• 验证乳腺肿瘤的操纵性门控策略[时间范围：通过研究完成，平均3周]
  治疗过程中平均乳腺3D位移。
• 验证肺和肝肿瘤的操纵性门控策略[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  每个队列中接受规定剂量的肿瘤的比例
• 验证了电动高度优化的跟踪策略[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  分数所需的平均时间
• 在用于通过protontherapy处理SL模式下对生存能力的硅酸评估[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  患者至少接受给定剂量水平的CTV量的百分比

呼吸运动仍然是一个主要问题，它危及光子和质子疗法对胸腔和上腹部肿瘤的准确性，该疗法占治疗性放射治疗的40％。现有的运动管理策略要么是简单且无偿的，但会导致健康组织（安全利润率）的徒劳辐射，或者要实施和昂贵，从而限制了它们在临床常规中的可用性（门控，深度灵感呼吸 - DIBH，实时，实时追踪）。此外，所有这些技术的准确性和效率在严重取决于治疗时间内的肿瘤运动/位置可重复性，这通常会因自发呼吸或自愿呼吸暂停的变化而降低。最后，在移动解剖结构中存在质子范围不确定性的情况下，这些技术不容易转移到质子治疗（PT）。

因此，我们提出了一个创新的解决方法来克服这些复杂的问题，即机械辅助和非侵入性通风（Maniv）。通过控制患者的呼吸，我们先前证明了Maniv可以使用体积控制的通气模式（VC）安全地正规化，甚至可以减少肿瘤运动，而缓慢通气模式（SL）可以诱导重复的DIBH，在此期间肿瘤运动为几乎被压制。尽管很有希望，但我们必须进一步迈进对电动的前瞻性临床验证，应用于现有运动管理技术。

A.临床前阶段：

1. Maniv的临床实施：在我们的放射治疗部门，在患者临床工作流程的每个阶段整合Maniv的技术解决方案。
2. 内部验证和优化实验数学模型，以计算治疗过程中残留肿瘤运动的轨迹和振幅。

B.临床阶段：

1. 通过再现重复和稳定的DIBHS来优化呼吸门控，以修复肿瘤运动，以治疗肺，肝脏和乳腺肿瘤的放射疗法。
2. 通过通过VC模式将呼吸和肿瘤运动正规化，以减少对实时肺和肝脏肿瘤的治疗持续时间来优化跟踪程序，以减少cyberknife®机器人固定的Linac上的实时肺和肝肿瘤跟踪。
3. 在计算机中，通过铅笔梁扫描质子治疗（PBS-PT）对操控性呼吸道的剂量评估。

在该项目结束时，我们将为广泛的高级运动缓解技术的临床实施提供建议，这将在光子和质子治疗中呼吸运动的管理方面迈出了重要一步。

移动肿瘤的放疗由于与呼吸有关的几何不确定性而面临许多挑战。呼吸幅度和频率可能会因周期，在治疗部分（分数内变化）或分数（分数间变化）之间的循环（分数变化）中有深度和出乎意料的变化[1]。在质子治疗（PT）中，这些不确定性甚至因遍历移动组织中的质子范围变化而恶化，肿瘤和斑点扫描束运动之间的相互作用效应。这些作用可以不可预测，严重扭曲剂量分布，并且仍然限制了胸部/上腹癌的当前PT的迹象[2，3]。因此，已经制定了几种运动缓解策略：

