引言慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是气道的进行性和不可逆转的阻塞，这基本上会影响小气道（慢性阻塞性支气管炎），与肺实质（Emphysema）的破坏相关。 45岁以上的人中有10％患有COPD。 COPD预计到2020年将成为世界上死亡率的第三大主要原因。西方国家的COPD的主要原因是慢性烟草烟与气道接触，许多有毒物质和活性氧（ROS）大量进入诱导氧化应激的身体（OS）。 COPD中的OS既是外源性（ROS吸入）和内源性（由毒害毒性和自身疾病引起的ROS）。一些研究人员认为，COPD中的OS与与慢性炎症过程相关的特殊类型的加速细胞衰老密切相关，该过程不仅影响呼吸系统，而且还影响了身体的许多其他部位（骨骼肌，心血管系统，全球代谢， ，免疫系统等）。

线粒体功能障碍在氧化应激，细胞衰老和慢性炎症中起着中心但不是专有的作用。因此，更好地了解COPD潜在的线粒体功能障碍将使您更好地了解生理病理学并确定新的可能的治疗靶标。在支气管肺，肌肉和免疫区域的COPD的线粒体改变在形态和病理生理上都被广泛记录在形态上。线粒体功能障碍可能是原发性（先天性）或次级（如吸烟而获得的）。 It is a broad concept including impaired cellular energy production, excessive generation of ROS or of some metabolites from the Krebs cycle in the mitochondria, and loss of quality control of essential mitochondrial components that finally lead to abnormal output of intramitochondrial molecules (mtDNA, ATP,细胞色素C，romo1等）到细胞质和细胞外液体。这些分子中的一些表现就像潮湿（损害相关的分子模式），并诱导先天免疫的激活，从而激活炎症。已经提出了细胞色素C和romo1的血液水平作为氧化应激的标记。线粒体的主要功能是ATP的产生，ATP是维持活细胞的基本能量携带分子。 ATP的产生是由线粒体中其他能量前体通过与电子传输链（Oxphos/etc）耦合的氧化磷酸化系统产生的。这些细胞器在1）碳水化合物，脂质和蛋白质的特定代谢产物中也起着基本作用，这对于多种细胞功能至关重要，2）Hemes和类固醇激素的合成，3）“簇的管理”。 fe和s，4）细胞内钙的细胞稳态，5）先天和获得的免疫反应，以及6）调节某些类型的凋亡。

细胞对暴露的环境变化不断反应。在细胞应激的情况下（例如热量剥夺，缺乏特定的营养，温度的变化等）细胞核通过向线粒体发送信号来反应，从而使它们的功能修饰以适应变化（从核从核到核向核的变化（线粒体：例如，体育锻炼会消耗肌肉细胞中的ATP，该肌肉细胞激活AMPK，该AMPK激活了核转录辅因子PGC-1Alpha，进而激活Oxpos/ETC和线粒体生物发生）。另一方面，当线粒体本身存在压力状况时（例如，过度产生氧自由基的产生，未展开的内膜内蛋白等）信号会发送到核，以修改旨在预防/纠正线粒体的蛋白质的产生损伤，包括伴侣，抗氧化剂或蛋白水解酶蛋白水解（自主神经或细胞内逆行信号传导）。

线粒体最近已被证明能够直接或间接产生不仅会影响产生它们的细胞的肽，而且在距离效应（非自治或细胞外逆行信号传导）下具有。这些物质是由Dillin组发现的，称为线奎因，并从带压力线粒体的组织中发送信号到整个身体，是激素，使整个生物体都准备好应对细胞应激的响应。

当存在任何形式的线粒体应激（MTDNA中的先天性或获得突变，Oxphos/等产生氧化应激，线粒体毒素等）时，将释放线粒体。在哺乳动物中，线粒体应激通常与所谓的综合细胞反应（ICRS）相关。 ICR的最重要机制之一是UPR（未折叠的蛋白质反应）​​，其中线粒体与内质网系统和细胞核以协调的方式参与。

