AUC）面积
  美国风湿病学院弥漫性皮肤硬化症（ACR CRISS）中的美国风湿病学院复合反应指数是使用专家共识和数据驱动方法在临床试验中使用的（Khanna等，2016）。指数算法确定了基线改善的预测概率，结合了MRSS的变化，FVC百分比预测，医师和患者全球评估以及HAQ-DI。结果是0.0和1.0之间的连续变量（0-100％）。更高的分数表明改进。如果受试者发展为新的：1）肾脏危机； 2）FVC％的下降预测基线的15％（相对），并在1个月后确认；或3）左心室衰竭（收缩压率<45％）；或4）需要治疗的右心导管插入术上的新肺动脉高压。
• 皮肤受累的变化（改良的Rodnan皮肤评分）[时间范围：24个月]
  改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）MRSS是估计皮肤硬化的经过验证的体格检查方法。它与皮肤厚度的活检度量相关，反映了预后和内脏的参与，尤其是在早期疾病中。 51，用于对SSC的严重程度进行分类。 MRSS的临床上显着差异为3-5点（Amjadi等人，美国风湿病学院； 2009年8月； 2493-2494），它已被广泛用作用硬皮病的RCT用作主要/次级结果。这将在每次研究访问中收集。
• 心脏功能的变化（左心室射血分数）[时间范围：12和24个月]
  LVEF通过心脏回声和基线测量，并用心脏MRI进行12个月。
• 肺功能的变化[时间范围：12和24个月]
  一升碳（DLCO）的扩散是肺功能的量度。使用Crapo Morris方程计算DLCO的预测值，并根据贫血的Cotes公式进行调整，如果参与者的血红蛋白<13或> 17 gm/dl，并且高度（仅Calgary位点）。强迫生命力（FVC）是在全呼吸后可以强行呼气的空气量，并且是肺功能的量度。预测的FVC基于机构标准。
• 健康相关生活质量的变化EQ-5D-5L指数[时间范围：24个月]
  HR-QOL将使用经过验证的欧洲元（EQ-5D-5L）评估，计算的索引范围从0（较差的HR-QOL）到1（最佳HR-QOL）。
• 指甲毛细管镜检查的变化[时间范围：12和24个月]
  Nailfold毛细血管镜检查（NFS）将由当地毛细管学家前后ASCT（基线，6、12 24个月和每年）获得。图像的评估将集中进行。 NFS调查将根据流风湿病微循环的Eular研究组的共识进行标准描述。因此，这些图像将以定量（密度，二膜，形态和出血的存在）和定性方式（正常，高度异常，早期/活性/晚期硬皮病模式）进行评估。正如我们将根据每个受试者分析16个NFS图像，根据每个受试者的最普遍模式，将分配每个受试者的整体定性标准。
• 从胸部进行18F FDG-PET扫描的变化[时间范围：12个月]
  用呼吸道门控和非门控的18F FDG-PET验证半定量分析方法的验证，并将18F FDG-PET与常规的HR-CT胸部，肺肺功能和临床症状进行比较，在基线和12下进行。几个月的随访。
• 胃肠道投诉的变化（UCLA SCTC GIT 2.0）[时间范围：12和24个月]
  UCLA SCTC GIT 2.0是通过文献综述，患者焦点小组和多种胃肠道疾病的患者进行的一组标准化的结局指标，包括肠炎症综合征，炎症肠病，其他常见的胃肠道疾病，SSC以及审查，SSC和审查 - 基于美国普通人群对照样本（Khanna等，2009）。该量表由与胃食管反流有关的八个域（13个项目），吞咽干扰（7个项目），腹泻（5个项目），肠失禁/土壤（4个项目），恶心和呕吐（4个项目），便秘（9个项目）（9个项目） ，腹部疼痛（6个项目）以及气/膨胀/肠胃气息（12个项目）。量表与鉴于通用和疾病的遗产工具都显着相关，并证明了可靠性的证据。
• 免疫系统的几个子集的变化[时间范围：12个月]
  我们将在专用时点评估抗体库前后处理后的处理，并评估与临床疾病课程特征的相关性。同样，B细胞将以治疗前后的频率，表型和功能能力来表征。此外，将对分离的免疫细胞（亚）种群进行转录组学分析。
• 肠道中微生物组组成的变化[时间范围：12个月]
  肠道微生物组将通过基线时的单个粪便样品和随机分析后的12个月进行研究。这些样品将由患者本身收集，并使用收集管。分析将由shot弹枪宏基因组学对分析，以确定微生物组的组成，并比较治疗前后以及响应者和非反应者之间的合成。由于微生物组受到药物和饮食的影响，因此患者将填写有关饮食的日记，并对使用药物使用的简短问卷调查表。
• 皮肤的炎症和纤维化特征和皮肤的变化以及皮肤微生物组的组成[时间范围：12个月]
  受影响皮肤的皮肤活检将用于研究炎症和纤维化变化以及皮肤微生物组。在进行皮肤活检之前，皮肤将用Lidocaine 1％麻醉。用于分析使用免疫组织化学的炎症和纤维化特性分析的活检将在液氮中冷冻。将进行6S rRNA基因测序以获得皮肤活检的微生物谱。
• 性功能的变化[时间范围：12和24个月]
  我们将使用经过验证的IIEF-5和SFQ-28
• 日常功能的变化[时间范围：12和24个月]
  Shaq-di Shaq-Di是一种针对疾病的，肌肉骨骼的靶向措施，用于评估硬皮病的功能能力。这是一种自我管理的20个问题工具，评估了患者的功能水平，并包括涉及上肢和下肢的问题。 SHAQ-DI评分范围从0（无残障）到3（严重的残疾）。它有7天的召回期，已在SSC中广泛使用。在硬皮病 - haq中包括五个视觉模拟量表，评估了数字溃疡，雷诺（Raynaud's），胃肠道参与，呼吸和整体疾病的负担。
• 工作能力的变化，由定制生产力成本问卷（IPCQ）衡量[时间范围：12和24个月]
  自定义的IPCQ是从完整IPCQ得出的5个问题的选择
• 通过面部问卷测量疲劳的变化[时间范围：12和24个月]
  FACIT问卷调查是评估疲劳的经过验证的调查表