• 保证金策略：这种方法包括计算涵盖从先前计划的4D-CT扫描计算出的与运动有关的不确定性的安全边距。尽管实施易于实施，但不可避免地会导致徒劳的剂量暴露于有风险的器官[4]。
• 门控策略：呼吸门是在呼吸周期的时间窗口内，在呼吸周期的时间窗口内，当肿瘤处于预定义的稳定位置时。它通过降低安全边缘来防止健康组织的潜在有害辐照[4]。在深度灵感呼吸（DIBH）期间，要求患者在深度灵感之后保持呼吸暂停，以延长门控窗户和门控手术的时间效率。 DIBH已成为左乳腺放射疗法的护理标准。确实，除了冻结肿瘤运动外，它还从乳房移开心脏并膨胀肺部，从而减少对有风险的关键器官的剂量[5]。但是，对于所有肿瘤部位（乳腺癌，肺，肝脏），当前的光束输送时间通常需要连续的自发BH完成治疗，因此需要使用机载成像进行复杂的管理以监视目标位置[6]。此外，重复自发的DIBH需要良好的患者的依从性和理解力，这可能是某些患者的障碍，并且可能会降低门控手术的准确性。已经研究了各种技术以改善连续BH的肿瘤位置可重复性或增加BH持续时间以促进剂量递送[7,8,9]。但是，患者总是仍然是他呼吸的演员，随后从BH到BH的不可预测性肿瘤位置变化。结果，精度可能会遭受剩余的运动和自发呼吸期间不可预测的变化。
• 跟踪策略：这种方法依赖于运动预测模型得出的患者的实时呼吸模式，从而使肿瘤运动与光束运动同步。精确的网络小牛®是一款LINAC，安装在设计用于实时肿瘤跟踪的机器人臂上。相关模型是在由放置在患者和内部肿瘤位置的LED连续跟踪的外部运动之间建立的，该模型通过正交X射线成像器定期跟踪。每当由于呼吸模式的变化而发生偏差时，相关模型就会更新[10]。因此，跟踪可以显着降低安全边缘，并不断适应治疗递送到呼吸模式[4]。但是，单个分数的长时间时间从60分钟到90分钟[11]限制了其目前在临床实践中的使用。同样，呼吸不稳定和不可再生的呼吸可能会降低跟踪的准确性，并且需要频繁更新运动相关模型，以牺牲更长的治疗时间和患者的不适感。

到目前为止，当前的策略都没有为运动管理提供完全令人满意的解决方案。技术越准确，效率就越少（治疗时间，可行性，临床实施易于），反之亦然。通过控制患者的呼吸，Maniv可以解决这个复杂的问题。 Parkes等。首先表明，Maniv可以安全地将常规的呼吸模式施加在有意识和未经保护的患者上[12]，并可以减轻呼吸运动[13，14]。我们的小组进一步研究了有关健康志愿者[15]和患者[16]的这些通风技术，以扩大其对移动肿瘤放射疗法的适用性。两种通风模式似乎对放射疗法特别感兴趣：

• 缓慢控制的通风模式（SL）是机械呼吸机的双层压力模式，可诱导无主动患者参与而无需重复的DIBH。因此，这种通风模式提供了提高呼吸门控效率和准确性的方法。的确，病人的身体状况良好，他的依从性或他对指示的理解将不再是治疗可行性的必要先决条件。因此，通过缓解患者的呼吸控制，Maniv将克服自发性DIBH的局限性，并使更多的患者从该技术中受益。此外，与自愿性DIBH相比，Maniv的分数基线内移位（=平均位置变化）会减少[15]，并应提高门控程序的准确性。因此，Maniv将促进患者定位的板载成像程序和光束输送精度。在质子疗法的背景下，由于SL模式，冻结肿瘤运动将使胸腔和腹部肿瘤通过大大减少与运动相关的几何不确定性的大幅度降低，这些不确定性一直持续到现在为止，以确保计划的剂量分布令人满意。
• 体积控制的通风模式（VC）约束了从患者的自发呼吸参数中测量的呼吸率和潮汐体积，并施加了完全规则的呼吸模式，而不会增加肿瘤基线移位[15,16]。随着时间的推移，呼吸模式的稳定将有益于跟踪策略。我们可以假设Maniv施加的常规呼吸和肿瘤运动将减少模型更新的数量和整体治疗持续时间，并且该技术的效率可实现。在较小程度上，该技术的准确性也将得到提高[17]。

总而言之，我们的小组已经证明了Maniv在少数志愿者和患者的队列中是可行且安全的，并且显着改善了与呼吸有关的运动的规律性或通过实时动态MRI监测的BH [15,16]。基于这些非常令人鼓舞的临床前结果，Maniv可能会大大简化并改善光子和质子疗法中的所有运动管理策略。但是，在实际治疗条件下仍需要进一步的临床研究来验证其用于临床常规的使用。其中包括在Linac环境中对呼吸机的临床实施，以及对上述缓解技术的Maniv附加值的量化。

