• HIV转录酶沉积突变[时间范围：24周]
  病毒衰竭患者中的​​HIV逆转录酶耐药性测试
• 艾滋病毒整合酶重度突变[时间范围：24周]
  病毒衰竭患者的HIV转录酶耐药性测试

我们正处于全球推出第二代整合酶链转移抑制剂（Insti）DoluteGravir（DTG）的边缘，因为世界卫生组织（WHO）现在建议将DTG + 2核苷逆转录酶抑制剂组合在一起（WHO） NRTIS）作为一线和二线治疗。结果，数以百万计的艾滋病毒（PLWH）的人很快将收到DTG。在主要包括感染HIV-1亚型B的人的临床试验中，DTG + 2 NRTIS的组合表现出非常高的疗效和获得的耐药性（一线​​治疗）或非常罕见的（二线治疗）病毒衰竭的事件。目前尚不清楚这种高疗效和缺乏获得的药物耐药性是否可以推断到大多数PLWH居住以及大多数感染归因于非B亚型引起的低收入和中等收入国家的临床实践中。此外，在对DTG初始治疗的关键研究中，具有抗NRTIS病毒的候选者符合这些研究的排除标准。尽管临床试验中第一线方案中的DTG衰竭表明没有整合酶耐药性，但可以想象，其他HIV基因组区域的突变（例如5´ppt（NEF））可能导致DTG缺乏功效。

巴西是第一个为艾滋病毒感染者提供抗逆转录病毒药物的自由通用访问的中等收入国家。自2014年以来，本地准则建议所有受HIV感染的人都开始接受治疗，而不论CD4计数如何。自2017年1月以来，所有患者都开始使用含有三重方案的DTG。截至2018年11月，通过公共卫生系统收到了17万个人。评估在这些现实生活环境中的病毒学衰竭风险以及随后的Insti抵抗力的发展是公共卫生的优先事项。我们来自巴西的初步数据表明，经过18个月的治疗TL+D后，高病毒衰竭率为8％。此外，在一线病毒学衰竭中观察到获得的耐药性（在84个研究个体中，有15个）。在这84个个体（15.6％）中，我们的中心假设也观察到了相对较高的传播耐药性（TDR）率是TDR可能与DTG相关联，并且在临床实践中会导致DTG的病毒学衰竭。为了检验这一中心假设，我们将确定巴西的PLWH失败的DTG，这是一个大规模DTG实施的模型国家，其中各种HIV亚型共同循环。这些研究产生的见解将有助于将来更有效地利用第二代Insti。

该提案的具体目的如下：

1. 在巴西进行了24周的治疗后，研究传播耐药性，HIV进化枝概况以及免疫和病毒学特征的影响，该个体失败了第一线方案/3TC + Dolutegravir。
2. 在巴西进行24周治疗后，确定失败第一线方案的个体的基因型抗性特征。
3. 确定从患有TL+D失败的患者的病毒中观察到3'-PPT的哪些变化，并评估这种新型的耐药性途径是否在临床实践中有助于获得的耐药性。

拟议研究的结果可用于通过改善治疗指南和耐药性解释算法来优化PLWH的护理。

研究计划的重要性世界卫生组织（WHO）最近更改了HIV治疗指南，现在建议第二代集成酶链转移抑制剂（Insti）Dolutegravir（DTG） + 2个核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）作为第一和第二个核苷转录酶抑制剂（NRTIS）针对艾滋病毒（PLWH）患者的线疗法。结果，数以百万计的艾滋病毒（PLWH）的人很快将在大多数PLWH居住的低收入和中等收入国家中获得DTG。 WHO的考虑因素从基于Efavirenz的方案过渡到基于DTG的方案是基于DTG的方案的高疗效，产生通用DTG配方的相对较低的成本以及基线DTG耐药性的低风险和获得的DTG耐药性。在临床试验中，DTG + 2核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）在第48周（Flamingo）（Flamingo），88％（Spring-2），88％（88％），88％（88％）的病毒抑制（<50 c/ml）的治疗中表现出很高的疗效％（单个）和82％（ARIA）的参与者中，只有1-2％的数据，而不在<50 c/ml的窗口中。这些试验非常重要，这些试验表明，在病毒学衰竭的情况下，在整合酶和逆转录酶基因中无法检测到已知的抗性相关突变（RAM）。同样，DTG + 2 NRTI在治疗中表现出很高的疗效，并且耐药性耐药性很少5。但是，选择并密切监测临床试验参与者，包括额外的医生就诊，更频繁的病毒负荷测量和基因型耐药性分析，并在病毒学衰竭的情况下更快地转换为其他组合抗逆转录病毒疗法（CART）。目前尚不清楚这种高功效和缺乏获得的药物耐药性是否会在低收入和中等收入国家的临床实践中进行。因此，现在是公共卫生的优先事项，可以评估在这些国家的现实生活环境中病毒学衰竭的风险以及随后的Insti抵抗力的发展。我们建议在一个拥有860,000 plwh的国家进行此类研究，因为这个国家已经实施了DTG方案，因此可以作为其他低收入和中等收入国家的典范。

关于巴西DTG + 2 NRTI的功效和获得耐药性的初步数据。

从2017年1月开始，巴西建议的一线方案是固定剂量组合300 mg加上lamivudine 300毫克的固定剂量组合，与DTG 50 mg（TL+D）结合使用。 2017年，在巴西，有54,175个PLWH作为一线疗法开始了TL+D，而26,417 PLWH从含拉尔特格雷夫的货车转换为TL+D，其中占该国77％的个人启动购物车。如图1所示，接受TL+D的个人中有8％的病毒负荷在18个月后的治疗后> 50 c/ml，基于临床试验结果，这比预期的高于预期。通常，截至2017年12月，从巴西的581,064个人接受治疗的人，有85％的病毒载荷<50 c/ml（来源：MS/SVS/Dectionamto de ist，AIDS E Hepatites E Hepatites Virais，Brasil）。截至2018年11月，170,000 PLWH在巴西接收DTG。