HSCT已在（国际）国家治疗指南（DCSSC）中实施，并在临床护理中提供，并在几个欧洲国家 /地区由国家健康保险偿还。但是，缺乏有关DCSSC过程中HSCT最佳时机的数据和具体准则。特别是，目前尚不清楚HSCT是否应将其定位为前期治疗或为未反应常规免疫抑制疗法的患者进行救援治疗。

这项多中心，随机的开放标签试验旨在比较通常护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与常规护理与（静脉内（IV）环磷酰胺（CYC）脉冲治疗，然后是霉菌酸酯Mofetil（MMF）和HSCT作为救援选项） 。

理由：这项多中心，随机，开放标签试验旨在比较通常护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与（静脉内（IV）环磷酰胺（CYC）脉冲thera-py，然后是肉豆蔻酸酯（MMF）和hsct（MMF）和HSCT，作为救援选项）。 HSCT已在（国际）国家治疗指南（DCSSC）中实施，并在临床护理中提供，并在几个欧洲国家 /地区由国家健康保险偿还。但是，缺乏有关DCSSC过程中HSCT最佳时机的数据和具体准则。

特别是，目前尚不清楚HSCT是否应将其定位为前期治疗，还是对未反应常规IM抑制疗法的患者进行救援治疗。鉴于与HSCT相关的风险和成本，最好在进行HSCT之前评估患者对免疫抑制治疗的反应。将HSCT视为一种救援治疗，可能会大大延迟对潜在有害治疗的需求，并且从健康经济的角度来看可能是一种有效的方法，因为HSCT是一种高度专业化，资源密集且昂贵的医疗程序。另一方面，在评估免疫抑制疗法的影响所需的时间范围内，肺和心脏受累可能会发展，对患者的预后产生负面影响，并可能导致HSCT的障碍。我们假设前期HSCT从长远来看会导致毒性和医疗费用较小。因此，我们提出了在早期DCSSC的化学疗法幼稚患者中进行多中心随机开放标记试验。

目的：确定DCSSC早期的最佳治疗策略：与DCSSC早期免疫抑制药物相比，HSCT作为前期治疗的作用，在生存和预防主要器官衰竭方面（称为“无事件生存”）被认为是主要终点），安全性以及对皮肤增厚，内脏参与，功能状态和生活质量的影响

次要目标是评估（在两个治疗组中）疾病活动是否与免疫学参数相关，包括皮肤，免疫重构和自身抗体的免疫病理学。我们还将删除HSCT作为第一线治疗与通常的护理的成本效益，并尝试识别与治疗反应相关的因素。

研究设计：这项研究是一项国际多中心，前瞻性，随机，开放式标签试验，包括常规护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与IV CYC CYC脉冲治疗的免疫抑制性THERA-PY，然后由MMF和HSCT作为救援选择。

研究人群：根据ACR/EULAR标准，年龄在18-65岁之间，对DCSSC的诊断既定。患者疾病持续时间（非雷诺的症状）应≤2年，MRSS≥15（弥漫性皮肤模式）和 /或临床上具有显着的器官受累（心脏和肺部受累）。

干预措施：一组（a）接收前期自体HSCT，另一组（b）接收12个月的IV脉冲CYC（750 mg/m2），然后在每天一年后至少12个月的口服MMF（最大3克）开始治疗。如果反应不足或临床相关的耀斑，则可以在两个臂中考虑救援疗法，但最好在随机化后的前6个月内。对于甲氨蝶呤的患者，可以根据局部偏爱（可以重新）（重新）甲氨蝶呤，霉酚酸酯或霉酚酸或利妥昔单抗。根据早期的研究，IV脉冲环磷酰胺的临床益处可能需要6-12个月。因此，只有在快速进行性疾病的情况下，建议将患者从ARM B转换为HSCT，该疾病被任意定义为MRSS的增加≥30％或FVC，TLC或DLCO预测的相对下降≥20％。

主要研究参数/终点：主要研究参数是随机化/治疗开始后的无事件生存。

次要疗效终点：总生存期（OS），无进展生存期，需要救援治疗的参与者数量（即由于治疗失败而导致的替代治疗）。与治疗相关的死亡率，治疗毒性以及MRSS，FVC，TLC和DLCO的变化，Nailfold显微镜，皮肤和血液中的免疫学标记，心脏MR和18FDG-PET。十二个月的纵横道。根据CTC标准（CTCAE V5.0）的安全性和耐受性结果。患者报告的12个月和24个月的结果包括：生活质量（EQ-5D），SHAQ，胃肠道投诉（UCL SCTC GIT 2.0），性功能。