研究项目我们首先计划在患者工作流程中实施Maniv，并验证和优化我们的机载成像程序，以量化剩余运动或运动规律性。然后，我们将进行4项临床研究，每个研究都研究了Maniv在特定运动管理策略中的附加值。

a）临床前阶段：

Maniv已与Linac的控制室连接，以监视Maniv Maniv呼吸参数。分数内运动将在使用锥束CT（CBCT）的门控处理过程中进行监测。这些设备的计算运动将需要使用实验数学模型从其二维X射线投影中推断出肿瘤的三维轨迹。文献中已经报道了五种模型[18,19,20,21,22]。基于概率方法的Poulsen等人[22]之一是最准确的，具有亚毫升残差误差[23]。我们已经在环境中使用动态胸腔幻影（008ACIRS®）验证了这种方法，现在我们能够通过在Linac上治疗的患者的成像数据分析分流运动。

b）临床阶段：

对于所有临床研究，将在Maniv期间使用舒适的问卷（Likert量表和视觉模拟量表）和重要参数（心跳率，SPO2，ETCO2）来监测主观和客观的患者的容忍度。使用PASS 14.0.7统计软件进行统计功率分析。

1. 用马尼维引起的DIBH改善肝脏和肺癌的DIBH：

   • 设计：非舒张性前瞻性介入研究。
   • 人口：原发性或继发性肝或肺部肿瘤患者有资格进行放疗。
   • 方法：具有SL模式的Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）引起的DIBH期间进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以使治疗梁完全递送[13]。在治疗之前，介入放射科医生将植入肿瘤中的放射式基准，以促进从船上成像监测的肿瘤位置。因此，根据文献建议[24]，将在光束输送期间测量残留的肿瘤基线移位和运动，并用于重新计算最佳安全边缘，以确保至少90％的肿瘤剂量覆盖量。[24]。我们还将比较在操纵条件下计算出的安全保证金与在自由呼吸条件下（从匹配的回顾群体）进行常规应用的安全边缘，以估计降低边缘的增益。
   • 主要结果：与机械通风完成治疗完成的可行性。
   • 次要结果：a）接受规定剂量的肿瘤的比例。 b）与常规的自由呼吸RT相比，在SL模式下适应Maniv的安全边缘的重新计算。
   • 统计功率分析：考虑到良好和差的可行性三股物分别为85％和50％，假设至少有75％的患者人群将通过建议的技术完成治疗，总共需要16名患者（0,05的Alpha水平为0,05和0,9的beta水平）。

2. 通过Maniv诱导的DIBH改善乳房RT的DIBH：

   • 设计：由4臂4块的均值随机进行随机对照试验：介入的臂将用Maniv诱导的DIBH处理，并在自发性DIBH中处理的控制臂
   • 人口：有资格通过放射疗法治疗的左乳房肿瘤患者。
   • 方法：介入臂中的患者将在与上述相同的条件下进行治疗。光学表面成像（VisionRt® -Idene®）将用于实时监测光束传递过程中的乳房位置。基于这些信息，将比较两个臂之间的平均乳房位移。在两个臂之间，还将计算出对处于危险的器官（心脏，肺）的剂量。从DIBH技术到免费呼吸处理的转化率将在每个臂中分析，以替代DIBH策略效率。当患者无法在足够长的时间内持有DIBH以进行治疗时，实际上将在自由呼吸中进行治疗。
   • 主要结果：治疗过程中乳腺的平均位移。
   • 次要结果：a）计划对有风险的器官（尤其是心脏和肺部）b）每个手臂中自由呼气的比例。
   • 统计功率分析：使用独立的2个样本比例t检验（一尾），应将27名患者包括在每个手臂中，以统治1 mm乳腺的额外偏差（1 mm）达到95％的统计功率（α误差= 2.5％）。

3. 通过VC模式改善呼吸实时跟踪：

   • 设计：非舒张性前瞻性介入研究。
   • 人口：原发性或继发性肝肿瘤患者有资格接受放疗治疗。
   • 方法：患者在治疗期间将通过VC模式通风。对于每个部分，将收集治疗时间，跟踪模型的重建数和模型的相关误差。通过在自发呼吸中跟踪的匹配的回顾人群中提取相同的信息。
   • 主要结果：分数的平均持续时间。
   • 次要结果：a）模型的相关误差，b）跟踪的准确性
   • 统计功率分析：两个患者应包括20名患者（前瞻性和回顾性），以证明使用独立的2个样本t检验（一个尾巴）缩短了平均治疗时间（效果尺寸= 0.6）以达到统计功率为80％（APHA错误= 5％）。

