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出境医 / 临床实验 / 与单独的T-DM1相比，T-DM1和Tucatinib在预防高风险Her2阳性乳腺癌的患者中复发，Compass 2 Rd试验
与单独的T-DM1相比，T-DM1和Tucatinib在预防高风险Her2阳性乳腺癌的患者中复发，Compass 2 Rd试验
研究描述
简要摘要：
这项III期试验研究了曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1）和Tucatinib如何在高风险（HER2阳性乳腺癌）的患者中恢复乳腺癌（复发）。 T-DM1是一种称为曲妥珠单抗的单克隆抗体，与化学疗法药物相关，称为DM1。曲妥珠单抗是靶向疗法的一种形式，因为它附着在癌细胞表面（称为HER2受体）表面的特定分子（受体）上，并提供DM1以杀死它们。 tucatinib可以通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。与单独的T-DM1相比，给予T-DM1和Tucatinib可以更好地在防止HER2阳性乳腺癌患者复发的乳腺癌复发方面更好地发挥作用。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 解剖学期IA乳腺癌AJCC V8解剖II期乳腺癌AJCC V8解剖学阶段IIA乳腺癌AJCC AJCC V8解剖学阶段IIB级IIB乳腺癌AJCC v8解剖学III期乳腺癌AJCC V8解剖学乳腺癌IIIA乳腺癌IIA乳腺癌AJCC V8 Anatomic ajcc v8 Anatomic Stage IIB IIB IIB IIB IIB IIB ATOM IIB IIIB ATOM ATOM ATOM IIB IIIB AJCC V8 AJCC AJCC V8 ANATOMIC AJCC AJCC V8 ANATOMIC ANATOMIC ANATOMIC IIIC期乳腺癌AJCC V8 HER2阳性乳腺癌侵入性乳腺癌多焦点乳腺癌预后I期乳腺癌AJCC ajcc v8预后的IA乳腺癌乳腺癌AJCC V8预后IB乳房IB乳腺癌乳腺癌AJCC ajcc v8 V8预后的IIB期乳腺癌AJCC V8预后III期乳腺癌AJCC V8预后IIIa期乳腺癌AJCC V8预后IIIB期IIB乳腺癌AJCC V8预后IIIC IIIC IIIC IIIC IIIC乳腺癌AJCC V8同步双边乳腺癌 | 生物学：曲妥珠单抗emtansine药物：安慰剂给药药物：tucatinib其他：问卷管理其他：生活质量评估 | 阶段3 |
详细说明：
主要目标：
I.确定具有T-DM1和Tucatinib的无侵袭性生存期（IDF）是否优于对照组中的IDF（T-DM1 +安慰剂），当时对高风险患者进行HER2阳性乳腺癌和残留的高风险患者时是否优于IDF新辅助HER2定向治疗后的疾病。
次要目标：
I.评估tucatinib Plus T-DM1与单独使用T-DM1（TM1 Plus安慰剂）相比是否可以改善以下几点：
ia。无乳腺癌生存（BCF）。 IB。远处无复发的生存（DRF）。我知道了。无脑转移生存期（BMFS）。 ID。总生存（OS）。 ii。为了评估与单独用T-DM1（TM1 Plus安慰剂）治疗相比，用Tucatinib Plus T-DM1治疗是否会降低脑转移的发生率。
轮廓：患者被随机分为2个臂中的1个。
ARM I：患者在第1天的30-90分钟内静脉注射（IV）接受TM1（IV），并在第1-21天两次口服（PO）安慰剂（PO）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多14个周期。
ARM II：患者在第1天的30-90分钟内接受T-DM1 IV，并在第1-21天接受Tucatinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多14个周期。
完成研究治疗后，患者在30天后进行随访，然后每6个月每6个月进行10年。
学习规划
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 1031名参与者 |
| 分配： | 随机 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 双重（参与者，调查员） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | Cossher2试验（全面使用病理反应评估以优化HER2阳性乳腺癌的治疗）Cossh2残留疾病（RD），这是T-DM1的双眼III期随机试验，与T-DM1和Tucatinib相比 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年1月6日 |