• 全身性硬化
• 全身性巩膜，弥漫
• 硬皮病
• 硬皮病，分散
• 自体干细胞移植
• 环磷酰胺
• 霉酚酸酯
• 治疗策略

• 实验：前期自体HSCT
  干预：步骤：前期自体HSCT
• 主动比较器：免疫抑制疗法

  12个月静脉脉冲CYC 750 mg/m2（= 9 g/m2累积），然后每天至少12个月的口服MMF（每天3克）或霉酚酸（每天最高2.160克）。

  建议对尿液和梅纳的碱化过度，碱化，并根据局部方案给出，以防止膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎。

  干预：步骤：前期自体HSCT

• Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, Craig R, Hirano I, Marshall K, Ruderman E, Jovanovic B, Milanetti F, Jain S, Boyce K, Morgan A, Carr J, Barr W与脉搏环磷酰胺每月一次进行全身性硬化症（辅助）：一项开放标签，随机的2期试验，自体性非肌脱血性干细胞移植相比。柳叶刀。 2011年8月6日； 378（9790）：498-506。 doi：10.1016/s0140-6736（11）60982-3。 Epub 2011年7月21日。
• Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, McSweeney PA, Pinckney A, Welch B, Mayes MD, Nash RA, Crofford LJ, Eggleston B, Castina S, Griffith LM, Goldstein JS, Wallace D, Craciunescu O, Khanna D, FOLZ RJ，Goldin J，St Clair EW，Seibold JR，Phillips K，Mineishi S，Simms RW，Ballen K，Wener MH，Wener MH，Georges GE，Heimfeld S，Hosing C，Hosing C，Forman S，Kafaja S，Kafaja S，Silver rm，Griffing L，Storek L，Storek l，Storek l，Storek，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek J，Leclercq S，Brasington R，Csuka ME，Bredeson C，Keever-Taylor C，Domsic RT，Kahaleh MB，Medsger T，Furst de； SCOT研究调查员。严重硬皮病的脊髓脑自体干细胞移植。 N Engl J Med。 2018年1月4日； 378（1）：35-47。
• Van Laar JM，Farge D，Sont JK，Naraghi K，Marjanovic Z，Larghero J，Schuerwegh AJ，Marijt EW，Vonk MC，Schattenberg AV，Matucci-Cerinic M，Voskuyl Ae，Voskuyl AE，Van De Loosdrecht AA，Daikeler T，daikeler T，kiltert， Schmalzing M，Martin T，Lioure B，Weiner SM，Kreuter A，Deligny C，Durand JM，Emery P，Machold KP，Sarrot-Reynauld F，Warnatz K，Adoue DF，Constans J，Tony HP，Tony HP，Tony HP，Del Papa N，Fapa N，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A ，Himsel A，Launay D，Lo Monaco A，Philippe P，QuéréI，Riché，Westhovens R，Griffiths B，Saccardi R，Van Den Hoogen FH，Fibbe WE，SociéG，Gratwohl A，Tyndall A; EBMT/Eular硬皮病研究小组。自体造血干细胞移植与静脉内脉冲环磷酰胺在弥漫性皮肤性硬化症中：一项随机临床试验。贾马。 2014年6月25日； 311（24）：2490-8。 doi：10.1001/jama.2014.6368。
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纳入标准：

1. 年龄在18至65岁之间。
2. 符合SSC（附录B）的2013年ACR-E-ETEMETRICATION标准。

3. 疾病持续时间≤2年（从第一次非雷诺症状发作）和弥漫性皮肤疾病

   • MRS≥15和/或

   • 临床上具有重要意义的器官参与由任何一个定义：

     1. 呼吸参与= i。 DLCO和/或（F）VC≤85％（预测的）和在HR-CT扫描中具有临床相关阻塞性疾病和肺气肿的HR-CT扫描中的间隙肺疾病的证据。

        ii。患有DCLO和/或FVC> 85％的患者，但肺部疾病的进行性进展：定义为预测的FVC和/或TLC预测的相对下降> 10％，或DLCO中预测的15％> 15％的证据和间质肺的证据在12个月内，对HR-CT扫描进行的HR-CT扫描中的疾病不包括临床相关的阻塞性疾病和肺气肿。排除互动感染。

     2. 肾脏受累=以下任何一个标准：高血压（两次连续的BP读取≥160mm Hg或舒张压> 110 mm Hg，至少相隔12个小时），持续的尿液分析异常（蛋白尿，血小尿，小蛋白酶），小蛋白酶） ，新的肾功能不全（血清肌酐>正常的上限）；必须合理地排除与非骨膜相关的原因（例如药物，感染等）。
     3. 心脏参与=以下任何标准：可逆的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心房或心室节律障碍，例如房颤或颤音，心房阵发性心动过速或心室心动过速或心室心动过速，第二或3级AV，无周到的障碍，导致障碍物（不导致下降问题）心肌炎;一定是合理地排除了与非统计相关的原因。
4. 书面知情同意

排除标准：

1. 在研究期间怀孕或不愿意使用足够的避孕

2. 伴随的严重疾病=

   1. 呼吸道：静息平均肺动脉压（MPAP）> 20 mmHg（通过右心导管插入），DLCO <40％预测，呼吸衰竭由主要终点定义
   2. 肾脏：肌酐清除率<40 mL/min（测量或估计）
   3. 心脏：难治性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的临床证据； LVEF <45％的心脏回声或心脏MR；慢性心房颤动需要口服抗凝；不受控制的心室心律失常；心包积液带有血流动力学后果
   4. 肝脏衰竭由血清转氨酶或胆红素的持续增长3倍，或儿童 - 佩格评分C C
   5. 精神疾病，包括活跃药物或酗酒
   6. 并发肿瘤或骨髓增生
   7. 骨髓功能不全定义为白细胞减少症<4.0 x 109/l，血小板减少症<50x 10^9/l，贫血<8 gr/dl，CD4+ T淋巴所以<200 x 106/l
   8. 不受控制的高血压
   9. 不受控制的急性或慢性感染，包括HIV，HTLV-1,2阳性
   10. Zubrod-ecog-绩效状态量表> 2
3. 先前用免疫抑制剂> 6个月的治疗方法，包括MMF，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，利妥昔单抗，Tocilizumab，糖皮质激素。
4. 先前用TLI，TBI或烷基化剂在内的先前处理（包括CYC）。
5. 大量暴露于博来霉素，污染的菜籽油，氯化乙烯基，三氯乙烯或二氧化硅；
6. 嗜酸性肌痛综合征；嗜酸性筋膜炎。
7. 由转诊医生评估的患者依从性不佳。