4. 机械诱导的封闭PBS-PT的呼吸：

   • 设计：非舒张性观察前瞻性研究。
   • 人口：研究中包括的患者n°1
   • 方法：研究N°1中包括的患者的肿瘤位置及其残留运动的数据将用于计算计划的和硅酸盐中的剂量分布中的PBS PT。 Miro Lab（UCL-IREC）使用Monte Carlo剂量发动机MCSquare [25]开发了用于模拟患者CT图像的治疗交付的综合工具，并加上对数文件的获取[26]。通过这种方式，我们将能够与IBA合作验证我们在Silico中的方法，这是对这种方法进行临床验证的前瞻性试验的第一步。
   • 主要结果：剂量为每个肿瘤体积的95％，98％和100％。

   • 统计功率分析：不适用。研究N°1的患者（通过SL模式改善呼吸门控）将包括在内。

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• 设备：Maniv
  机械呼吸机（Bellavista 1000，Imtmedical）将在Varian®HalcyonLinac和InfinityElekta®Linac上使用
• 其他：自发的DIBH
  在Varian®HalcyonLinac和InfinityElekta®Linac上进行

• 主动比较器：臂n°1-标准治疗胸轴
  在自发呼吸期间，将被视为左乳腺癌的金标准放疗治疗。
  干预：其他：自发的DIBH
• 实验：臂n°2-介入 - 胸膜Maniv Dibh
  Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）以SL模式引起的DIBH期间进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以允许完整的治疗梁递送。
  干预：设备：Maniv
• 实验：臂n°3-介入 - 升级/肺电磁dibh
  Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）具有SL模式的Maniv引起的DIBH期间将进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以使治疗梁完全递送[13]。在治疗之前，介入放射科医生将植入肿瘤中的放射式基准，以促进从船上成像监测的肿瘤位置。因此，根据文献建议[24]，将在光束输送期间测量残留的肿瘤基线移位和运动，并用于重新计算最佳安全边缘，以确保至少90％的肿瘤剂量覆盖量。[24]。我们还将比较在操纵条件下计算出的安全保证金与在自由呼吸条件下（从匹配的回顾群体）进行常规应用的安全边缘，以估计降低边缘的增益。
  干预：设备：Maniv
• 实验：ARM N°4-介入 - 升级/肺电铁VC
  患者在治疗期间将通过VC模式通风。对于每个部分，将收集治疗时间，跟踪模型的重建数和模型的相关误差。通过在自发呼吸中跟踪的匹配的回顾人群中提取相同的信息。
  干预：设备：Maniv
• 手臂N°5- liver/肺电铁dibh for pt
  肿瘤位置的数据及其来自臂N°3中患者的残留运动将用于计算计划的和硅酸盐中的剂量分布中的PBS PT。 Miro Lab（Uclouvain -IREC）使用Monte Carlo剂量发动机McSquare [25]开发了用于模拟患者CT图像的治疗交付的全面工具，并与对数文件的获取相结合[26]。通过这种方式，我们将能够与IBA合作验证我们在Silico中的方法，这是对这种方法进行临床验证的前瞻性试验的第一步。
  干预：设备：Maniv

• 纳入标准：

  1. 验证了bre骨肿瘤的操纵性门控策略：

     左乳腺肿瘤的患者有资格接受呼吸疗法的放射治疗。

  2. 对肺/肝肿瘤的Maniv优化门控策略的验证：

     肺（原发性或继发性）或肝脏（原发性或继发性）肿瘤的患者有资格进行立体定向放射治疗。

  3. 验证肝肿瘤的操纵性跟踪策略：

     第1部分：在里尔（法国）奥斯卡·兰布雷特中心（Oscar Lambret Center）的Cyber​​knife®上进行立体定向放射治疗的肝肿瘤（原发性或次级）患者。

     第2部分：通过呼吸道跟踪治疗的肝肿瘤（原发性或次级）患者在Lille（法国）的Oscar Lambret Center的Cyber​​knife®上治疗。

  4-评估在硅硅中提供的质子治疗治疗以DIBH模式以Maniv的方式进行：包括对门控策略优化的研究。

• 排除标准：

  • 自发气胸的历史

• 验证乳腺肿瘤的操纵性门控策略[时间范围：通过研究完成，平均3周]
  治疗过程中平均乳腺3D位移。
• 验证肺和肝肿瘤的操纵性门控策略[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  每个队列中接受规定剂量的肿瘤的比例
• 验证了电动高度优化的跟踪策略[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  分数所需的平均时间
• 在用于通过protontherapy处理SL模式下对生存能力的硅酸评估[时间范围：通过研究完成，平均2周]
  患者至少接受给定剂量水平的CTV量的百分比