| 估计的初级完成日期 ： | 2028年1月 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2035年5月 |
武器和干预措施
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 主动比较器：ARM I（曲妥珠单抗Emtansine，安慰剂） 患者在第1天超过30-90分钟的TM1 IV，并在第1-21天接受安慰剂PO。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多14个周期。 | 生物学：曲妥珠单抗Emtansine 给定iv 药物：安慰剂管理 给定po 其他：问卷管理 辅助研究 其他：生活质量评估 辅助研究 |
| 实验：ARM II（曲妥珠单抗Emtansine，Tucatinib） 患者在第1天接受了30-90分钟的TM1 IV，在第1-21天接受Tucatinib Po BID。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每21天重复每21天，最多14个周期。 | 生物学：曲妥珠单抗Emtansine 给定iv 药物：tucatinib 给定po 其他：问卷管理 辅助研究 其他：生活质量评估 辅助研究 |
结果措施
主要结果指标 ：
- 修饰的无病生存期（IDF）[时间范围：从随机到以下事件之一：侵入性局部，区域或遥远的复发，侵入性的对侧乳腺癌或任何原因的死亡，评估长达10年]Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线，并将使用分层的对数秩检验来比较这两个臂的无侵袭性生存期（IDF）。分层的COX模型将用于估计危险比。如果处理臂之间的基线变量似乎在临床上存在显着的失衡，则对主要终点的次要分析将使用分层的COX模型比较包括武器之间被视为调整变量的变量的处理效果。随机分层变量将是模型中的分层变量。
次要结果度量 ：
- 未修改的无病生存期（IDF）[时间范围：长达10年]将被定义为从随机化到以下事件之一的时间：侵入性局部，区域或遥远的复发，侵入性的对侧乳腺癌次生原发性浸润性癌（除了皮肤的基底或鳞状细胞癌或子宫颈的癌外， ），或任何原因的死亡，最多可评估10年。 Kaplan-Meier方法将用于估计生存曲线，并将使用分层的对数秩检验来比较两个臂的IDF。分层的COX模型将用于估计危险比。
- 无乳腺癌的生存期[时间范围：从随机到侵入性局部，区域或远处复发或侵入性对侧乳腺癌，评估长达10年]将用Kaplan-Meier曲线汇总，并使用分层的对数秩检验和分层COX模型进行比较。如果治疗组之间的基线特征在临床上存在显着的失衡，则将使用分层的COX模型进行第二次分析，其变量将变量添加为调整变量。
- 无复发的生存期[时间范围：从随机到遥远复发的第一个发病率，评估长达10年]将用Kaplan-Meier曲线汇总，并使用分层的对数秩检验和分层COX模型进行比较。如果治疗组之间的基线特征在临床上存在显着的失衡，则将使用分层的COX模型进行第二次分析，其变量将变量添加为调整变量。
- 无脑转移的生存期[时间范围：从随机到文献记录中枢神经系统受到转移性癌的参与，包括实质脑和脊髓转移以及脑膜癌癌症，评估长达10年]将用Kaplan-Meier曲线汇总，并使用分层的对数秩检验和分层COX模型进行比较。如果治疗组之间的基线特征在临床上存在显着的失衡，则将使用分层的COX模型进行第二次分析，其变量将变量添加为调整变量。
- 总体生存[时间范围：从随机分组到任何原因的死亡，评估长达10年]将用Kaplan-Meier曲线汇总，并使用分层的对数秩检验和分层COX模型进行比较。如果治疗组之间的基线特征在临床上存在显着的失衡，则将使用分层的COX模型进行第二次分析，其变量将变量添加为调整变量。
- 脑转移的发病率[时间范围：最多10年]脑转移的一种事件是通过转移性癌症（包括实质脑和脊髓转移）以及瘦脑癌癌的转移性癌症参与中枢神经系统的文献。脑转移的累积发生率将被确定为累积累积发生率，以及在竞争事件为死亡的情况下发生竞争风险的发生率。
其他结果措施：
- 生活质量[时间范围：最多8个周期的治疗（每个周期为21天）]将通过癌症治疗（事实） - 胸癌（B）试验结果指数问卷的功能评估来评估。混合模型将比较9天的周期和周期14天1的时间点之间的时间点。除了随机ARM协变量外，该模型还将包括一个随机的ARM交互项，并将使用计划的评估周期作为分类时间值。最初将使用非结构化协方差，尽管将根据Akaike信息标准最小化选择的最终协方差结构进行研究。对比度将用于比较双臂之间第9天的基线的平均变化。如果两侧的95％置信区间不包括5个有利于曲妥珠单抗Emtansine（T-DM1） +安慰剂组的差异，则将结束非效率。