• ZONMW：荷兰卫生研发组织
• Boehringer Ingelheim
• Miltenyi Biotec，Inc。

• 没有疾病进展的患者人数（无进展生存）[时间范围：24个月]
  定义为自随机性当天以来的时间，直到已记录了以下任何相对变化：

  • 死亡，
  • 预测（F）VC的（F）VC的下降≥10％，DLCO预测的DLCO下降15％，
  • ECHO或心脏MR≥15％的LVEF下降，
  • 体重下降≥15％，
  • 肌酐清除率下降≥30％，
  • ≥30％的皮肤评分，
  • SHAQ增加≥0.5。
• 由于与治疗相关的并发症而死亡的患者人数（相关死亡率）[时间范围：24个月]
  根据DSMB的共识意见，在随机化之后的研究期间被定义为研究期间的任何死亡。
• 24个月后活着的患者数量（总死亡率）[时间范围：24个月]
  随机化和随机化24个月之间的任何死亡，无论与治疗之间有何关系
• CTCAE毒性advserse事件的数量[时间范围：24个月]
  CTCAE v5.0毒性advserse事件的数量=/> 3级，在随机化后连续3个月内发生，直到24个月随访。
• 随着时间的时间[时间范围：24个月]，criss的曲线（AUC）下的面积（AUC）面积
  美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院弥漫性皮肤硬化症（ACR CRISS）中的美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院复合反应指数是使用专家共识和数据驱动方法在临床试验中使用的（Khanna等，2016）。指数算法确定了基线改善的预测概率，结合了MRSS的变化，FVC百分比预测，医师和患者全球评估以及HAQ-DI。结果是0.0和1.0之间的连续变量（0-100％）。更高的分数表明改进。如果受试者发展为新的：1）肾脏危机； 2）FVC％的下降预测基线的15％（相对），并在1个月后确认；或3）左心室衰竭（收缩压率<45％）；或4）需要治疗的右心导管插入术上的新肺动脉高压。
• 皮肤受累的变化（改良的Rodnan皮肤评分）[时间范围：24个月]
  改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）MRSS是估计皮肤硬化的经过验证的体格检查方法。它与皮肤厚度的活检度量相关，反映了预后和内脏的参与，尤其是在早期疾病中。 51，用于对SSC的严重程度进行分类。 MRSS的临床上显着差异为3-5点（Amjadi等人，美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院； 2009年8月； 2493-2494），它已被广泛用作用硬皮病的RCT用作主要/次级结果。这将在每次研究访问中收集。
• 心脏功能的变化（左心室射血分数）[时间范围：12和24个月]
  LVEF通过心脏回声和基线测量，并用心脏MRI进行12个月。
• 肺功能的变化[时间范围：12和24个月]
  一升碳（DLCO）的扩散是肺功能的量度。使用Crapo Morris方程计算DLCO的预测值，并根据贫血的Cotes公式进行调整，如果参与者的血红蛋白<13或> 17 gm/dl，并且高度（仅Calgary位点）。强迫生命力（FVC）是在全呼吸后可以强行呼气的空气量，并且是肺功能的量度。预测的FVC基于机构标准。
• 健康相关生活质量的变化EQ-5D-5L指数[时间范围：24个月]
  HR-QOL将使用经过验证的欧洲元（EQ-5D-5L）评估，计算的索引范围从0（较差的HR-QOL）到1（最佳HR-QOL）。
• 指甲毛细管镜检查的变化[时间范围：12和24个月]
  Nailfold毛细血管镜检查（NFS）将由当地毛细管学家前后ASCT（基线，6、12 24个月和每年）获得。图像的评估将集中进行。 NFS调查将根据流风湿病' target='_blank'>风湿病微循环的Eular研究组的共识进行标准描述。因此，这些图像将以定量（密度，二膜，形态和出血的存在）和定性方式（正常，高度异常，早期/活性/晚期硬皮病模式）进行评估。正如我们将根据每个受试者分析16个NFS图像，根据每个受试者的最普遍模式，将分配每个受试者的整体定性标准。
• 从胸部进行18F FDG-PET扫描的变化[时间范围：12个月]
  用呼吸道门控和非门控的18F FDG-PET验证半定量分析方法的验证，并将18F FDG-PET与常规的HR-CT胸部，肺肺功能和临床症状进行比较，在基线和12下进行。几个月的随访。
• 胃肠道投诉的变化（UCLA SCTC GIT 2.0）[时间范围：12和24个月]
  UCLA SCTC GIT 2.0是通过文献综述，患者焦点小组和多种胃肠道疾病的患者进行的一组标准化的结局指标，包括肠炎症综合征，炎症肠病，其他常见的胃肠道疾病，SSC以及审查，SSC和审查 - 基于美国普通人群对照样本（Khanna等，2009）。该量表由与胃食管反流有关的八个域（13个项目），吞咽干扰（7个项目），腹泻（5个项目），肠失禁/土壤（4个项目），恶心和呕吐（4个项目），便秘（9个项目）（9个项目） ，腹部疼痛（6个项目）以及气/膨胀/肠胃气息（12个项目）。量表与鉴于通用和疾病的遗产工具都显着相关，并证明了可靠性的证据。
• 免疫系统的几个子集的变化[时间范围：12个月]
  我们将在专用时点评估抗体库前后处理后的处理，并评估与临床疾病课程特征的相关性。同样，B细胞将以治疗前后的频率，表型和功能能力来表征。此外，将对分离的免疫细胞（亚）种群进行转录组学分析。
• 自我评估的皮肤厚度的变化（Pastul_）[时间范围：60个月]
  患者将每3个月使用验证粘贴问卷评估其皮肤厚度。
• 皮肤的炎症和纤维化特征和皮肤的变化以及皮肤微生物组的组成[时间范围：12个月]
  受影响皮肤的皮肤活检将用于研究炎症和纤维化变化以及皮肤微生物组。在进行皮肤活检之前，皮肤将用Lidocaine 1％麻醉。用于分析使用免疫组织化学的炎症和纤维化特性分析的活检将在液氮中冷冻。将进行6S rRNA基因测序以获得皮肤活检的微生物谱。
• 性功能的变化[时间范围：12和24个月]
  我们将使用经过验证的IIEF-5和SFQ-28
• 日常功能的变化[时间范围：12和24个月]
  Shaq-di Shaq-Di是一种针对疾病的，肌肉骨骼的靶向措施，用于评估硬皮病的功能能力。这是一种自我管理的20个问题工具，评估了患者的功能水平，并包括涉及上肢和下肢的问题。 SHAQ-DI评分范围从0（无残障）到3（严重的残疾）。它有7天的召回期，已在SSC中广泛使用。在硬皮病 - haq中包括五个视觉模拟量表，评估了数字溃疡，雷诺（Raynaud's），胃肠道参与，呼吸和整体疾病的负担。
• 工作能力的变化，由定制生产力成本问卷（IPCQ）衡量[时间范围：12和24个月]
  自定义的IPCQ是从完整IPCQ得出的5个问题的选择
• 通过面部问卷测量疲劳的变化[时间范围：12和24个月]
  FACIT问卷调查是评估疲劳的经过验证的调查表
• 移动性的变化[时间范围：24个月]
  使用Mhamis进行的评估