至少有两种不同类型的mitoquines：1）在线粒体DNA（mtDNA）中编码的原代微奎因和2）次级mytokines，编码在核DNA（nDNA）中，其分泌是通过压力线粒体向压力线粒体的激活信号调节的，该分泌是通过压力线粒体的激活信号来调节的。 NDNA（例如ATF4等）。人类（HN），MOTS-C（十二SC的线粒体ORF）和类似于Humanin（SHLPS 1-6）的六种肽被认为是主要的线喹，尽管数量可能更高。直到最近，人们认为线粒体DNA仅编码37个基因（仅发现了13个肽，仅发现了线粒体，所有这些基因，所有这些基因，所有这些基因的子单位，22个转移RNAS-tRNA-tRNA-和2个核糖体RNAS -RNAS -RRRNA）RNA。我们现在知道，16s和12s的rRNA包含Sorfs（“简短的开放式阅读框”，“）将分泌肽从20-30 AA转换。尚不清楚哪些密切机制调节这些线喹的合成和释放，尽管它​​们可能与线粒体核糖体激活有关。关于在ATF4激活下的次级线奎因（用核DNA编码的），我们知道成纤维细胞生长因子21（FGF21），生长和发育因子15（MIC1/GDF15），Follistatin和Inmedmedin-Medimedin-Medimedin-肾上腺素蛋白2。这些线喹也对其他刺激的反应，与线粒体无关。

Humanin是21或24 AA的肽，具有针对线粒体损伤的多种细胞保护功能（增加4个展开蛋白的抗氧化剂和伴侣的合成）。它具有抗炎（降低炎性细胞因子并提高抗炎细胞因子）和抗凋亡（阻止凋亡因子，例如BAK和IGFBP3），至少与其他许多细胞内和外胞外蛋白质相互作用，以及几种相互作用（神经系统，肝脏，心脏，血管壁，骨骼肌，视网膜色素上皮，性腺等）。它还具有有益的代谢作用（中央水平的胰岛素耐药性降低，可保护胰腺β细胞免受氧化应激，并对IGF1产生负反馈）。最近，事实证明，这种激素含量高的人随着年龄的增长而具有较小的认知障碍，而且寿命也很长。

MOTS-C是16个AA的另一个小肽，编码的mtDNA，但仅在胞质核糖体中合成，它也具有有益的抗氧化剂和代谢作用，因为它会降低胰岛素耐药性并预防肥胖症。另一方面，它增加了对某些感染的抵抗力增加并减少骨吸收，因此可能具有抗抑制性效应。 ELISA在血液中的两种激素都可以测量，尽管根据所使用的测试，血浆水平上存在某些差异。

FGF21是一种良好的激素，可刺激脂肪酸的生酮发生和β氧化。它的分泌受受体PPAR-α的禁食和激活的调节，但也众所周知，它在任何线粒体应力的情况下都会上升，从而激活线粒体 - 核心信号。 MIC1/GDF15是另一种循环激素，可减少饥饿感，激活在Postrema区域和孤立区的核中发现的特定受体水平（GFRAL）。在癌症恶病质和许多其他情况下，GDF15水平升高，其中包括COPD。当激活线粒体到核信号时，它也会释放。在COPD中，在此处审查的所有Mitoquines中，只有有关GDF15血液水平的信息，但是文献中没有有关其他线喹的水平的数据。随着COPD的进展，线粒体的血液水平可能会逐渐增加，表达了线粒体功能的进一步恶化，尽管它们的水平只能增加至一定水平，然后当线粒体损伤难以忍受时降低，从而构成了一种构成线护理反应。在COPD患者中改变了在线粒体功能障碍的背景下表达的假设线喹，并且与最坏的临床结局有关。此外，Mitquines可以用作COPD中的预后因素和潜在的治疗靶标。目标

1. - 描述对照组中的线奎水平，一组稳定的COPD门诊患者和一组恶化的COPD患者。
2. - 描述不同组COPD患者中半音水平的差异（不同水平的阻塞水平，加重高风险与无加重风险的患者，CAT评分和LT的患者患者，其余患者有10名患者，低脂肪的患者，低脂肪质量指数（FFMI）与其他患者）。
3. - 评估半音与不同临床结果（例如FFMI）之间的相关性，在6分钟步行测试，FEV1，CAT评分中行走的距离。
4. - 评估是否可以使用Mitquines来预测未来的加重和住院的风险。

方法

研究人群

包容和排除标准：

稳定的COPD患者：将从医院中选择气室门诊诊所

瓦尔德西拉（De Valdecilla）。 COPD患者必须符合以下标准：

40岁以上的基线后支支车后强迫呼气量在1 s [FEV1]/强制生命力[FVC]≤0.70。

恶化的COPD患者：将从医院的瓦尔德西拉（De Valdecilla）医院录取的患者中选择，并诊断出COPD加重。

对照组：将从没有COPD的患者或任何其他急性或慢性呼吸疾病以及患者亲戚那里获得。

在第一组中，需要接受0.05的α风险和0.2的α风险和0.2的Beta风险，而在第二组中需要90个受试者，以发现第1组的统计显着比例差异为0.45，在第2组中为0.1 。预计辍学率为5％。 Arcsinus近似。该计算是根据我们小组先前发表的研究进行的。我们计算了120例COPD患者，30例COPD患者的简单尺寸和30例对照。