在用TL+D进行一线治疗期间经历过病毒衰竭的84名患者中，有11例低水平的病毒血症（50-500 c/ml），在IN：2例患者中，有5例患者（5.9％）患者（5.9％）：2例患者R263Q，一个带有G118R，一个带E138A，一个带有R263R/K的R263r/k，in Plus K70E+M184V在RT中。六个（7.1％）在抗性突变中较小的个体：L74i/m（2例）； G140R+G163R; v151a; v151i; T97A; E157Q;和M50i。在耐药性途径的突变L101I和T124A中多态性的流行率分别为53.5％和46.4％，显着高于巴西幼稚的患者。八名（9.5％）患者在RT中呈现T+L RAM，其中3例具有K70E+M184V。 25.6％的患者中存在与TL+D（例如TAM，NNRTI和PI）无关的突变，我们已经测试过的1,568例抗逆转录病毒患者的代表性全国样本中，大得多。所有这些结果均在表1中描述。因此，病毒学衰竭时IN和RT RAM的检测表明，对一线TL+D的选定耐药性比临床试验中报道的更为普遍。应该更好地评估巴西和TDR的TL+D失败之间的明显关联，以及在DTG失败过程中可能出现的多态性突变中的作用。这些结果共同研究了在这种情况下对病毒学衰竭和随后获得的Insti抗性的进一步研究。

在用TL+D进行一线治疗期间经历过病毒衰竭的84名患者中，有11例低水平的病毒血症（50-500 c/ml），在IN：2例患者中，有5例患者（5.9％）患者（5.9％）：2例患者R263Q，一个带有G118R，一个带E138A，一个带有R263R/K的R263r/k，in Plus K70E+M184V在RT中。六个（7.1％）在抗性突变中较小的个体：L74i/m（2例）； G140R+G163R; v151a; v151i; T97A; E157Q;和M50i。在耐药性途径的突变L101I和T124A中多态性的流行率分别为53.5％和46.4％，显着高于巴西幼稚的患者。八名（9.5％）患者在RT中呈现T+L RAM，其中3例具有K70E+M184V。 25.6％的患者中存在与TL+D（例如TAM，NNRTI和PI）无关的突变，我们已经测试过的1,568例抗逆转录病毒患者的代表性全国样本中，大得多。所有这些结果均在表1中描述。因此，病毒学衰竭时IN和RT RAM的检测表明，对一线TL+D的选定耐药性比临床试验中报道的更为普遍。应该更好地评估巴西和TDR的TL+D失败之间的明显关联，以及在DTG失败过程中可能出现的多态性突变中的作用。这些结果共同研究了在这种情况下对病毒学衰竭和随后获得的Insti抗性的进一步研究。

方法

研究设计：这是一项前瞻性嵌套案例对照研究，比较了24周的治疗开始（病例）与随机选择的2：1对照患者患有病毒载荷检测限制的人2：1治疗开始后的几周。

在巴西PLWH失败的DTG失败的PLWH的识别将包括在巴西的5个大型临床地点：一个收集地点将在巴西最南部的菌株南部，其中85％的菌株是亚型C，巴西东北部，有30％的样品为亚型F，桑托斯市，巴西东南部，其中50％的菌株是BF重组形式（CRF_28，CRF_29和独特的重组形式），Sao Paulo和Rio de Janeiro。在每个地点，研究护士将确定将启动TL + D方案的PLWH，并在非正式同意后收集基线样本并将其发送到中央实验室（R DIAZ，PI）。目前，将从每个患者中收集流行病学，病毒学和免疫学数据，并存储在中央数据库中。我们预计将在24周期间招募2500名患者进行抗逆转录病毒疗法。招募12和24周后，这些招募的患者将面向血浆病毒负荷。我们预计，到第24周，有8％的招募个体将达到研究的主要终点，即抗逆转录病毒病毒学衰竭，这些人的血液样本也将被送到DIAZ实验室进行基因型抗性测试。

案例和控件将定义为：

• 病例：艾滋病毒感染了亚型C，亚型F或BF重组形式，他们使用TL+D至少24周，并具有确认的血浆病毒载荷> 200份/mL。我们预计将包括来自上述定义的200个人的样本。
• 对照：艾滋病毒感染了亚型C，亚型F或BF重组形式，他们使用TL+D至少24周，并且具有确认的血浆病毒载荷<50拷贝/mL。我们将从对照个体中随机选择400个样本，以通过在治疗开始前在基线处存在的HIV菌株来表征。

基于这三个地点接收CART的PLWH的总数，我们的初步结果显示了8％的病毒性衰竭率，并且假设将丢失10％以进行随访，我们将招募2,500 PLWH以获得200个人经历了病毒学衰竭。根据我们的初步结果，可以保守地假设这些患者中有10％将在基线时具有TDR。

将PLWH纳入临床部位的协调：

在巴西，所有受艾滋病毒感染的人有权自由获得抗逆转录病毒疗法。截至2018年11月，通过公共卫生系统收到了17万个人。本研究的参与者将以5个大型临床单位招募，所有这些都在多中心研究中经验丰富。在每个站点中，将雇用专门的研究护士。他/她将负责识别，招聘，同意和确保对研究参与者的跟进。

数据库管理：

将在GitHub（https://github.com/）上设立一个私人存储库，该存储库将访问远程研究人员（医师和护士），并在Diaz Retrovirology Laboratory的数据管理和分析中进行中央协调。我们将准备一个简短的Excel格式表格，供远程研究人员使用以输入数据并用作电子案例报告表。对于每个患者，远程研究人员都将输入所需的数据，所有条目都将组合到数据库中，并将个人文件放到逆行病毒实验室的计算机中，以便离线存储。分析将由Retrovirolology Lab的James R Hunter博士进行。

预期的结果和替代方法：

我们不会预期招募预期的案件和对照次数会遇到困难。但是，扩展到其他站点不应代表任何重大挑战。这是因为这五个地点的每个实验室负责为各自城市的几个初级保健设施执行病毒载荷。因此，可以扩大相同的程序，从主要医院接近的初级保健设施中招募参与者。