• 没有疾病进展的患者人数（无进展生存）[时间范围：24个月]
  定义为自随机性当天以来的时间，直到已记录了以下任何相对变化：

  • 死亡，
  • 预测（F）VC的（F）VC的下降≥10％，DLCO预测的DLCO下降15％，
  • ECHO或心脏MR≥15％的LVEF下降，
  • 体重下降≥15％，
  • 肌酐清除率下降≥30％，
  • ≥30％的皮肤评分，
  • SHAQ增加≥0.5。
• 由于与治疗相关的并发症而死亡的患者人数（相关死亡率）[时间范围：24个月]
  根据DSMB的共识意见，在随机化之后的研究期间被定义为研究期间的任何死亡。
• 24个月后活着的患者数量（总死亡率）[时间范围：24个月]
  随机化和随机化24个月之间的任何死亡，无论与治疗之间有何关系
• CTCAE毒性advserse事件的数量[时间范围：24个月]
  CTCAE v5.0毒性advserse事件的数量=/> 3级，在随机化后连续3个月内发生，直到24个月随访。
• 随着时间的时间[时间范围：24个月]，criss的曲线（AUC）下的面积（AUC）面积
  美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院弥漫性皮肤硬化症（ACR CRISS）中的美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院复合反应指数是使用专家共识和数据驱动方法在临床试验中使用的（Khanna等，2016）。指数算法确定了基线改善的预测概率，结合了MRSS的变化，FVC百分比预测，医师和患者全球评估以及HAQ-DI。结果是0.0和1.0之间的连续变量（0-100％）。更高的分数表明改进。如果受试者发展为新的：1）肾脏危机； 2）FVC％的下降预测基线的15％（相对），并在1个月后确认；或3）左心室衰竭（收缩压率<45％）；或4）需要治疗的右心导管插入术上的新肺动脉高压。
• 皮肤受累的变化（改良的Rodnan皮肤评分）[时间范围：24个月]
  改良的Rodnan皮肤评分（MRSS）MRSS是估计皮肤硬化的经过验证的体格检查方法。它与皮肤厚度的活检度量相关，反映了预后和内脏的参与，尤其是在早期疾病中。 51，用于对SSC的严重程度进行分类。 MRSS的临床上显着差异为3-5点（Amjadi等人，美国风湿病' target='_blank'>风湿病学院； 2009年8月； 2493-2494），它已被广泛用作用硬皮病的RCT用作主要/次级结果。这将在每次研究访问中收集。
• 心脏功能的变化（左心室射血分数）[时间范围：12和24个月]
  LVEF通过心脏回声和基线测量，并用心脏MRI进行12个月。
• 肺功能的变化[时间范围：12和24个月]
  一升碳（DLCO）的扩散是肺功能的量度。使用Crapo Morris方程计算DLCO的预测值，并根据贫血的Cotes公式进行调整，如果参与者的血红蛋白<13或> 17 gm/dl，并且高度（仅Calgary位点）。强迫生命力（FVC）是在全呼吸后可以强行呼气的空气量，并且是肺功能的量度。预测的FVC基于机构标准。
• 健康相关生活质量的变化EQ-5D-5L指数[时间范围：24个月]
  HR-QOL将使用经过验证的欧洲元（EQ-5D-5L）评估，计算的索引范围从0（较差的HR-QOL）到1（最佳HR-QOL）。
• 指甲毛细管镜检查的变化[时间范围：12和24个月]
  Nailfold毛细血管镜检查（NFS）将由当地毛细管学家前后ASCT（基线，6、12 24个月和每年）获得。图像的评估将集中进行。 NFS调查将根据流风湿病' target='_blank'>风湿病微循环的Eular研究组的共识进行标准描述。因此，这些图像将以定量（密度，二膜，形态和出血的存在）和定性方式（正常，高度异常，早期/活性/晚期硬皮病模式）进行评估。正如我们将根据每个受试者分析16个NFS图像，根据每个受试者的最普遍模式，将分配每个受试者的整体定性标准。
• 从胸部进行18F FDG-PET扫描的变化[时间范围：12个月]
