• 治疗急性不良事件的发生率[时间范围：从第一次疫苗接种到研究完成（43周）。这是给出的
  阿片类疫苗的安全性和耐受性。
• 疫苗对鼻内药物阳性主观效应的影响[时间范围：在整个测试过程中[即，剂量基线（时间0） - 剂量后4.5小时]。这是给出的
  峰值自我报告的药物“喜欢”。使用视觉模拟量表（0-100）测量。

概述：拟议的研究被设计为羟考酮疫苗（Oxy（Gly）4-SKLH结合疫苗，吸附）的1A/1B期临床试验。年龄在18至59岁之间的健康成年人符合DSM-5的OUD标准，但并未寻求吸毒的治疗，并且会在身体上依赖阿片类药物。这项研究将采用组间，安慰剂对照设计（两种活性疫苗剂量，1个安慰剂）。

免疫将在第0、3、6和18周发生。氧气（Gly）4-SKLH疫苗吸附在铝佐剂（Alhydrogel®）或铝佐剂作为安慰剂中，将被注入肌肉内（IM）。每个完成研究的受试者将参与43周，包括：一个筛查阶段（-6至-2周），两个住院阶段（周-2-8和18-20），两个门诊阶段（8-18，20-周， 21）和后续阶段（第21、23、30、34、38和42周（1周，1个月，3个月，4个月，5个月，5个月和6个月的随访） 。在第0、3、6和18周，具有氧（Gly）4-SKLH（100μg或400μg剂量；不同剂量水平的受试者将通过改变400μg/ml配方的体积）来进行免疫。仅作为安慰剂吸附在铝佐剂或铝上。

筛查阶段（周-6至-2周-2）：参加研究的资格将基于精神病学评估，体格检查，血液和尿液测试，心电图，药物病史评估，尿液药物测试以及对阿片类药物的物理依赖的确定性通过纳洛酮挑战和/或客观确认阿片类药物戒断迹象/症状

住院阶段（周-1-8和18-19周）阿片类药物维护和测试：在住院期间，参与者将在口服吗啡120 mg/天上保持参与者。在测试过程中，鼻内羟考酮（0、25、50和100 mg/70kg）将在每个住院期间进行评估疫苗降低主观评分（例如，药物喜欢，高等）的能力。鼻内海洛因（100 mg/70 kg）和乳糖粉（安慰剂）将分别用作阳性和阴性对照。除了评估主观效应外，还会在整个测试期（4.5小时）收集生命体征和其他生理措施。不同剂量的顺序将是随机的，一剂羟考酮，海洛因或安慰剂将连续5天给予。在测试课程中，医生或护士从业人员将在给药后的第一个小时，并在整个会议期间待命。

门诊阶段（第9-17、20-21周）：参与者将在门诊阶段返回实验室每周，以评估滴度水平，保持良好的接触水平并评估药物使用，不良事件和伴随的药物使用。在整个研究期间，将反复进行血液检查（血液学，化学）和尿液分析：就在每个住院期和研究结束时的随访期间（第8、12、12、17、21、23和30周）） 。此外，在整个研究期间，将每周完成以下评估：身体检查，12铅ECG，体重，生命体征和抑郁症和自杀思想/行为的标准评估以及认知功能。哥伦比亚自杀严重程度评级量表（CSSR）和临床访谈将用于在研究的整个住院和门诊阶段对这种风险进行持续评估。

出院（第19周）和随访（第21、23、30、34、38和42周）：在研究的最后一周和/或每个住院之前，参与者将获得有关不同治疗方案的咨询阿片类药物使用障碍。对于要求治疗的参与者，将进行适当的安排。

• 药物：安慰剂
  鼻内安慰剂0mg
• 药物：氧25毫克
  鼻内羟考酮25mg
• 药物：氧气50毫克
  鼻内羟考酮50mg
• 药物：氧气100毫克
  鼻内羟考酮100mg
• 药物：海洛因
  鼻内海洛因100mg

• 安慰剂比较器：安慰剂疫苗
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因
• 实验：低剂量疫苗（100μg）
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因
• 实验：高剂量疫苗（400μg）
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因

纳入标准：

1. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。
2. 18至59岁的男性和女性。
3. 女性必须是非妊娠的，不泌乳的，并且具有非育种潜力（即通过子宫切除术或双侧管结扎灭菌或绝经后至少1年）或生育潜力，但采用医学上可接受的出生控制方法。