呼吸运动仍然是一个主要问题，它危及光子和质子疗法对胸腔和上腹部肿瘤的准确性，该疗法占治疗性放射治疗的40％。现有的运动管理策略要么是简单且无偿的，但会导致健康组织（安全利润率）的徒劳辐射，或者要实施和昂贵，从而限制了它们在临床常规中的可用性（门控，深度灵感呼吸 - DIBH，实时，实时追踪）。此外，所有这些技术的准确性和效率在严重取决于治疗时间内的肿瘤运动/位置可重复性，这通常会因自发呼吸或自愿呼吸暂停的变化而降低。最后，在移动解剖结构中存在质子范围不确定性的情况下，这些技术不容易转移到质子治疗（PT）。

因此，我们提出了一个创新的解决方法来克服这些复杂的问题，即机械辅助和非侵入性通风（Maniv）。通过控制患者的呼吸，我们先前证明了Maniv可以使用体积控制的通气模式（VC）安全地正规化，甚至可以减少肿瘤运动，而缓慢通气模式（SL）可以诱导重复的DIBH，在此期间肿瘤运动为几乎被压制。尽管很有希望，但我们必须进一步迈进对电动的前瞻性临床验证，应用于现有运动管理技术。

A.临床前阶段：

1. Maniv的临床实施：在我们的放射治疗部门，在患者临床工作流程的每个阶段整合Maniv的技术解决方案。
2. 内部验证和优化实验数学模型，以计算治疗过程中残留肿瘤运动的轨迹和振幅。

B.临床阶段：

1. 通过再现重复和稳定的DIBHS来优化呼吸门控，以修复肿瘤运动，以治疗肺，肝脏和乳腺肿瘤的放射疗法。
2. 通过通过VC模式将呼吸和肿瘤运动正规化，以减少对实时肺和肝脏肿瘤的治疗持续时间来优化跟踪程序，以减少cyberknife®机器人固定的Linac上的实时肺和肝肿瘤跟踪。
3. 在计算机中，通过铅笔梁扫描质子治疗（PBS-PT）对操控性呼吸道的剂量评估。

在该项目结束时，我们将为广泛的高级运动缓解技术的临床实施提供建议，这将在光子和质子治疗中呼吸运动的管理方面迈出了重要一步。

移动肿瘤的放疗由于与呼吸有关的几何不确定性而面临许多挑战。呼吸幅度和频率可能会因周期，在治疗部分（分数内变化）或分数（分数间变化）之间的循环（分数变化）中有深度和出乎意料的变化[1]。在质子治疗（PT）中，这些不确定性甚至因遍历移动组织中的质子范围变化而恶化，肿瘤和斑点扫描束运动之间的相互作用效应。这些作用可以不可预测，严重扭曲剂量分布，并且仍然限制了胸部/上腹癌的当前PT的迹象[2，3]。因此，已经制定了几种运动缓解策略：