  用呼吸道门控和非门控的18F FDG-PET验证半定量分析方法的验证，并将18F FDG-PET与常规的HR-CT胸部，肺肺功能和临床症状进行比较，在基线和12下进行。几个月的随访。
• 胃肠道投诉的变化（UCLA SCTC GIT 2.0）[时间范围：12和24个月]
  UCLA SCTC GIT 2.0是通过文献综述，患者焦点小组和多种胃肠道疾病的患者进行的一组标准化的结局指标，包括肠炎症综合征，炎症肠病，其他常见的胃肠道疾病，SSC以及审查，SSC和审查 - 基于美国普通人群对照样本（Khanna等，2009）。该量表由与胃食管反流有关的八个域（13个项目），吞咽干扰（7个项目），腹泻（5个项目），肠失禁/土壤（4个项目），恶心和呕吐（4个项目），便秘（9个项目）（9个项目） ，腹部疼痛（6个项目）以及气/膨胀/肠胃气息（12个项目）。量表与鉴于通用和疾病的遗产工具都显着相关，并证明了可靠性的证据。
• 免疫系统的几个子集的变化[时间范围：12个月]
  我们将在专用时点评估抗体库前后处理后的处理，并评估与临床疾病课程特征的相关性。同样，B细胞将以治疗前后的频率，表型和功能能力来表征。此外，将对分离的免疫细胞（亚）种群进行转录组学分析。
• 肠道中微生物组组成的变化[时间范围：12个月]
  肠道微生物组将通过基线时的单个粪便样品和随机分析后的12个月进行研究。这些样品将由患者本身收集，并使用收集管。分析将由shot弹枪宏基因组学对分析，以确定微生物组的组成，并比较治疗前后以及响应者和非反应者之间的合成。由于微生物组受到药物和饮食的影响，因此患者将填写有关饮食的日记，并对使用药物使用的简短问卷调查表。
• 皮肤的炎症和纤维化特征和皮肤的变化以及皮肤微生物组的组成[时间范围：12个月]
  受影响皮肤的皮肤活检将用于研究炎症和纤维化变化以及皮肤微生物组。在进行皮肤活检之前，皮肤将用Lidocaine 1％麻醉。用于分析使用免疫组织化学的炎症和纤维化特性分析的活检将在液氮中冷冻。将进行6S rRNA基因测序以获得皮肤活检的微生物谱。
• 性功能的变化[时间范围：12和24个月]
  我们将使用经过验证的IIEF-5和SFQ-28
• 日常功能的变化[时间范围：12和24个月]
  Shaq-di Shaq-Di是一种针对疾病的，肌肉骨骼的靶向措施，用于评估硬皮病的功能能力。这是一种自我管理的20个问题工具，评估了患者的功能水平，并包括涉及上肢和下肢的问题。 SHAQ-DI评分范围从0（无残障）到3（严重的残疾）。它有7天的召回期，已在SSC中广泛使用。在硬皮病 - haq中包括五个视觉模拟量表，评估了数字溃疡，雷诺（Raynaud's），胃肠道参与，呼吸和整体疾病的负担。
• 工作能力的变化，由定制生产力成本问卷（IPCQ）衡量[时间范围：12和24个月]
  自定义的IPCQ是从完整IPCQ得出的5个问题的选择
• 通过面部问卷测量疲劳的变化[时间范围：12和24个月]
  FACIT问卷调查是评估疲劳的经过验证的调查表

HSCT已在（国际）国家治疗指南（DCSSC）中实施，并在临床护理中提供，并在几个欧洲国家 /地区由国家健康保险偿还。但是，缺乏有关DCSSC过程中HSCT最佳时机的数据和具体准则。特别是，目前尚不清楚HSCT是否应将其定位为前期治疗或为未反应常规免疫抑制疗法的患者进行救援治疗。

这项多中心，随机的开放标签试验旨在比较通常护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与常规护理与（静脉内（IV）环磷酰胺（CYC）脉冲治疗，然后是霉菌酸酯Mofetil（MMF）和HSCT作为救援选项） 。

理由：这项多中心，随机，开放标签试验旨在比较通常护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与（静脉内（IV）环磷酰胺（CYC）脉冲thera-py，然后是肉豆蔻酸酯（MMF）和hsct（MMF）和HSCT，作为救援选项）。 HSCT已在（国际）国家治疗指南（DCSSC）中实施，并在临床护理中提供，并在几个欧洲国家 /地区由国家健康保险偿还。但是，缺乏有关DCSSC过程中HSCT最佳时机的数据和具体准则。