4. 符合当前的DSM 5中等重度OUD的标准，对阿片类药物的物理依赖性，并且当前使用阿片类药物的使用量和/或超过研究中使用的频率和/或频率（每天3-4片处方药药物的3-4片或每天1-2个海洛因袋）。参与者可以符合其他行为障碍（例如赌博）或物质使用障碍（例如，可卡因或大麻）的标准，但不能身体上依赖于需要戒断的药物，这些药物需要戒断，需要医疗管理，例如酒精或苯二氮卓类药物。

   参与者必须自我识别其选择的阿片类药物，因为除了羟考酮，羟基phone，氢可酮和氢吗酮（例如海洛因用户）。此外，我们将只包括具有鼻内阿片类药物使用经验的个人。只有每天最少使用1-2袋海洛因和每天最多15袋海洛因的参与者才会被录取。

5. 目前尚未寻求用于非法阿片类药物阳性的尿液样品定义的药物使用治疗，丁丙诺啡和美沙酮的尿液样本至少为尿液样本，在入院之前至少相隔3天。
6. 愿意并且能够遵守预定的访问，给药计划，实验室测试和其他研究程序。
7. 体重低于300磅和 /或最大腰围52英寸的患者。

排除标准：

1. 在随机分组之前，参加了30天（或5个半衰期，以3个半衰期）的临床试验并接受研究药物的接受。
2. 对阿片类药物，明矾或疫苗的任何成分的敏感性，过敏或禁忌症。
3. 事先暴露于含有钥匙孔的lim胶血蛋白的阿片类疫苗或疫苗。
4. 使用处方精神药物可能会干扰研究程序。
5. 怀孕，哺乳或不练习或愿意开始医学可接受的节育方法的育龄妇女。
6. 无法阅读或理解独立的自我报告评估表，也无法严重残疾，以至于他们无法遵守研究的要求。

7. 可能使研究参与危险的医疗状况：

   • 癫痫发作或心脏风险状况的病史（不稳定的心绞痛，心律不齐，胸痛，强烈的心pal（主观上定义为心脏跳动太难，太快，跳动或扑动）的感觉）。
   • 肝功能测试升高（即，AST和ALT>正常上限的3倍）。
   • 肾功能受损（肌酐> 1.2）。
   • 高血压（> 140/90）。
   • 过去三年内哮喘症状。
   • 主动肝炎[例如对丙型肝炎（HBSAG），丙型肝炎抗体（HCV），HIV1/HIV1/HIV2抗体/抗原的阳性测试症状。
   • 胆红素水平升高（> 1.3）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的水平升高（超过正常上限的3倍），证明了明显的肝细胞损伤。
   • 肌酐清除率估计小于60 mL/min。
   • 当前的胃病，例如消化性溃疡疾病，胃炎，上胃肠道出血或任何胃肠道恶性肿瘤或癌前病。
   • STOP-BANG问卷评估的睡眠呼吸暂停；那些具有高风险的人将被排除在研究之外
   • 血红蛋白：女性<11.5;男子<13。
8. 新诊断的HIV感染或已知的HIV感染，CD4计数低于正常水平，活性结核病或其他免疫促进性疾病。
9. 当前的慢性疼痛（持续超过3个月）。

10. 基于DSM 5标准的精神病障碍或其他严重轴I障碍的当前或病史，包括对药物的物理依赖，这些药物构成了需要戒断风险的药物，这些药物需要医疗管理，例如酒精或苯二氮卓类药物。

    可能包括诊断出患有心律障碍或轻度 - 中度抑郁症的参与者可能包括最近没有自杀意念。最近的自杀念头被定义为过去一个月内关于自杀的想法。

11. 以前对疫苗的严重或意外不良反应，包括Guillain-Barré综合征。
12. 在施用研究产品之前的30天内，使用吸入的皮质类固醇，抗组胺药，免疫抑制剂或其他药物，可能会干扰免疫反应。
13. 在研究产品给药前30天外，使用任何疫苗，除流感疫苗外。
14. 在进行研究产品之前的12个月内，已知的癌症或癌症治疗史。
15. 筛查后3个月内收到血液产品。
16. 预计在整个研究期间（大约12个月）将无法实现所有访问和考试程序。
17. 接受阿片类药物使用障碍药物辅助治疗的人（例如，丁丙诺啡，丁丙诺啡/纳洛酮，美沙酮，纳曲酮）。
18. 目前（在过去三个月内）对他们或对他人的个人有临时限制令（TRO）。
19. 乳糖在复合挑战测试文章中用作赋形剂。
20. 在筛查过程中进行的多次访谈中，自我报告确定了先前的阿片类药物过量病史（在过去的两年内）。