• 艾滋病病毒
• 药品
• 反抗

• 病毒学衰竭
  病毒载荷在窗户周期高于检测限
  干预：药物：替诺福韦催眠
• 病毒学成功
  病毒负载在窗户周期
  干预：药物：替诺福韦催眠

• Clotet B，Feinberg J，Van Lunzen J，Khuong-Josses MA，Antinori A，Dumitru I，Pokrovskiy V，Fehr J，Ortiz R，Saag M，Saag M，Harris J，Harris J，Brennan C，Brennan C，Fujiwara T，Fujiwara T，Min S; ING114915学习团队。每日一次的Dolutegravir与Darunavir和HIV-1感染的抗逆转录病毒 - 不属于HIV-1感染的成年人（Flamingo）：48周的抗逆转录病毒 - 未随机开放标签3B研究结果。柳叶刀。 2014年6月28日； 383（9936）：2222-31。 doi：10.1016/s0140-6736（14）60084-2。 Epub 2014 Apr 1. Erratum在：柳叶刀。 2015年6月27日； 385（9987）：2576。
• Raffi F，Jaeger H，Quiros-Roldan E，Albrecht H，Belonosova E，Gatell JM，Baril JG，Domingo P，Brennan C，Almond S，Min S;延长的Spring-2研究小组。每天一次的Dolutegravir与HIV-1感染的抗逆转录病毒 - 不属于NIV-1的成年人（Spring-2研究）中的每日两次Raltegravir（Spring-2研究）：96周来自一项随机，双盲，非效率试验。柳叶刀感染。 2013年11月； 13（11）：927-35。 doi：10.1016/s1473-3099（13）70257-3。 EPUB 2013年9月25日。
• Walmsley S，Baumgarten A，Berenguer J，Felizarta F，Florence E，Khuong-Josses MA，Kilby JM，Lutz T，Podzamczer D，Portilla J，Roth N，Wong N，Wong D，Wong D，Granier C，Granier C，Wynne B，Wynne B，Pappa K.简介报告：简短报告：简介： Dolutegravir加上Abacavir/Lamivudine用于治疗抗逆转录病毒治疗患者的HIV-1感染：第96周和第144周的单个随机临床试验结果。 J采集免疫缺陷综合症。 2015年12月15日； 70（5）：515-9。 doi：10.1097/qai.0000000000000790。勘误：J获取免疫缺陷综合症。 2016年1月1日； 71（1）：E33。
• Orrell C，Hagins DP，Belonosova E，Porteiro N，Walmsley S，FalcóV，Man Cy，Aylott A，Buchanan AM，Wynne B，Wynne B，Vavro C，Aboud M，Smith KY； ARIA学习团队。固定剂量组合Dolutegravir，Abacavir和Lamivudine vs Ritonavir促进的Atazanavir Plus Tenofovir disoproxil fumarate和Emtricitabine在先前未经治疗的HIV-1感染女性中（ARIA）（ARIA）：第48周的结果：随机的，开放式，非宽带，非本阶段，非本质，非局部，非脑，非本阶段，阶段3B研究。柳叶刀艾滋病毒。 2017年12月; 4（12）：E536-E546。 doi：10.1016/s2352-3018（17）30095-4。 Epub 2017年7月17日。 2017年12月; 4（12）：E535。
• Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, Shuldyakov A, Brites C, Andrade-Villanueva JF, Richmond G, Buendia CB, Fourie J, Ramgopal M, Hagins D, Felizarta F, Madruga J, Reuter T, Newman T, Small CB, Lombaard J，Grinsztejn B，Dorey D，Underwood M，Griffith S，Min S；扩展的帆船学习团队。在抗逆转录病毒经验的，积分酶抑制剂的艾滋病毒的成年人中，多鲁拉特奶酪与拉尔特格雷尔（Raltegravir）与HIV：第48周来自随机，双盲，非劣质帆船研究结果。柳叶刀。 2013年8月24日； 382（9893）：700-8。 doi：10.1016/s0140-6736（13）61221-0。 Epub 2013年7月3日。 2014年1月4日； 383（9911）：30。
• Malet I，Subra F，Charpentier C，Collin G，Descamps D，Calvez V，Marcelin AG，Delelis O.位于整合酶基因外部的突变可以赋予HIV-1积分酶链转移抑制剂。 MBIO。 2017年9月26日； 8（5）。 PII：E00922-17。 doi：10.1128/mbio.00922-17。
• das at berkhout B. HIV-1 RNA基因组中的息肉素水流如何引起对整合酶抑制剂Dolutegravir的抗性。 MBIO。 2018年4月10日； 9（2）。 PII：E00006-18。 doi：10.1128/mbio.00006-18。
• Wijting IEA，Lungu C，Rijnders Bja，van der Ende Me，Pham HT，Mesplede T，Pas SD，Voermans JJC，Schuurman R，Van de Vijver Damc，Boers PHM，Gruters PHM，Gruters RA，Boucher Cab，Boucher Cab，Van Kampen Jja。病毒学失效患者DoluteGravir维持单一疗法的HIV-1抗性动力学。 J感染Dis。 2018年7月24日； 218（5）：688-697。 doi：10.1093/infdis/jiy176。
• Darcis G，Berkhout B.人类免疫缺陷病毒对Dolutegravir的抗性：我们看不到错误的地方吗？ J感染Dis。 2018年11月5日； 218（12）：2020。 doi：10.1093/infdis/jiy474。
• Wijting IEA，Lungu C，Rijnders Bja，van der Ende Me，Pham HT，Mesplede T，Pas SD，Voermans JJC，Schuurman R，Van de Vijver Damc，Boers PHM，Gruters PHM，Gruters RA，Boucher Cab，Boucher Cab，Van Kampen Jja。回复Darcis和Berkhout。 J感染Dis。 2018年11月5日； 218（12）：2020-2021。 doi：10.1093/infdis/jiy475。