特别是，目前尚不清楚HSCT是否应将其定位为前期治疗，还是对未反应常规IM抑制疗法的患者进行救援治疗。鉴于与HSCT相关的风险和成本，最好在进行HSCT之前评估患者对免疫抑制治疗的反应。将HSCT视为一种救援治疗，可能会大大延迟对潜在有害治疗的需求，并且从健康经济的角度来看可能是一种有效的方法，因为HSCT是一种高度专业化，资源密集且昂贵的医疗程序。另一方面，在评估免疫抑制疗法的影响所需的时间范围内，肺和心脏受累可能会发展，对患者的预后产生负面影响，并可能导致HSCT的障碍。我们假设前期HSCT从长远来看会导致毒性和医疗费用较小。因此，我们提出了在早期DCSSC的化学疗法幼稚患者中进行多中心随机开放标记试验。

目的：确定DCSSC早期的最佳治疗策略：与DCSSC早期免疫抑制药物相比，HSCT作为前期治疗的作用，在生存和预防主要器官衰竭方面（称为“无事件生存”）被认为是主要终点），安全性以及对皮肤增厚，内脏参与，功能状态和生活质量的影响

次要目标是评估（在两个治疗组中）疾病活动是否与免疫学参数相关，包括皮肤，免疫重构和自身抗体的免疫病理学。我们还将删除HSCT作为第一线治疗与通常的护理的成本效益，并尝试识别与治疗反应相关的因素。

研究设计：这项研究是一项国际多中心，前瞻性，随机，开放式标签试验，包括常规护理中使用的两种治疗策略：前期自体HSCT与IV CYC CYC脉冲治疗的免疫抑制性THERA-PY，然后由MMF和HSCT作为救援选择。

研究人群：根据ACR/EULAR标准，年龄在18-65岁之间，对DCSSC的诊断既定。患者疾病持续时间（非雷诺的症状）应≤2年，MRSS≥15（弥漫性皮肤模式）和 /或临床上具有显着的器官受累（心脏和肺部受累）。

干预措施：一组（a）接收前期自体HSCT，另一组（b）接收12个月的IV脉冲CYC（750 mg/m2），然后在每天一年后至少12个月的口服MMF（最大3克）开始治疗。如果反应不足或临床相关的耀斑，则可以在两个臂中考虑救援疗法，但最好在随机化后的前6个月内。对于甲氨蝶呤的患者，可以根据局部偏爱（可以重新）（重新）甲氨蝶呤，霉酚酸酯或霉酚酸或利妥昔单抗。根据早期的研究，IV脉冲环磷酰胺的临床益处可能需要6-12个月。因此，只有在快速进行性疾病的情况下，建议将患者从ARM B转换为HSCT，该疾病被任意定义为MRSS的增加≥30％或FVC，TLC或DLCO预测的相对下降≥20％。

主要研究参数/终点：主要研究参数是随机化/治疗开始后的无事件生存。

次要疗效终点：总生存期（OS），无进展生存期，需要救援治疗的参与者数量（即由于治疗失败而导致的替代治疗）。与治疗相关的死亡率，治疗毒性以及MRSS，FVC，TLC和DLCO的变化，Nailfold显微镜，皮肤和血液中的免疫学标记，心脏MR和18FDG-PET。十二个月的纵横道。根据CTC标准（CTCAE V5.0）的安全性和耐受性结果。患者报告的12个月和24个月的结果包括：生活质量（EQ-5D），SHAQ，胃肠道投诉（UCL SCTC GIT 2.0），性功能。