目标入学率/样本量180预期入学率每月25名患者估计研究开始日期：2019年12月1日在生物库中收集的样本从2019年12月1日收集到生物化学实验室的样本01.03.2020估计的研究完成日期：（随访结束）05.04.2021研究设计和方法观察前瞻性研究。将从COPD门诊诊所，戒烟门诊诊所以及因COPD加重而住院的患者中招募患者。所有患者将获得书面知情同意参加。这项研究已经获得了Cantabria伦理委员会（CEIC）的批准。

参与者

1. 稳定的COPD（在1 s [FEV1]/强迫生命力[FVC]≤0.70的1 s [FEV1]中强迫呼气量的基线后40岁以上）将在其正常随访期间招募。
2. 对照组：年龄和性别匹配的志愿者，没有先前诊断为COPD或其他呼吸系统疾病的志愿者，并在1 s [FEV1]/强制生命能力[FVC]＆GT; 0.70的情况下强迫呼气量强迫呼气。
3. 恶化的COPD患者：先前诊断为COPD的患者（40岁或40岁以上的基线后支气管降低后强迫呼气量为1 s [FEV1]/强制生命能力[FVC]≤0.70），由于COPD恶化而被接受。

查尔森合并症指数将记录在研究的所有参与者中。研究前1个月，患有急性加重的患者，在研究期间或纳入期之前的6个月内包括肺部康复的患者，并带有其他潜在的肌肉减少症（恶性疾病，心力衰竭，甲状腺功能亢进或其他慢性灾难疾病）和患有患有的患者该研究将排除已知的慢性肾脏疾病或最近的急性肾脏损伤。血液样本和所有其他测量将在同一天接受该研究的同一天进行。

临床特征

在研究中，COPD患者将分为不同的分类组：（1）非症状患者（COPD评估测试[CAT]得分＆LT; 10）与有症状的患者（CAT评分≥10），（2）非denspneic患者（改良的医学研究委员会呼吸困难评分[MMRC]＆LT; 2）与呼吸困难患者（MMRC≥2），加重患者的高风险（患者患者的高风险）（患有2种或多个患者需要使用抗生素或全身性类固醇或至少一名医院入院治疗的患者2个或更多患者前一年）与恶化患者的风险相对低，（4）前吸烟者与活跃的吸烟者。进入研究后，将获得血液样本，并将随访1年（6个月后一次访问，在12个月后进行一次访问），并将预期记录病人和住院。在随访期间，该研究中的所有临床研究人员将对线奎因的结果视而不见。在此期间，根据他们自己的临床标准，将指示患有肺部恶化的患者自由去医院的急诊科自由去医院，医生团队将自由决定住院。

根据Mitquines水平，患者将分为两组：一组由Mitoquines最高四分位数中的患者组成，而另一组将包括Mitoquines水平的其他三分之一的患者。

测量基础呼吸困难将使用MMRC呼吸困难量表记录。猫评分将由自我管理的问卷记录。先前的恶化将从研究中的患者中记录在临床记录中。肺活量测定法将根据美国胸部学会/欧洲呼吸社会（ATS/ERS）的所有受试者测量。

人体成分将通过生物电阻抗装置（OMROM BF511，OMROM，JAPAY）估算，FFMI将计算为FFM与以米平方为单位的高度的比率。 6分钟的步行测试将根据美国胸部协会的规程进行：要求患者在6分钟内在30米的直线走廊中行走，而不会中断。在测试结束时，将记录患者和呼吸困难的距离。 Humanin和Mots-C将由Elisa（Mybiosource），FGF21 Y GDF15测量。将由Elisa（Quantikine）测量。如果可能的话，Romo1也将由Elisa测量。该研究将分为3次访问：访问1：收集血液样本和临床特征。访问访问后2：6个月1：访问后的病情和住院（数量和日期）。

研究终点主要终点：线喹可用于估计COPD患者的住院风险。

次要端点：

1. -MitoQuines可用于估计COPD患者的COPD加剧风险。
2. - COPD患者改变了线奎因。
3. - 在COPD加剧中，Mitoquines发生了变化。
4. - Mitoquines与不同的COPD变量（FEV1，FFMI ..）相关。