• 世界卫生组织。有关一线和二线抗逆转录病毒方案以及暴露后预防的建议以及有关艾滋病毒早期诊断的建议：临时指导。日内瓦：世界卫生组织； 2018（WHO/CDS/HIV/18.18）。许可证：CC BY。 2018。
• Phillips AN，Cambiano V，Nakagawa F，Revill P，Jordan MR，Hallett TB，Doherty M，De Luca A，De Luca A，Lundgren JD，Mhangara M，Mhangara M，Apollo T，Mellors J，Mellors J，Nichols J，Nichols B，Parikh U，Parikh U，Paray D，Pillay D，Rinke de t t t t t t t ，Sigaloff K，Havlir D，Kuritzkes DR，Pozniak A，Van de Vijver D，Vitoria M，MA，Raizes E，Bertagnolio S；撒哈拉以南非洲对高水平的前ART耐药性的潜在反应的工作组。在撒哈拉以南非洲进行预处理NNRTI耐药性的情况下，公共卫生政策选择的成本效益：一项建模研究。柳叶刀艾滋病毒。 2018年3月； 5（3）：E146-E154。 doi：10.1016/s2352-3018（17）30190-x。 Epub 2017 11月22日。
• 世界卫生组织。在艾滋病毒计划中过渡到新的抗逆转录病毒：政策摘要。 WHO/HIV/2017.20。 2017。
• Mantovani NP，Azevedo RG，Rabelato JT，Sanabani S，Diaz RS，Komninakis SV。分析巴西圣保罗的HAART失败的HIV-1感染患者中对Raltegravir的抗性和选择性压力的分析。 J Clin Microbiol。 2012年6月； 50（6）：2122-5。 doi：10.1128/jcm.00539-12。 Epub 2012 3月7日。
• Hemelaar J，Gouws E，Ghys PD，Osmanov S； WHO-UNAIDS网络用于HIV隔离和表征。 2000 - 2007年期间，HIV-1分子流行病学的全球趋势。艾滋病。 2011年3月13日； 25（5）：679-89。 doi：10.1097/qad.0b013e328342ff93。
• Inocencio la，Pereira AA，Sucupira MC，Fernandez JC，Jorge CP，Souza DF，Fink HT，Diaz RS，Diaz RS，Becker IM，Suffert TA，Arruda MB，Macedo O，SimãoMB，SimãoMB，Tanuri A.巴西A.巴西毒药抵抗力抗药性：对最近被诊断出患有艾滋病毒的人的调查。 J -Int Aids Soc。 2009年9月18日； 12：20。 doi：10.1186/1758-2652-12-20。
• Arruda MB，Boullosa LT，Cardoso CC，Da Costa CM，Alves CR，De Lima ST，Kaminski HT，Aleixo AW，Alexo AW，Esposito AO，Cavalcanti AM，Riedel M，Couto-Fernandez JC，Ferreira SB，De oliveira SB，De oliveira ic，Portal Le，Portal Le，Portal Le，Portal Le，portal le ,， Portal le , portal le ,， Portal le ,， Portal le ,， Wolf HH，Fernandes SB，De Mc Pardini MI，Feiteiro MV，Tolentino FM，Diaz RS，Lopes GI，Francisco RB，VérasNM，Pires AF，Franchini M，Mesquita M，Mesquita F，Tanuri A; HIV-BRESNET。巴西HIV耐药性监测网络（HIV-BRESNET）：对治疗个体的调查。 J -Int Aids Soc。 2018年3月； 21（3）。 doi：10.1002/jia2.25032。
• Brindeiro RM，Diaz RS，Sabino EC，Morgado MG，Pires IL，Brigido L，Dantas MC，Barreira D，Teixeira PR，Tanuri A；巴西耐药性监视网络。巴西艾滋病毒耐药性监测网络（HIV-BRESNET）：长期感染个体的调查。艾滋病。 2003年5月2日； 17（7）：1063-9。
• Sabino EC，Shpaer EG，Morgado MG，Korber BT，Diaz RS，Bongertz V，Cavalcante S，Galvão-Castro B，Mullins JI，MayerA。来自巴西的人。 J Virol。 1994年10月； 68（10）：6340-6。
• DeSáFilhoDJ，Sucupira MC，Caseiro MM，Sabino EC，Diaz RS，Janini LM。鉴定巴西的两种艾滋病毒1型循环重组形式。艾滋病潮逆转录病毒。 2006年1月； 22（1）：1-13。勘误：AIDS res hum逆转录病毒。 2006年8月； 22（8）：824。 Casiero，Marcos M [已更正为Caseiro，Marcos M]。
• Sucupira MC，Munerato P，Silveira J，Santos AF，Janini LM，Soares MA，Diaz RS。进化枝C，F和B/F重组抗逆转录病毒HIV 1型1菌株中对进化枝C，F和B/F的表型敏感性。艾滋病潮逆转录病毒。 2013年6月； 29（6）：880-6。 doi：10.1089/aid.2012.0259。 Epub 2013 3月8日。
• Quashie PK，Oliviera M，Veres T，Osman N，Han YS，Hassounah S，Lie Y，Huang W，MesplèdeT，Wainberg MA。 G118R，H51Y和E138K抗性取代的差异效应在不同亚型的HIV积分酶中。 J Virol。 2015年3月； 89（6）：3163-75。 doi：10.1128/jvi.03353-14。 Epub 2014年12月31日。
• Han YS，MesplèdeT，Wainberg MA。 HIV-1亚型在抗积分酶抑制剂的耐药性中的差异。感染遗传Evol。 2016年12月; 46：286-291。 doi：10.1016/j.meegid.2016.06.047。 EPUB 2016年6月25日。评论。
• CID-SILVA P，Margusino-FramiñánL，Balboa-Barreiro V，Martín-Herranz I，Castro-Iglesias’s，Pernas-Souto B，Llibre JM，PovedaE。在整合酶抑制剂上。艾滋病。 2018年1月2日； 32（1）：121-125。 doi：10.1097/qad.0000000000001679。