• 治疗急性不良事件的发生率[时间范围：从第一次疫苗接种到研究完成（43周）。这是给出的
  阿片类疫苗的安全性和耐受性。
• 疫苗对鼻内药物阳性主观效应的影响[时间范围：在整个测试过程中[即，剂量基线（时间0） - 剂量后4.5小时]。这是给出的
  峰值自我报告的药物“喜欢”。使用视觉模拟量表（0-100）测量。

概述：拟议的研究被设计为羟考酮疫苗（Oxy（Gly）4-SKLH结合疫苗，吸附）的1A/1B期临床试验。年龄在18至59岁之间的健康成年人符合DSM-5的OUD标准，但并未寻求吸毒的治疗，并且会在身体上依赖阿片类药物。这项研究将采用组间，安慰剂对照设计（两种活性疫苗剂量，1个安慰剂）。

免疫将在第0、3、6和18周发生。氧气（Gly）4-SKLH疫苗吸附在铝佐剂（Alhydrogel®）或铝佐剂作为安慰剂中，将被注入肌肉内（IM）。每个完成研究的受试者将参与43周，包括：一个筛查阶段（-6至-2周），两个住院阶段（周-2-8和18-20），两个门诊阶段（8-18，20-周， 21）和后续阶段（第21、23、30、34、38和42周（1周，1个月，3个月，4个月，5个月，5个月和6个月的随访） 。在第0、3、6和18周，具有氧（Gly）4-SKLH（100μg或400μg剂量；不同剂量水平的受试者将通过改变400μg/ml配方的体积）来进行免疫。仅作为安慰剂吸附在铝佐剂或铝上。

筛查阶段（周-6至-2周-2）：参加研究的资格将基于精神病学评估，体格检查，血液和尿液测试，心电图，药物病史评估，尿液药物测试以及对阿片类药物的物理依赖的确定性通过纳洛酮挑战和/或客观确认阿片类药物戒断迹象/症状

住院阶段（周-1-8和18-19周）阿片类药物维护和测试：在住院期间，参与者将在口服吗啡120 mg/天上保持参与者。在测试过程中，鼻内羟考酮（0、25、50和100 mg/70kg）将在每个住院期间进行评估疫苗降低主观评分（例如，药物喜欢，高等）的能力。鼻内海洛因（100 mg/70 kg）和乳糖粉（安慰剂）将分别用作阳性和阴性对照。除了评估主观效应外，还会在整个测试期（4.5小时）收集生命体征和其他生理措施。不同剂量的顺序将是随机的，一剂羟考酮，海洛因或安慰剂将连续5天给予。在测试课程中，医生或护士从业人员将在给药后的第一个小时，并在整个会议期间待命。

门诊阶段（第9-17、20-21周）：参与者将在门诊阶段返回实验室每周，以评估滴度水平，保持良好的接触水平并评估药物使用，不良事件和伴随的药物使用。在整个研究期间，将反复进行血液检查（血液学，化学）和尿液分析：就在每个住院期和研究结束时的随访期间（第8、12、12、17、21、23和30周）） 。此外，在整个研究期间，将每周完成以下评估：身体检查，12铅ECG，体重，生命体征和抑郁症和自杀思想/行为的标准评估以及认知功能。哥伦比亚自杀严重程度评级量表（CSSR）和临床访谈将用于在研究的整个住院和门诊阶段对这种风险进行持续评估。

出院（第19周）和随访（第21、23、30、34、38和42周）：在研究的最后一周和/或每个住院之前，参与者将获得有关不同治疗方案的咨询阿片类药物使用障碍。对于要求治疗的参与者，将进行适当的安排。

• 药物：安慰剂
  鼻内安慰剂0mg
• 药物：氧25毫克
  鼻内羟考酮25mg
• 药物：氧气50毫克
  鼻内羟考酮50mg
• 药物：氧气100毫克
  鼻内羟考酮100mg
• 药物：海洛因
  鼻内海洛因100mg

• 安慰剂比较器：安慰剂疫苗
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因
• 实验：低剂量疫苗（100μg）
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因
• 实验：高剂量疫苗（400μg）
  干预措施：

  • 药物：安慰剂
  • 药物：氧25毫克
  • 药物：氧气50毫克
  • 药物：氧气100毫克
  • 药物：海洛因

纳入标准：

1. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。
2. 18至59岁的男性和女性。
3. 女性必须是非妊娠的，不泌乳的，并且具有非育种潜力（即通过子宫切除术或双侧管结扎灭菌或绝经后至少1年）或生育潜力，但采用医学上可接受的出生控制方法。