- 生活质量[时间范围：最多13个治疗周期（每个周期为21天）]将通过癌症治疗（事实） - 胸癌（B）试验结果指数问卷的功能评估来评估。混合模型将比较手臂之间的14天14天的基线的平均变化。如果两侧95％的置信区间不包括有利于T-DM1 +安慰剂组的5个差异，则在此时间点将结束非效率。
资格标准
| 有资格学习的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
标准
纳入标准：
HER2阳性地位将基于预处理活检材料，并根据美国当前的美国病理学家学会（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（ASCO）（上限）指南。不需要中央测试
*由ASCO/CAP指南定义的已知激素受体（HR）状态。激素受体阳性状态可以通过已知阳性雌激素受体（ER）或已知阳性孕酮受体（PR）状态来确定；激素受体负面状态必须由已知的负ER和已知负PR确定
- 根据手术病理报告，乳房中残留的HR阴性，HER2阳性（+）疾病和/或淋巴结的患者符合条件；但是，HR+ HER2+癌症患者必须根据手术病理报告患有淋巴结阳性残留疾病，以便有资格参加该研究。对于这些患者而言，乳房中残留的侵入性疾病的存在不是必需的。注意：术前治疗后淋巴结中存在微转移酶是残留疾病，而分离的肿瘤细胞的存在不为
- 同步双侧侵入性疾病的患者符合条件，只要两个病变都证实为HER2阳性，并且至少有一个病变符合上面概述的标准。只要最大的活检乳腺肿瘤是Her2阳性，允许多灶性疾病
- 如上所述，术后定义的临床期T1-4，N0-3疾病和残留侵入性疾病的患者符合条件。 （注意：T1A/BN0肿瘤的患者不符合资格）
- 患者必须接受以下方案之一接受新辅助化学疗法：多西他赛/曲妥珠单抗/pertuzumab（THP），紫杉醇/甲氨蝶呤/顺铂/顺铂（TMP），阿霉素/环皮磷酰胺/环磷酰胺/豆蔻素/trastuzumab/pertrastuzumab/pptuzumab（Actuzumab）（Actuzumab（acc）多西他赛/卡铂/trastuzumab/pertuzumab（tch（p））;氟尿嘧啶/阿霉素/环磷酰胺 - 多甲酰胺/曲妥珠单抗/pertuzumab（fac-th（p））或氟尿嘧啶/爱cilubicin/cyclophophamide-docetaxel/trastuzumab/pertuzumab/pertuzumab（fec-the（p）（p））。注意：除了TCHP，TCHP是多西他赛的，可接受的或紫杉醇的治疗是可以接受的
在辅助设置中，患者可能已经收到= <2个TM1的循环。注意：这些患者将被随机分配，以便耐受地接受14个TM1和Tucatinib/安慰剂的14个周期。 TM1的最新周期应在注册前施用= <5周
* NB：需要满足以下两个标准，以使患者有资格参加本研究
- 在上次确定治疗的完成日期之间的间隔不超过12周（例如术后化疗或放射线，或者既不给予的乳房手术日期）和注册日期
- 必须在最新确定的乳腺癌手术之日起= <180天内进行研究（不包括重建手术）
- 除非参与EA1181（Compash2病理完全反应[PCR]），否则所有全身化疗都应在术前完成。
- 除脱发和周围神经病外，与先前的全身治疗有关的毒性应解决或处于基线状态
足够的切除：手术清除乳房中所有临床上明显疾病的手术和淋巴结，如下所示：
- 乳房手术：切除缘的总乳房切除术，没有总残留疾病，或乳腺癌手术，组织学上的切除率负缘
- 对于接受乳腺癌手术的患者，切除的样品的边缘必须在组织学上不含浸润性肿瘤和原位导管癌（DCIS），由当地病理学家确定。如果病理检查在切除端显示肿瘤，则可以执行其他手术程序以获得明显的边缘。如果在重新拆除后切除的边缘仍存在肿瘤，则患者必须进行全部乳房切除术才有资格。经典小叶癌的边缘阳性原位（LCI）的患者符合其他切除的条件
- 淋巴结手术**需要用前哨淋巴结活检或腋窝淋巴结清扫术评估腋窝。如果患者患有前哨淋巴结活检，而前哨淋巴结为阴性，则无需进一步的腋窝治疗。如果患者在残留乳房疾病的情况下患有孤立的肿瘤细胞（ITC），则至少需要一种：腋窝淋巴结清扫术（ALND）或计划的淋巴结照射。如果患者患有微转移性淋巴结疾病，则需要ALND
- 东部合作肿瘤学小组（ECOG）绩效状态0-1
- 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,000/mm^3
- 血红蛋白> = 8 g/dL（注意：不允许输血的填充红细胞[PRBC]获得资格）
- 血小板计数> = 100,000/mm^3
- 肌酐= <1.5 x正常的上限（ULN）
- 吉尔伯特综合症患者的制度正常范围内正常（ULN）或直接胆红素的总胆红素= <1.5 x