纳入标准：

PATINTS开始使用Tenofovir/Laimudine + Dolutegravir开始一线抗HIV治疗

≥18≤65

排除标准：

无法理解和签署知情同意书

• HIV转录酶沉积突变[时间范围：24周]
  病毒衰竭患者中的​​HIV逆转录酶耐药性测试
• 艾滋病毒整合酶重度突变[时间范围：24周]
  病毒衰竭患者的HIV转录酶耐药性测试

我们正处于全球推出第二代整合酶链转移抑制剂（Insti）DoluteGravir（DTG）的边缘，因为世界卫生组织（WHO）现在建议将DTG + 2核苷逆转录酶抑制剂组合在一起（WHO） NRTIS）作为一线和二线治疗。结果，数以百万计的艾滋病毒（PLWH）的人很快将收到DTG。在主要包括感染HIV-1亚型B的人的临床试验中，DTG + 2 NRTIS的组合表现出非常高的疗效和获得的耐药性（一线​​治疗）或非常罕见的（二线治疗）病毒衰竭的事件。目前尚不清楚这种高疗效和缺乏获得的药物耐药性是否可以推断到大多数PLWH居住以及大多数感染归因于非B亚型引起的低收入和中等收入国家的临床实践中。此外，在对DTG初始治疗的关键研究中，具有抗NRTIS病毒的候选者符合这些研究的排除标准。尽管临床试验中第一线方案中的DTG衰竭表明没有整合酶耐药性，但可以想象，其他HIV基因组区域的突变（例如5´ppt（NEF））可能导致DTG缺乏功效。

巴西是第一个为艾滋病毒感染者提供抗逆转录病毒药物的自由通用访问的中等收入国家。自2014年以来，本地准则建议所有受HIV感染的人都开始接受治疗，而不论CD4计数如何。自2017年1月以来，所有患者都开始使用含有三重方案的DTG。截至2018年11月，通过公共卫生系统收到了17万个人。评估在这些现实生活环境中的病毒学衰竭风险以及随后的Insti抵抗力的发展是公共卫生的优先事项。我们来自巴西的初步数据表明，经过18个月的治疗TL+D后，高病毒衰竭率为8％。此外，在一线病毒学衰竭中观察到获得的耐药性（在84个研究个体中，有15个）。在这84个个体（15.6％）中，我们的中心假设也观察到了相对较高的传播耐药性（TDR）率是TDR可能与DTG相关联，并且在临床实践中会导致DTG的病毒学衰竭。为了检验这一中心假设，我们将确定巴西的PLWH失败的DTG，这是一个大规模DTG实施的模型国家，其中各种HIV亚型共同循环。这些研究产生的见解将有助于将来更有效地利用第二代Insti。

该提案的具体目的如下：

1. 在巴西进行了24周的治疗后，研究传播耐药性，HIV进化枝概况以及免疫和病毒学特征的影响，该个体失败了第一线方案/3TC + Dolutegravir。
2. 在巴西进行24周治疗后，确定失败第一线方案的个体的基因型抗性特征。
3. 确定从患有TL+D失败的患者的病毒中观察到3'-PPT的哪些变化，并评估这种新型的耐药性途径是否在临床实践中有助于获得的耐药性。

拟议研究的结果可用于通过改善治疗指南和耐药性解释算法来优化PLWH的护理。

研究计划的重要性世界卫生组织（WHO）最近更改了HIV治疗指南，现在建议第二代集成酶链转移抑制剂（Insti）Dolutegravir（DTG） + 2个核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）作为第一和第二个核苷转录酶抑制剂（NRTIS）针对艾滋病毒（PLWH）患者的线疗法。结果，数以百万计的艾滋病毒（PLWH）的人很快将在大多数PLWH居住的低收入和中等收入国家中获得DTG。 WHO的考虑因素从基于Efavirenz的方案过渡到基于DTG的方案是基于DTG的方案的高疗效，产生通用DTG配方的相对较低的成本以及基线DTG耐药性的低风险和获得的DTG耐药性。在临床试验中，DTG + 2核苷逆转录酶抑制剂（NRTIS）在第48周（Flamingo）（Flamingo），88％（Spring-2），88％（88％），88％（88％）的病毒抑制（<50 c/ml）的治疗中表现出很高的疗效％（单个）和82％（ARIA）的参与者中，只有1-2％的数据，而不在<50 c/ml的窗口中。这些试验非常重要，这些试验表明，在病毒学衰竭的情况下，在整合酶和逆转录酶基因中无法检测到已知的抗性相关突变（RAM）。同样，DTG + 2 NRTI在治疗中表现出很高的疗效，并且耐药性耐药性很少5。但是，选择并密切监测临床试验参与者，包括额外的医生就诊，更频繁的病毒负荷测量和基因型耐药性分析，并在病毒学衰竭的情况下更快地转换为其他组合抗逆转录病毒疗法（CART）。目前尚不清楚这种高功效和缺乏获得的药物耐药性是否会在低收入和中等收入国家的临床实践中进行。因此，现在是公共卫生的优先事项，可以评估在这些国家的现实生活环境中病毒学衰竭的风险以及随后的Insti抵抗力的发展。我们建议在一个拥有860,000 plwh的国家进行此类研究，因为这个国家已经实施了DTG方案，因此可以作为其他低收入和中等收入国家的典范。

关于巴西DTG + 2 NRTI的功效和获得耐药性的初步数据。

从2017年1月开始，巴西建议的一线方案是固定剂量组合300 mg加上lamivudine 300毫克的固定剂量组合，与DTG 50 mg（TL+D）结合使用。 2017年，在巴西，有54,175个PLWH作为一线疗法开始了TL+D，而26,417 PLWH从含拉尔特格雷夫的货车转换为TL+D，其中占该国77％的个人启动购物车。如图1所示，接受TL+D的个人中有8％的病毒负荷在18个月后的治疗后> 50 c/ml，基于临床试验结果，这比预期的高于预期。通常，截至2017年12月，从巴西的581,064个人接受治疗的人，有85％的病毒载荷<50 c/ml（来源：MS/SVS/Dectionamto de ist，AIDS E Hepatites E Hepatites Virais，Brasil）。截至2018年11月，170,000 PLWH在巴西接收DTG。