• 保证金策略：这种方法包括计算涵盖从先前计划的4D-CT扫描计算出的与运动有关的不确定性的安全边距。尽管实施易于实施，但不可避免地会导致徒劳的剂量暴露于有风险的器官[4]。
• 门控策略：呼吸门是在呼吸周期的时间窗口内，在呼吸周期的时间窗口内，当肿瘤处于预定义的稳定位置时。它通过降低安全边缘来防止健康组织的潜在有害辐照[4]。在深度灵感呼吸（DIBH）期间，要求患者在深度灵感之后保持呼吸暂停，以延长门控窗户和门控手术的时间效率。 DIBH已成为左乳腺放射疗法的护理标准。确实，除了冻结肿瘤运动外，它还从乳房移开心脏并膨胀肺部，从而减少对有风险的关键器官的剂量[5]。但是，对于所有肿瘤部位（乳腺癌，肺，肝脏），当前的光束输送时间通常需要连续的自发BH完成治疗，因此需要使用机载成像进行复杂的管理以监视目标位置[6]。此外，重复自发的DIBH需要良好的患者的依从性和理解力，这可能是某些患者的障碍，并且可能会降低门控手术的准确性。已经研究了各种技术以改善连续BH的肿瘤位置可重复性或增加BH持续时间以促进剂量递送[7,8,9]。但是，患者总是仍然是他呼吸的演员，随后从BH到BH的不可预测性肿瘤位置变化。结果，精度可能会遭受剩余的运动和自发呼吸期间不可预测的变化。
• 跟踪策略：这种方法依赖于运动预测模型得出的患者的实时呼吸模式，从而使肿瘤运动与光束运动同步。精确的网络小牛®是一款LINAC，安装在设计用于实时肿瘤跟踪的机器人臂上。相关模型是在由放置在患者和内部肿瘤位置的LED连续跟踪的外部运动之间建立的，该模型通过正交X射线成像器定期跟踪。每当由于呼吸模式的变化而发生偏差时，相关模型就会更新[10]。因此，跟踪可以显着降低安全边缘，并不断适应治疗递送到呼吸模式[4]。但是，单个分数的长时间时间从60分钟到90分钟[11]限制了其目前在临床实践中的使用。同样，呼吸不稳定和不可再生的呼吸可能会降低跟踪的准确性，并且需要频繁更新运动相关模型，以牺牲更长的治疗时间和患者的不适感。

到目前为止，当前的策略都没有为运动管理提供完全令人满意的解决方案。技术越准确，效率就越少（治疗时间，可行性，临床实施易于），反之亦然。通过控制患者的呼吸，Maniv可以解决这个复杂的问题。 Parkes等。首先表明，Maniv可以安全地将常规的呼吸模式施加在有意识和未经保护的患者上[12]，并可以减轻呼吸运动[13，14]。我们的小组进一步研究了有关健康志愿者[15]和患者[16]的这些通风技术，以扩大其对移动肿瘤放射疗法的适用性。两种通风模式似乎对放射疗法特别感兴趣：

• 缓慢控制的通风模式（SL）是机械呼吸机的双层压力模式，可诱导无主动患者参与而无需重复的DIBH。因此，这种通风模式提供了提高呼吸门控效率和准确性的方法。的确，病人的身体状况良好，他的依从性或他对指示的理解将不再是治疗可行性的必要先决条件。因此，通过缓解患者的呼吸控制，Maniv将克服自发性DIBH的局限性，并使更多的患者从该技术中受益。此外，与自愿性DIBH相比，Maniv的分数基线内移位（=平均位置变化）会减少[15]，并应提高门控程序的准确性。因此，Maniv将促进患者定位的板载成像程序和光束输送精度。在质子疗法的背景下，由于SL模式，冻结肿瘤运动将使胸腔和腹部肿瘤通过大大减少与运动相关的几何不确定性的大幅度降低，这些不确定性一直持续到现在为止，以确保计划的剂量分布令人满意。
• 体积控制的通风模式（VC）约束了从患者的自发呼吸参数中测量的呼吸率和潮汐体积，并施加了完全规则的呼吸模式，而不会增加肿瘤基线移位[15,16]。随着时间的推移，呼吸模式的稳定将有益于跟踪策略。我们可以假设Maniv施加的常规呼吸和肿瘤运动将减少模型更新的数量和整体治疗持续时间，并且该技术的效率可实现。在较小程度上，该技术的准确性也将得到提高[17]。

总而言之，我们的小组已经证明了Maniv在少数志愿者和患者的队列中是可行且安全的，并且显着改善了与呼吸有关的运动的规律性或通过实时动态MRI监测的BH [15,16]。基于这些非常令人鼓舞的临床前结果，Maniv可能会大大简化并改善光子和质子疗法中的所有运动管理策略。但是，在实际治疗条件下仍需要进一步的临床研究来验证其用于临床常规的使用。其中包括在Linac环境中对呼吸机的临床实施，以及对上述缓解技术的Maniv附加值的量化。