• 全身性硬化
• 全身性巩膜，弥漫
• 硬皮病
• 硬皮病，分散
• 自体干细胞移植
• 环磷酰胺
• 霉酚酸酯
• 治疗策略

• 实验：前期自体HSCT
  干预：步骤：前期自体HSCT
• 主动比较器：免疫抑制疗法

  12个月静脉脉冲CYC 750 mg/m2（= 9 g/m2累积），然后每天至少12个月的口服MMF（每天3克）或霉酚酸（每天最高2.160克）。

  建议对尿液和梅纳的碱化过度，碱化，并根据局部方案给出，以防止膀胱炎' target='_blank'>出血性膀胱炎。

  干预：步骤：前期自体HSCT

• Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, Craig R, Hirano I, Marshall K, Ruderman E, Jovanovic B, Milanetti F, Jain S, Boyce K, Morgan A, Carr J, Barr W与脉搏环磷酰胺每月一次进行全身性硬化症（辅助）：一项开放标签，随机的2期试验，自体性非肌脱血性干细胞移植相比。柳叶刀。 2011年8月6日； 378（9790）：498-506。 doi：10.1016/s0140-6736（11）60982-3。 Epub 2011年7月21日。
• Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, McSweeney PA, Pinckney A, Welch B, Mayes MD, Nash RA, Crofford LJ, Eggleston B, Castina S, Griffith LM, Goldstein JS, Wallace D, Craciunescu O, Khanna D, FOLZ RJ，Goldin J，St Clair EW，Seibold JR，Phillips K，Mineishi S，Simms RW，Ballen K，Wener MH，Wener MH，Georges GE，Heimfeld S，Hosing C，Hosing C，Forman S，Kafaja S，Kafaja S，Silver rm，Griffing L，Storek L，Storek l，Storek l，Storek，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek l，Storek J，Leclercq S，Brasington R，Csuka ME，Bredeson C，Keever-Taylor C，Domsic RT，Kahaleh MB，Medsger T，Furst de； SCOT研究调查员。严重硬皮病的脊髓脑自体干细胞移植。 N Engl J Med。 2018年1月4日； 378（1）：35-47。
• Van Laar JM，Farge D，Sont JK，Naraghi K，Marjanovic Z，Larghero J，Schuerwegh AJ，Marijt EW，Vonk MC，Schattenberg AV，Matucci-Cerinic M，Voskuyl Ae，Voskuyl AE，Van De Loosdrecht AA，Daikeler T，daikeler T，kiltert， Schmalzing M，Martin T，Lioure B，Weiner SM，Kreuter A，Deligny C，Durand JM，Emery P，Machold KP，Sarrot-Reynauld F，Warnatz K，Adoue DF，Constans J，Tony HP，Tony HP，Tony HP，Del Papa N，Fapa N，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A，Fassas A ，Himsel A，Launay D，Lo Monaco A，Philippe P，QuéréI，Riché，Westhovens R，Griffiths B，Saccardi R，Van Den Hoogen FH，Fibbe WE，SociéG，Gratwohl A，Tyndall A; EBMT/Eular硬皮病研究小组。自体造血干细胞移植与静脉内脉冲环磷酰胺在弥漫性皮肤性硬化症中：一项随机临床试验。贾马。 2014年6月25日； 311（24）：2490-8。 doi：10.1001/jama.2014.6368。
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• Spierings J，Van Rhenen A，Welsing PM，Marijnissen AC，De Langhe E，Del Papa N，Dierickx D，Gheorghe KR，Henes J，Henes J，Hessstrand R，Kerre T，Ljungman P，Ljungman P，van de Loosdrecht AA Schmalzing M，Schroers R，Smith V，Voll RE，Vonk MC，Voskuyl AE，De Vries-Bouwstra JK，Walker UA，Wuttge DM，Van Laar JM。一项随机开放标签试验，用于评估早期弥漫性皮肤硬化症的最佳治疗策略：上行研究方案。 BMJ开放。 2021年3月18日； 11（3）：E044483。 doi：10.1136/bmjopen-2020-044483。

纳入标准：

1. 年龄在18至65岁之间。
2. 符合SSC（附录B）的2013年ACR-E-ETEMETRICATION标准。

3. 疾病持续时间≤2年（从第一次非雷诺症状发作）和弥漫性皮肤疾病

   • MRS≥15和/或

   • 临床上具有重要意义的器官参与由任何一个定义：

     1. 呼吸参与= i。 DLCO和/或（F）VC≤85％（预测的）和在HR-CT扫描中具有临床相关阻塞性疾病和肺气肿的HR-CT扫描中的间隙肺疾病的证据。

        ii。患有DCLO和/或FVC> 85％的患者，但肺部疾病的进行性进展：定义为预测的FVC和/或TLC预测的相对下降> 10％，或DLCO中预测的15％> 15％的证据和间质肺的证据在12个月内，对HR-CT扫描进行的HR-CT扫描中的疾病不包括临床相关的阻塞性疾病和肺气肿。排除互动感染。

     2. 肾脏受累=以下任何一个标准：高血压（两次连续的BP读取≥160mm Hg或舒张压> 110 mm Hg，至少相隔12个小时），持续的尿液分析异常（蛋白尿，血小尿，小蛋白酶），小蛋白酶） ，新的肾功能不全（血清肌酐>正常的上限）；必须合理地排除与非骨膜相关的原因（例如药物，感染等）。
     3. 心脏参与=以下任何标准：可逆的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，心房或心室节律障碍，例如房颤或颤音，心房阵发性心动过速' target='_blank'>心动过速或心室心动过速' target='_blank'>心动过速或心室心动过速' target='_blank'>心动过速，第二或3级AV，无周到的障碍，导致障碍物（不导致下降问题）心肌炎;一定是合理地排除了与非统计相关的原因。
4. 书面知情同意

排除标准：

1. 在研究期间怀孕或不愿意使用足够的避孕

2. 伴随的严重疾病=

   1. 呼吸道：静息平均肺动脉压（MPAP）> 20 mmHg（通过右心导管插入），DLCO <40％预测，呼吸衰竭由主要终点定义
   2. 肾脏：肌酐清除率<40 mL/min（测量或估计）
   3. 心脏：难治性心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的临床证据； LVEF <45％的心脏回声或心脏MR；慢性心房颤动需要口服抗凝；不受控制的心室心律失常；心包积液带有血流动力学后果
   4. 肝脏衰竭由血清转氨酶或胆红素的持续增长3倍，或儿童 - 佩格评分C C
   5. 精神疾病，包括活跃药物或酗酒
   6. 并发肿瘤或骨髓增生
   7. 骨髓功能不全定义为白细胞减少症<4.0 x 109/l，血小板减少症<50x 10^9/l，贫血<8 gr/dl，CD4+ T淋巴所以<200 x 106/l
   8. 不受控制的高血压
   9. 不受控制的急性或慢性感染，包括HIV，HTLV-1,2阳性
   10. Zubrod-ecog-绩效状态量表> 2
3. 先前用免疫抑制剂> 6个月的治疗方法，包括MMF，甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，利妥昔单抗，Tocilizumab，糖皮质激素。
4. 先前用TLI，TBI或烷基化剂在内的先前处理（包括CYC）。
5. 大量暴露于博来霉素，污染的菜籽油，氯化乙烯基，三氯乙烯或二氧化硅；
6. 嗜酸性肌痛综合征；嗜酸性筋膜炎。
7. 由转诊医生评估的患者依从性不佳。

• ZONMW：荷兰卫生研发组织
• Boehringer Ingelheim
• Miltenyi Biotec，Inc。