在用TL+D进行一线治疗期间经历过病毒衰竭的84名患者中，有11例低水平的病毒血症（50-500 c/ml），在IN：2例患者中，有5例患者（5.9％）患者（5.9％）：2例患者R263Q，一个带有G118R，一个带E138A，一个带有R263R/K的R263r/k，in Plus K70E+M184V在RT中。六个（7.1％）在抗性突变中较小的个体：L74i/m（2例）； G140R+G163R; v151a; v151i; T97A; E157Q;和M50i。在耐药性途径的突变L101I和T124A中多态性的流行率分别为53.5％和46.4％，显着高于巴西幼稚的患者。八名（9.5％）患者在RT中呈现T+L RAM，其中3例具有K70E+M184V。 25.6％的患者中存在与TL+D（例如TAM，NNRTI和PI）无关的突变，我们已经测试过的1,568例抗逆转录病毒患者的代表性全国样本中，大得多。所有这些结果均在表1中描述。因此，病毒学衰竭时IN和RT RAM的检测表明，对一线TL+D的选定耐药性比临床试验中报道的更为普遍。应该更好地评估巴西和TDR的TL+D失败之间的明显关联，以及在DTG失败过程中可能出现的多态性突变中的作用。这些结果共同研究了在这种情况下对病毒学衰竭和随后获得的Insti抗性的进一步研究。

在用TL+D进行一线治疗期间经历过病毒衰竭的84名患者中，有11例低水平的病毒血症（50-500 c/ml），在IN：2例患者中，有5例患者（5.9％）患者（5.9％）：2例患者R263Q，一个带有G118R，一个带E138A，一个带有R263R/K的R263r/k，in Plus K70E+M184V在RT中。六个（7.1％）在抗性突变中较小的个体：L74i/m（2例）； G140R+G163R; v151a; v151i; T97A; E157Q;和M50i。在耐药性途径的突变L101I和T124A中多态性的流行率分别为53.5％和46.4％，显着高于巴西幼稚的患者。八名（9.5％）患者在RT中呈现T+L RAM，其中3例具有K70E+M184V。 25.6％的患者中存在与TL+D（例如TAM，NNRTI和PI）无关的突变，我们已经测试过的1,568例抗逆转录病毒患者的代表性全国样本中，大得多。所有这些结果均在表1中描述。因此，病毒学衰竭时IN和RT RAM的检测表明，对一线TL+D的选定耐药性比临床试验中报道的更为普遍。应该更好地评估巴西和TDR的TL+D失败之间的明显关联，以及在DTG失败过程中可能出现的多态性突变中的作用。这些结果共同研究了在这种情况下对病毒学衰竭和随后获得的Insti抗性的进一步研究。

方法

研究设计：这是一项前瞻性嵌套案例对照研究，比较了24周的治疗开始（病例）与随机选择的2：1对照患者患有病毒载荷检测限制的人2：1治疗开始后的几周。

在巴西PLWH失败的DTG失败的PLWH的识别将包括在巴西的5个大型临床地点：一个收集地点将在巴西最南部的菌株南部，其中85％的菌株是亚型C，巴西东北部，有30％的样品为亚型F，桑托斯市，巴西东南部，其中50％的菌株是BF重组形式（CRF_28，CRF_29和独特的重组形式），Sao Paulo和Rio de Janeiro。在每个地点，研究护士将确定将启动TL + D方案的PLWH，并在非正式同意后收集基线样本并将其发送到中央实验室（R DIAZ，PI）。目前，将从每个患者中收集流行病学，病毒学和免疫学数据，并存储在中央数据库中。我们预计将在24周期间招募2500名患者进行抗逆转录病毒疗法。招募12和24周后，这些招募的患者将面向血浆病毒负荷。我们预计，到第24周，有8％的招募个体将达到研究的主要终点，即抗逆转录病毒病毒学衰竭，这些人的血液样本也将被送到DIAZ实验室进行基因型抗性测试。

案例和控件将定义为：

• 病例：艾滋病毒感染了亚型C，亚型F或BF重组形式，他们使用TL+D至少24周，并具有确认的血浆病毒载荷> 200份/mL。我们预计将包括来自上述定义的200个人的样本。
• 对照：艾滋病毒感染了亚型C，亚型F或BF重组形式，他们使用TL+D至少24周，并且具有确认的血浆病毒载荷<50拷贝/mL。我们将从对照个体中随机选择400个样本，以通过在治疗开始前在基线处存在的HIV菌株来表征。

基于这三个地点接收CART的PLWH的总数，我们的初步结果显示了8％的病毒性衰竭率，并且假设将丢失10％以进行随访，我们将招募2,500 PLWH以获得200个人经历了病毒学衰竭。根据我们的初步结果，可以保守地假设这些患者中有10％将在基线时具有TDR。

将PLWH纳入临床部位的协调：

在巴西，所有受艾滋病毒感染的人有权自由获得抗逆转录病毒疗法。截至2018年11月，通过公共卫生系统收到了17万个人。本研究的参与者将以5个大型临床单位招募，所有这些都在多中心研究中经验丰富。在每个站点中，将雇用专门的研究护士。他/她将负责识别，招聘，同意和确保对研究参与者的跟进。

数据库管理：

将在GitHub（https://github.com/）上设立一个私人存储库，该存储库将访问远程研究人员（医师和护士），并在Diaz Retrovirology Laboratory的数据管理和分析中进行中央协调。我们将准备一个简短的Excel格式表格，供远程研究人员使用以输入数据并用作电子案例报告表。对于每个患者，远程研究人员都将输入所需的数据，所有条目都将组合到数据库中，并将个人文件放到逆行病毒实验室的计算机中，以便离线存储。分析将由Retrovirolology Lab的James R Hunter博士进行。

预期的结果和替代方法：

我们不会预期招募预期的案件和对照次数会遇到困难。但是，扩展到其他站点不应代表任何重大挑战。这是因为这五个地点的每个实验室负责为各自城市的几个初级保健设施执行病毒载荷。因此，可以扩大相同的程序，从主要医院接近的初级保健设施中招募参与者。