研究项目我们首先计划在患者工作流程中实施Maniv，并验证和优化我们的机载成像程序，以量化剩余运动或运动规律性。然后，我们将进行4项临床研究，每个研究都研究了Maniv在特定运动管理策略中的附加值。

a）临床前阶段：

Maniv已与Linac的控制室连接，以监视Maniv Maniv呼吸参数。分数内运动将在使用锥束CT（CBCT）的门控处理过程中进行监测。这些设备的计算运动将需要使用实验数学模型从其二维X射线投影中推断出肿瘤的三维轨迹。文献中已经报道了五种模型[18,19,20,21,22]。基于概率方法的Poulsen等人[22]之一是最准确的，具有亚毫升残差误差[23]。我们已经在环境中使用动态胸腔幻影（008ACIRS®）验证了这种方法，现在我们能够通过在Linac上治疗的患者的成像数据分析分流运动。

b）临床阶段：

对于所有临床研究，将在Maniv期间使用舒适的问卷（Likert量表和视觉模拟量表）和重要参数（心跳率，SPO2，ETCO2）来监测主观和客观的患者的容忍度。使用PASS 14.0.7统计软件进行统计功率分析。

1. 用马尼维引起的DIBH改善肝脏和肺癌的DIBH：

   • 设计：非舒张性前瞻性介入研究。
   • 人口：原发性或继发性肝或肺部肿瘤患者有资格进行放疗。
   • 方法：具有SL模式的Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）引起的DIBH期间进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以使治疗梁完全递送[13]。在治疗之前，介入放射科医生将植入肿瘤中的放射式基准，以促进从船上成像监测的肿瘤位置。因此，根据文献建议[24]，将在光束输送期间测量残留的肿瘤基线移位和运动，并用于重新计算最佳安全边缘，以确保至少90％的肿瘤剂量覆盖量。[24]。我们还将比较在操纵条件下计算出的安全保证金与在自由呼吸条件下（从匹配的回顾群体）进行常规应用的安全边缘，以估计降低边缘的增益。
   • 主要结果：与机械通风完成治疗完成的可行性。
   • 次要结果：a）接受规定剂量的肿瘤的比例。 b）与常规的自由呼吸RT相比，在SL模式下适应Maniv的安全边缘的重新计算。
   • 统计功率分析：考虑到良好和差的可行性三股物分别为85％和50％，假设至少有75％的患者人群将通过建议的技术完成治疗，总共需要16名患者（0,05的Alpha水平为0,05和0,9的beta水平）。

2. 通过Maniv诱导的DIBH改善乳房RT的DIBH：

   • 设计：由4臂4块的均值随机进行随机对照试验：介入的臂将用Maniv诱导的DIBH处理，并在自发性DIBH中处理的控制臂
   • 人口：有资格通过放射疗法治疗的左乳房肿瘤患者。
   • 方法：介入臂中的患者将在与上述相同的条件下进行治疗。光学表面成像（VisionRt® -Idene®）将用于实时监测光束传递过程中的乳房位置。基于这些信息，将比较两个臂之间的平均乳房位移。在两个臂之间，还将计算出对处于危险的器官（心脏，肺）的剂量。从DIBH技术到免费呼吸处理的转化率将在每个臂中分析，以替代DIBH策略效率。当患者无法在足够长的时间内持有DIBH以进行治疗时，实际上将在自由呼吸中进行治疗。
   • 主要结果：治疗过程中乳腺的平均位移。
   • 次要结果：a）计划对有风险的器官（尤其是心脏和肺部）b）每个手臂中自由呼气的比例。
   • 统计功率分析：使用独立的2个样本比例t检验（一尾），应将27名患者包括在每个手臂中，以统治1 mm乳腺的额外偏差（1 mm）达到95％的统计功率（α误差= 2.5％）。

3. 通过VC模式改善呼吸实时跟踪：

   • 设计：非舒张性前瞻性介入研究。
   • 人口：原发性或继发性肝肿瘤患者有资格接受放疗治疗。
   • 方法：患者在治疗期间将通过VC模式通风。对于每个部分，将收集治疗时间，跟踪模型的重建数和模型的相关误差。通过在自发呼吸中跟踪的匹配的回顾人群中提取相同的信息。
   • 主要结果：分数的平均持续时间。
   • 次要结果：a）模型的相关误差，b）跟踪的准确性
   • 统计功率分析：两个患者应包括20名患者（前瞻性和回顾性），以证明使用独立的2个样本t检验（一个尾巴）缩短了平均治疗时间（效果尺寸= 0.6）以达到统计功率为80％（APHA错误= 5％）。