统计计划或数据分析数据将作为非参数数据的正态分布数据或中位数（四分位数范围）表示为平均值±SD。将使用未配对的t检验来分析组之间的差异，以获取参数数据或Mann-Whitney测试非参数数据。

使用Pearson（R）相关系数进行参数数据或Spearman等级（RS）相关系数，用于非参数数据，对数据集之间的相关性进行了检查。正态分布将通过Kolmogorov-Smirnov检验进行测试。

Kaplan-Meier估计将用于计算随着时间的推移发生事件的参与者的比例。使用COX比例风险分析的单变量和多变量分析将使用SPSS软件版本25.00的PC进行，以根据Mitoquines的基础水平分析第一个事件的开发，并确定与恶化和住院相关的风险因素。如果p值小于0.05，则将认为差异是显着的。所有报告的P值将是双面的。

局限性和道德考虑这是一项单中心研究，因此必须在多中心研究中复制它，使用来自不同国家 /地区的更多患者。尽管可以进行昂贵且复杂的复杂，但可以进行一些技术，例如使用CT或穿梭测试进行量化的肌肉活检，肌肉质量，以便更好地概述这些患者的肌肉质量和功能。

这项研究预计不会对患者进行潜在伤害。这项研究得到了Cantabria伦理委员会的批准（代码：：2018.276）。尽管该研究是由公司GlaxoSmithkline（GSK）资助的，但这是一项独立研究，研究人员没有获得任何经济补偿。

• 非常严重的COPD
  诊断患有COPD和FEV1的患者小于30
  干预：其他：没有干预。
• 严重的COPD
  诊断为COPD和FEV1小于50的患者
  干预：其他：没有干预。
• 中度COPD
  诊断为COPD和FEV1小于80的患者
  干预：其他：没有干预。
• 轻度COPD
  诊断为COPD和FEV1 80或更多的患者。
  干预：其他：没有干预。
• 控制
  非COPD对照组
  干预：其他：没有干预。
• 恶化的患者
  患者在住院后48小时因COPD加重。
  干预：其他：没有干预。

• Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, Chen R, Decramer M, Fabbri LM, Frith P, Halpin DM, López Varela MV, Nishimura M, Roche N, Rodriguez-Roisin R ，Sin DD，Singh D，Stockley R，Vestbo J，Wedzicha JA，AgustíA。诊断，管理和预防慢性阻塞性肺部疾病的全球战略2017年报告。黄金执行摘要。 Am J Respir Crit Care Med。 2017年3月1日； 195（5）：557-582。 doi：10.1164/rccm.201701-0218pp。
• Habiballa L，Salmonowicz H，Passos JF。线粒体和细胞衰老：对肌肉骨骼衰老的影响。游离辐射生物医学。 2019年2月20日； 132：3-10。 doi：10.1016/j.freeradbiomed.2018.10.417。 Epub 2018 10月15日。评论。
• Barreiro E，Gea J.慢性阻塞性肺部疾病中骨骼肌功能障碍的分子和生物学途径。 Chron Respir Dis。 2016年8月; 13（3）：297-311。 doi：10.1177/1479972316642366。 EPUB 2016 APR6。评论。
• Kang MJ，Shadel GS。慢性阻塞性肺部疾病发病机理的线粒体观点。 Tuberc Respir Dis（首尔）。 2016年10月； 79（4）：207-213。 Epub 2016年10月5日。评论。
• Nam HS，Izumchenko E，Dasgupta S，Hoque MO。慢性阻塞性肺部疾病和肺癌中的线粒体：我们现在在哪里？ Biomark Med。 2017年5月； 11（6）：475-489。 doi：10.2217/bmm-2016-0373。 Epub 2017年6月9日。评论。

纳入标准：

1. 稳定的COPD（在1 s [FEV1]/强迫生命力[FVC]≤0.70的1 s [FEV1]中强迫呼气量的基线后40岁以上）将在其正常随访期间招募。
2. 对照组：年龄和性别匹配的志愿者，没有先前诊断为COPD或其他6个呼吸系统疾病，并且在1 s（FEV1）/强制性生命能力[FVC] = 0.70的情况下强迫呼气量强迫呼气量。
3. 恶化的患者（由于严重的COPD加剧而入院后48H患者。