• 艾滋病病毒
• 药品
• 反抗

• 病毒学衰竭
  病毒载荷在窗户周期高于检测限
  干预：药物：替诺福韦催眠
• 病毒学成功
  病毒负载在窗户周期
  干预：药物：替诺福韦催眠

• Clotet B，Feinberg J，Van Lunzen J，Khuong-Josses MA，Antinori A，Dumitru I，Pokrovskiy V，Fehr J，Ortiz R，Saag M，Saag M，Harris J，Harris J，Brennan C，Brennan C，Fujiwara T，Fujiwara T，Min S; ING114915学习团队。每日一次的Dolutegravir与Darunavir和HIV-1感染的抗逆转录病毒 - 不属于HIV-1感染的成年人（Flamingo）：48周的抗逆转录病毒 - 未随机开放标签3B研究结果。柳叶刀。 2014年6月28日； 383（9936）：2222-31。 doi：10.1016/s0140-6736（14）60084-2。 Epub 2014 Apr 1. Erratum在：柳叶刀。 2015年6月27日； 385（9987）：2576。
• Raffi F，Jaeger H，Quiros-Roldan E，Albrecht H，Belonosova E，Gatell JM，Baril JG，Domingo P，Brennan C，Almond S，Min S;延长的Spring-2研究小组。每天一次的Dolutegravir与HIV-1感染的抗逆转录病毒 - 不属于NIV-1的成年人（Spring-2研究）中的每日两次Raltegravir（Spring-2研究）：96周来自一项随机，双盲，非效率试验。柳叶刀感染。 2013年11月； 13（11）：927-35。 doi：10.1016/s1473-3099（13）70257-3。 EPUB 2013年9月25日。
• Walmsley S，Baumgarten A，Berenguer J，Felizarta F，Florence E，Khuong-Josses MA，Kilby JM，Lutz T，Podzamczer D，Portilla J，Roth N，Wong N，Wong D，Wong D，Granier C，Granier C，Wynne B，Wynne B，Pappa K.简介报告：简短报告：简介： Dolutegravir加上Abacavir/Lamivudine用于治疗抗逆转录病毒治疗患者的HIV-1感染：第96周和第144周的单个随机临床试验结果。 J采集免疫缺陷综合症。 2015年12月15日； 70（5）：515-9。 doi：10.1097/qai.0000000000000790。勘误：J获取免疫缺陷综合症。 2016年1月1日； 71（1）：E33。
• Orrell C，Hagins DP，Belonosova E，Porteiro N，Walmsley S，FalcóV，Man Cy，Aylott A，Buchanan AM，Wynne B，Wynne B，Vavro C，Aboud M，Smith KY； ARIA学习团队。固定剂量组合Dolutegravir，Abacavir和Lamivudine vs Ritonavir促进的Atazanavir Plus Tenofovir disoproxil fumarate和Emtricitabine在先前未经治疗的HIV-1感染女性中（ARIA）（ARIA）：第48周的结果：随机的，开放式，非宽带，非本阶段，非本质，非局部，非脑，非本阶段，阶段3B研究。柳叶刀艾滋病毒。 2017年12月; 4（12）：E536-E546。 doi：10.1016/s2352-3018（17）30095-4。 Epub 2017年7月17日。 2017年12月; 4（12）：E535。
• Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, Shuldyakov A, Brites C, Andrade-Villanueva JF, Richmond G, Buendia CB, Fourie J, Ramgopal M, Hagins D, Felizarta F, Madruga J, Reuter T, Newman T, Small CB, Lombaard J，Grinsztejn B，Dorey D，Underwood M，Griffith S，Min S；扩展的帆船学习团队。在抗逆转录病毒经验的，积分酶抑制剂的艾滋病毒的成年人中，多鲁拉特奶酪与拉尔特格雷尔（Raltegravir）与HIV：第48周来自随机，双盲，非劣质帆船研究结果。柳叶刀。 2013年8月24日； 382（9893）：700-8。 doi：10.1016/s0140-6736（13）61221-0。 Epub 2013年7月3日。 2014年1月4日； 383（9911）：30。
• Malet I，Subra F，Charpentier C，Collin G，Descamps D，Calvez V，Marcelin AG，Delelis O.位于整合酶基因外部的突变可以赋予HIV-1积分酶链转移抑制剂。 MBIO。 2017年9月26日； 8（5）。 PII：E00922-17。 doi：10.1128/mbio.00922-17。
• das at berkhout B. HIV-1 RNA基因组中的息肉素水流如何引起对整合酶抑制剂Dolutegravir的抗性。 MBIO。 2018年4月10日； 9（2）。 PII：E00006-18。 doi：10.1128/mbio.00006-18。
• Wijting IEA，Lungu C，Rijnders Bja，van der Ende Me，Pham HT，Mesplede T，Pas SD，Voermans JJC，Schuurman R，Van de Vijver Damc，Boers PHM，Gruters PHM，Gruters RA，Boucher Cab，Boucher Cab，Van Kampen Jja。病毒学失效患者DoluteGravir维持单一疗法的HIV-1抗性动力学。 J感染Dis。 2018年7月24日； 218（5）：688-697。 doi：10.1093/infdis/jiy176。
• Darcis G，Berkhout B.人类免疫缺陷病毒对Dolutegravir的抗性：我们看不到错误的地方吗？ J感染Dis。 2018年11月5日； 218（12）：2020。 doi：10.1093/infdis/jiy474。
• Wijting IEA，Lungu C，Rijnders Bja，van der Ende Me，Pham HT，Mesplede T，Pas SD，Voermans JJC，Schuurman R，Van de Vijver Damc，Boers PHM，Gruters PHM，Gruters RA，Boucher Cab，Boucher Cab，Van Kampen Jja。回复Darcis和Berkhout。 J感染Dis。 2018年11月5日； 218（12）：2020-2021。 doi：10.1093/infdis/jiy475。