4. 符合当前的DSM 5中等重度OUD的标准，对阿片类药物的物理依赖性，并且当前使用阿片类药物的使用量和/或超过研究中使用的频率和/或频率（每天3-4片处方药药物的3-4片或每天1-2个海洛因袋）。参与者可以符合其他行为障碍（例如赌博）或物质使用障碍（例如，可卡因或大麻）的标准，但不能身体上依赖于需要戒断的药物，这些药物需要戒断，需要医疗管理，例如酒精或苯二氮卓类药物。

   参与者必须自我识别其选择的阿片类药物，因为除了羟考酮，羟基phone，氢可酮和氢吗酮（例如海洛因用户）。此外，我们将只包括具有鼻内阿片类药物使用经验的个人。只有每天最少使用1-2袋海洛因和每天最多15袋海洛因的参与者才会被录取。

5. 目前尚未寻求用于非法阿片类药物阳性的尿液样品定义的药物使用治疗，丁丙诺啡和美沙酮的尿液样本至少为尿液样本，在入院之前至少相隔3天。
6. 愿意并且能够遵守预定的访问，给药计划，实验室测试和其他研究程序。
7. 体重低于300磅和 /或最大腰围52英寸的患者。

排除标准：

1. 在随机分组之前，参加了30天（或5个半衰期，以3个半衰期）的临床试验并接受研究药物的接受。
2. 对阿片类药物，明矾或疫苗的任何成分的敏感性，过敏或禁忌症。
3. 事先暴露于含有钥匙孔的lim胶血蛋白的阿片类疫苗或疫苗。
4. 使用处方精神药物可能会干扰研究程序。
5. 怀孕，哺乳或不练习或愿意开始医学可接受的节育方法的育龄妇女。
6. 无法阅读或理解独立的自我报告评估表，也无法严重残疾，以至于他们无法遵守研究的要求。

7. 可能使研究参与危险的医疗状况：

   • 癫痫发作或心脏风险状况的病史（不稳定的心绞痛，心律不齐，胸痛，强烈的心pal（主观上定义为心脏跳动太难，太快，跳动或扑动）的感觉）。
   • 肝功能测试升高（即，AST和ALT>正常上限的3倍）。
   • 肾功能受损（肌酐> 1.2）。
   • 高血压（> 140/90）。
   • 过去三年内哮喘症状。
   • 主动肝炎[例如对丙型肝炎（HBSAG），丙型肝炎抗体（HCV），HIV1/HIV1/HIV2抗体/抗原的阳性测试症状。
   • 胆红素水平升高（> 1.3）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）和血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）的水平升高（超过正常上限的3倍），证明了明显的肝细胞损伤。
   • 肌酐清除率估计小于60 mL/min。
   • 当前的胃病，例如消化性溃疡疾病，胃炎，上胃肠道出血或任何胃肠道恶性肿瘤或癌前病。
   • STOP-BANG问卷评估的睡眠呼吸暂停；那些具有高风险的人将被排除在研究之外
   • 血红蛋白：女性<11.5;男子<13。
8. 新诊断的HIV感染或已知的HIV感染，CD4计数低于正常水平，活性结核病或其他免疫促进性疾病。
9. 当前的慢性疼痛（持续超过3个月）。

10. 基于DSM 5标准的精神病障碍或其他严重轴I障碍的当前或病史，包括对药物的物理依赖，这些药物构成了需要戒断风险的药物，这些药物需要医疗管理，例如酒精或苯二氮卓类药物。

    可能包括诊断出患有心律障碍或轻度 - 中度抑郁症的参与者可能包括最近没有自杀意念。最近的自杀念头被定义为过去一个月内关于自杀的想法。

11. 以前对疫苗的严重或意外不良反应，包括Guillain-Barré综合征。
12. 在施用研究产品之前的30天内，使用吸入的皮质类固醇，抗组胺药，免疫抑制剂或其他药物，可能会干扰免疫反应。
13. 在研究产品给药前30天外，使用任何疫苗，除流感疫苗外。
14. 在进行研究产品之前的12个月内，已知的癌症或癌症治疗史。
15. 筛查后3个月内收到血液产品。
16. 预计在整个研究期间（大约12个月）将无法实现所有访问和考试程序。
17. 接受阿片类药物使用障碍药物辅助治疗的人（例如，丁丙诺啡，丁丙诺啡/纳洛酮，美沙酮，纳曲酮）。
18. 目前（在过去三个月内）对他们或对他人的个人有临时限制令（TRO）。
19. 乳糖在复合挑战测试文章中用作赋形剂。
20. 在筛查过程中进行的多次访谈中，自我报告确定了先前的阿片类药物过量病史（在过去的两年内）。