4. 机械诱导的封闭PBS-PT的呼吸：

   • 设计：非舒张性观察前瞻性研究。
   • 人口：研究中包括的患者n°1
   • 方法：研究N°1中包括的患者的肿瘤位置及其残留运动的数据将用于计算计划的和硅酸盐中的剂量分布中的PBS PT。 Miro Lab（UCL-IREC）使用Monte Carlo剂量发动机MCSquare [25]开发了用于模拟患者CT图像的治疗交付的综合工具，并加上对数文件的获取[26]。通过这种方式，我们将能够与IBA合作验证我们在Silico中的方法，这是对这种方法进行临床验证的前瞻性试验的第一步。
   • 主要结果：剂量为每个肿瘤体积的95％，98％和100％。

   • 统计功率分析：不适用。研究N°1的患者（通过SL模式改善呼吸门控）将包括在内。

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• 设备：Maniv
  机械呼吸机（Bellavista 1000，Imtmedical）将在Varian®HalcyonLinac和InfinityElekta®Linac上使用
• 其他：自发的DIBH
  在Varian®HalcyonLinac和InfinityElekta®Linac上进行

• 主动比较器：臂n°1-标准治疗胸轴
  在自发呼吸期间，将被视为左乳腺癌的金标准放疗治疗。
  干预：其他：自发的DIBH
• 实验：臂n°2-介入 - 胸膜Maniv Dibh
  Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）以SL模式引起的DIBH期间进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以允许完整的治疗梁递送。
  干预：设备：Maniv
• 实验：臂n°3-介入 - 升级/肺电磁dibh
  Maniv（Bellavista 1000，Imtmedical®）具有SL模式的Maniv引起的DIBH期间将进行辐射。将添加氧气（FIO2 60％），以安全，轻松地将DIBH持续时间延长至40-50秒，以使治疗梁完全递送[13]。在治疗之前，介入放射科医生将植入肿瘤中的放射式基准，以促进从船上成像监测的肿瘤位置。因此，根据文献建议[24]，将在光束输送期间测量残留的肿瘤基线移位和运动，并用于重新计算最佳安全边缘，以确保至少90％的肿瘤剂量覆盖量。[24]。我们还将比较在操纵条件下计算出的安全保证金与在自由呼吸条件下（从匹配的回顾群体）进行常规应用的安全边缘，以估计降低边缘的增益。
  干预：设备：Maniv
• 实验：ARM N°4-介入 - 升级/肺电铁VC
  患者在治疗期间将通过VC模式通风。对于每个部分，将收集治疗时间，跟踪模型的重建数和模型的相关误差。通过在自发呼吸中跟踪的匹配的回顾人群中提取相同的信息。
  干预：设备：Maniv
• 手臂N°5- liver/肺电铁dibh for pt
  肿瘤位置的数据及其来自臂N°3中患者的残留运动将用于计算计划的和硅酸盐中的剂量分布中的PBS PT。 Miro Lab（Uclouvain -IREC）使用Monte Carlo剂量发动机McSquare [25]开发了用于模拟患者CT图像的治疗交付的全面工具，并与对数文件的获取相结合[26]。通过这种方式，我们将能够与IBA合作验证我们在Silico中的方法，这是对这种方法进行临床验证的前瞻性试验的第一步。
  干预：设备：Maniv

• 纳入标准：

  1. 验证了bre骨肿瘤的操纵性门控策略：

     左乳腺肿瘤的患者有资格接受呼吸疗法的放射治疗。

  2. 对肺/肝肿瘤的Maniv优化门控策略的验证：

     肺（原发性或继发性）或肝脏（原发性或继发性）肿瘤的患者有资格进行立体定向放射治疗。

  3. 验证肝肿瘤的操纵性跟踪策略：

     第1部分：在里尔（法国）奥斯卡·兰布雷特中心（Oscar Lambret Center）的Cyber​​knife®上进行立体定向放射治疗的肝肿瘤（原发性或次级）患者。

     第2部分：通过呼吸道跟踪治疗的肝肿瘤（原发性或次级）患者在Lille（法国）的Oscar Lambret Center的Cyber​​knife®上治疗。

  4-评估在硅硅中提供的质子治疗治疗以DIBH模式以Maniv的方式进行：包括对门控策略优化的研究。

• 排除标准：

  • 自发气胸的历史