• 世界卫生组织。有关一线和二线抗逆转录病毒方案以及暴露后预防的建议以及有关艾滋病毒早期诊断的建议：临时指导。日内瓦：世界卫生组织； 2018（WHO/CDS/HIV/18.18）。许可证：CC BY。 2018。
• Phillips AN，Cambiano V，Nakagawa F，Revill P，Jordan MR，Hallett TB，Doherty M，De Luca A，De Luca A，Lundgren JD，Mhangara M，Mhangara M，Apollo T，Mellors J，Mellors J，Nichols J，Nichols B，Parikh U，Parikh U，Paray D，Pillay D，Rinke de t t t t t t t ，Sigaloff K，Havlir D，Kuritzkes DR，Pozniak A，Van de Vijver D，Vitoria M，MA，Raizes E，Bertagnolio S；撒哈拉以南非洲对高水平的前ART耐药性的潜在反应的工作组。在撒哈拉以南非洲进行预处理NNRTI耐药性的情况下，公共卫生政策选择的成本效益：一项建模研究。柳叶刀艾滋病毒。 2018年3月； 5（3）：E146-E154。 doi：10.1016/s2352-3018（17）30190-x。 Epub 2017 11月22日。
• 世界卫生组织。在艾滋病毒计划中过渡到新的抗逆转录病毒：政策摘要。 WHO/HIV/2017.20。 2017。
• Mantovani NP，Azevedo RG，Rabelato JT，Sanabani S，Diaz RS，Komninakis SV。分析巴西圣保罗的HAART失败的HIV-1感染患者中对Raltegravir的抗性和选择性压力的分析。 J Clin Microbiol。 2012年6月； 50（6）：2122-5。 doi：10.1128/jcm.00539-12。 Epub 2012 3月7日。
• Hemelaar J，Gouws E，Ghys PD，Osmanov S； WHO-UNAIDS网络用于HIV隔离和表征。 2000 - 2007年期间，HIV-1分子流行病学的全球趋势。艾滋病。 2011年3月13日； 25（5）：679-89。 doi：10.1097/qad.0b013e328342ff93。
• Inocencio la，Pereira AA，Sucupira MC，Fernandez JC，Jorge CP，Souza DF，Fink HT，Diaz RS，Diaz RS，Becker IM，Suffert TA，Arruda MB，Macedo O，SimãoMB，SimãoMB，Tanuri A.巴西A.巴西毒药抵抗力抗药性：对最近被诊断出患有艾滋病毒的人的调查。 J -Int Aids Soc。 2009年9月18日； 12：20。 doi：10.1186/1758-2652-12-20。
• Arruda MB，Boullosa LT，Cardoso CC，Da Costa CM，Alves CR，De Lima ST，Kaminski HT，Aleixo AW，Alexo AW，Esposito AO，Cavalcanti AM，Riedel M，Couto-Fernandez JC，Ferreira SB，De oliveira SB，De oliveira ic，Portal Le，Portal Le，Portal Le，Portal Le，portal le ,， Portal le , portal le ,， Portal le ,， Portal le ,， Wolf HH，Fernandes SB，De Mc Pardini MI，Feiteiro MV，Tolentino FM，Diaz RS，Lopes GI，Francisco RB，VérasNM，Pires AF，Franchini M，Mesquita M，Mesquita F，Tanuri A; HIV-BRESNET。巴西HIV耐药性监测网络（HIV-BRESNET）：对治疗个体的调查。 J -Int Aids Soc。 2018年3月； 21（3）。 doi：10.1002/jia2.25032。
• Brindeiro RM，Diaz RS，Sabino EC，Morgado MG，Pires IL，Brigido L，Dantas MC，Barreira D，Teixeira PR，Tanuri A；巴西耐药性监视网络。巴西艾滋病毒耐药性监测网络（HIV-BRESNET）：长期感染个体的调查。艾滋病。 2003年5月2日； 17（7）：1063-9。
• Sabino EC，Shpaer EG，Morgado MG，Korber BT，Diaz RS，Bongertz V，Cavalcante S，Galvão-Castro B，Mullins JI，MayerA。来自巴西的人。 J Virol。 1994年10月； 68（10）：6340-6。
• DeSáFilhoDJ，Sucupira MC，Caseiro MM，Sabino EC，Diaz RS，Janini LM。鉴定巴西的两种艾滋病毒1型循环重组形式。艾滋病潮逆转录病毒。 2006年1月； 22（1）：1-13。勘误：AIDS res hum逆转录病毒。 2006年8月； 22（8）：824。 Casiero，Marcos M [已更正为Caseiro，Marcos M]。
• Sucupira MC，Munerato P，Silveira J，Santos AF，Janini LM，Soares MA，Diaz RS。进化枝C，F和B/F重组抗逆转录病毒HIV 1型1菌株中对进化枝C，F和B/F的表型敏感性。艾滋病潮逆转录病毒。 2013年6月； 29（6）：880-6。 doi：10.1089/aid.2012.0259。 Epub 2013 3月8日。
• Quashie PK，Oliviera M，Veres T，Osman N，Han YS，Hassounah S，Lie Y，Huang W，MesplèdeT，Wainberg MA。 G118R，H51Y和E138K抗性取代的差异效应在不同亚型的HIV积分酶中。 J Virol。 2015年3月； 89（6）：3163-75。 doi：10.1128/jvi.03353-14。 Epub 2014年12月31日。
• Han YS，MesplèdeT，Wainberg MA。 HIV-1亚型在抗积分酶抑制剂的耐药性中的差异。感染遗传Evol。 2016年12月; 46：286-291。 doi：10.1016/j.meegid.2016.06.047。 EPUB 2016年6月25日。评论。
• CID-SILVA P，Margusino-FramiñánL，Balboa-Barreiro V，Martín-Herranz I，Castro-Iglesias’s，Pernas-Souto B，Llibre JM，PovedaE。在整合酶抑制剂上。艾滋病。 2018年1月2日； 32（1）：121-125。 doi：10.1097/qad.0000000000001679。

纳入标准：

PATINTS开始使用Tenofovir/Laimudine + Dolutegravir开始一线抗HIV治疗

≥18≤65

排除标准：

无法理解和签署知情同意书