- 天冬氨酸氨基转移酶（AST）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x正常的上限（ULN）
- 筛选左心室射血分数（LVEF）> = 50％的超声心动图（ECHO）或多门获得的采集（MUGA），在接受新辅助化学疗法后，LVEF的NOD降低了15％以上的绝对点，与化学疗法LVEF相比。或者，如果未评估化学疗法LVEF，则在新辅助化疗完成后，筛选LVEF必须> = 55％。注意：初始筛选评估后最多3周重复一次LVEF评估以评估资格
排除标准：
不允许在新辅助设置中收到T-DM1
- 全身疗法必须由至少9周的术前紫杉烷和曲妥珠单抗（或有或没有pertuzumab的食物和药物管理[FDA]批准的生物仿制药）组成。在术前紫杉烷，pertuzumab和margetuximab至少接受了9周的患者也有资格。注意：在计划的十二剂每周紫杉醇或计划的四剂四剂多西他赛中，至少有九个剂量的患者中至少有9例，但由于毒性而过早停止（即周围神经病= <1级）。接受剂量加密化疗方案的患者也符合条件。允许事先使用NAB-丙二酰胺（Abraxane）代替紫杉醇或多西他赛。还允许事先使用皮下曲妥珠单抗（Hylecta）
- 接受新辅助系统治疗的患者，包括实验性HER2靶向治疗/疗法，只要研究剂不是Her2靶向抗体抗体 - 药物 - 毒剂结合物（例如TS-DM1，DS-8201A）[Trastuzumab deruxtecan）） HER2靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（例如Tucatinib，Lapatinib，Neratinib）
- 在注册前28天内没有任何抗癌药物治疗辅助治疗
- 没有怀孕，也不是护理，因为这项研究涉及一种已知的遗传毒性，诱变和致畸作用的药物。因此，仅对于生育潜力的女性，需要进行阴性血清妊娠测试= <<7天之前
- 患有已知活性和/或未经治疗的乙型肝炎或丙型肝炎或慢性肝病的患者不合格。如果符合其他资格参数，则接受治疗和清除术治疗并清除肝功能并有资格参加肝功能并进行正常肝功能的患者有资格参加研究
- 第四阶段（转移）乳腺癌
- 注册3年内的任何先前（IPSI-或对侧）浸润性乳腺癌的病史
- ER+ HER2+残留侵入性疾病的患者是手术病理报告的淋巴结阴性的患者
- 术前治疗和手术后复发性疾病的证据
- 建议对乳腺癌治疗进行放疗的患者，但由于医疗原因（例如，结缔组织障碍或先前的同侧乳房辐射）而禁忌进行乳腺癌治疗。
- 暴露于以下邻苯二甲酸的累积剂量的历史：阿霉素> 240 mg/m^2；表蛋白脂蛋白或脂质体阿霉素 - 盐酸盐（Myocet）> 480 mg/m^2。对于其他蒽环类药物，相当于阿霉素> 240 mg/m^2的暴露
以下任何一个定义的心肺功能障碍：
- 国家癌症研究所历史（NCI）CTCAE版本（V）5.0级> = 3症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（CHF）或纽约心脏协会（NYHA）标准> = ii
- 需要抗血管药物，严重的心律不齐，不受足够的药物治疗，严重的传导异常或临床意义的瓣膜疾病控制的心律失常
- 高风险不受控制的心律失常：IE，心脏心动过速，静止时心率> 100/min，明显的心室心律不齐（心室心动过速）或高级别的心房室内障碍物（AV）（AV）-Block（第二度Avblock 2型） ]或第三级avblock）
- 与左心室功能障碍，心律不齐或心脏缺血有关的显着症状（> = 2级）或接受术前治疗以来
- 先前的曲妥珠单抗治疗（例如，在术前治疗期间），左心室射血分数（LVEF）降低至<40％的病史
- 不受控制的高血压（收缩压> 180 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）
- 当前严重的，不受控制的全身性疾病
- 在注册前的28天内，与乳腺癌无关或严重创伤性损伤无关的主要手术程序或在研究治疗过程中需要进行大手术的需要
- 不宽容史，包括3至4级输注反应或对曲妥珠单抗或鼠蛋白或产品的任何成分的超敏反应
- 任何超过1级的病因的神经病变' target='_blank'>周围神经病变
- 研究人员评估无法或不愿意遵守协议的要求
- 禁止在2周内使用强CYP3A4或CYP2C8抑制剂，或禁止在注册前5天内使用强CYP3A4或CYP2C8诱导剂。请注意，应在注册前两周避免使用敏感的CYP3A底物。此外，在停止使用Tucatinib治疗后的5天内，禁止CYP3A4或CYP2C8诱导剂作为伴随的药物
联系人和位置
联系人
| 联系人：Ciara C. O'Sullivan，MB，BCH，BAO | 507-293-0526 | osullivan.ciara@mayo.edu |
位置
显示567个研究地点