排除标准：

1. 肾衰竭或其他严重慢性或急性状况的患者。
2. 在过去的6周内患者患有恶化。

引言慢性阻塞性肺疾病（COPD）的特征是气道的进行性和不可逆转的阻塞，这基本上会影响小气道（慢性阻塞性支气管炎），与肺实质（Emphysema）的破坏相关。 45岁以上的人中有10％患有COPD。 COPD预计到2020年将成为世界上死亡率的第三大主要原因。西方国家的COPD的主要原因是慢性烟草烟与气道接触，许多有毒物质和活性氧（ROS）大量进入诱导氧化应激的身体（OS）。 COPD中的OS既是外源性（ROS吸入）和内源性（由毒害毒性和自身疾病引起的ROS）。一些研究人员认为，COPD中的OS与与慢性炎症过程相关的特殊类型的加速细胞衰老密切相关，该过程不仅影响呼吸系统，而且还影响了身体的许多其他部位（骨骼肌，心血管系统，全球代谢， ，免疫系统等）。

线粒体功能障碍在氧化应激，细胞衰老和慢性炎症中起着中心但不是专有的作用。因此，更好地了解COPD潜在的线粒体功能障碍将使您更好地了解生理病理学并确定新的可能的治疗靶标。在支气管肺，肌肉和免疫区域的COPD的线粒体改变在形态和病理生理上都被广泛记录在形态上。线粒体功能障碍可能是原发性（先天性）或次级（如吸烟而获得的）。 It is a broad concept including impaired cellular energy production, excessive generation of ROS or of some metabolites from the Krebs cycle in the mitochondria, and loss of quality control of essential mitochondrial components that finally lead to abnormal output of intramitochondrial molecules (mtDNA, ATP,细胞色素C，romo1等）到细胞质和细胞外液体。这些分子中的一些表现就像潮湿（损害相关的分子模式），并诱导先天免疫的激活，从而激活炎症。已经提出了细胞色素C和romo1的血液水平作为氧化应激的标记。线粒体的主要功能是ATP的产生，ATP是维持活细胞的基本能量携带分子。 ATP的产生是由线粒体中其他能量前体通过与电子传输链（Oxphos/etc）耦合的氧化磷酸化系统产生的。这些细胞器在1）碳水化合物，脂质和蛋白质的特定代谢产物中也起着基本作用，这对于多种细胞功能至关重要，2）Hemes和类固醇激素的合成，3）“簇的管理”。 fe和s，4）细胞内钙的细胞稳态，5）先天和获得的免疫反应，以及6）调节某些类型的凋亡。

细胞对暴露的环境变化不断反应。在细胞应激的情况下（例如热量剥夺，缺乏特定的营养，温度的变化等）细胞核通过向线粒体发送信号来反应，从而使它们的功能修饰以适应变化（从核从核到核向核的变化（线粒体：例如，体育锻炼会消耗肌肉细胞中的ATP，该肌肉细胞激活AMPK，该AMPK激活了核转录辅因子PGC-1Alpha，进而激活Oxpos/ETC和线粒体生物发生）。另一方面，当线粒体本身存在压力状况时（例如，过度产生氧自由基的产生，未展开的内膜内蛋白等）信号会发送到核，以修改旨在预防/纠正线粒体的蛋白质的产生损伤，包括伴侣，抗氧化剂或蛋白水解酶蛋白水解（自主神经或细胞内逆行信号传导）。

线粒体最近已被证明能够直接或间接产生不仅会影响产生它们的细胞的肽，而且在距离效应（非自治或细胞外逆行信号传导）下具有。这些物质是由Dillin组发现的，称为线奎因，并从带压力线粒体的组织中发送信号到整个身体，是激素，使整个生物体都准备好应对细胞应激的响应。

当存在任何形式的线粒体应激（MTDNA中的先天性或获得突变，Oxphos/等产生氧化应激，线粒体毒素等）时，将释放线粒体。在哺乳动物中，线粒体应激通常与所谓的综合细胞反应（ICRS）相关。 ICR的最重要机制之一是UPR（未折叠的蛋白质反应）​​，其中线粒体与内质网系统和细胞核以协调的方式参与。

至少有两种不同类型的mitoquines：1）在线粒体DNA（mtDNA）中编码的原代微奎因和2）次级mytokines，编码在核DNA（nDNA）中，其分泌是通过压力线粒体向压力线粒体的激活信号调节的，该分泌是通过压力线粒体的激活信号来调节的。 NDNA（例如ATF4等）。人类（HN），MOTS-C（十二SC的线粒体ORF）和类似于Humanin（SHLPS 1-6）的六种肽被认为是主要的线喹，尽管数量可能更高。直到最近，人们认为线粒体DNA仅编码37个基因（仅发现了13个肽，仅发现了线粒体，所有这些基因，所有这些基因，所有这些基因的子单位，22个转移RNAS-tRNA-tRNA-和2个核糖体RNAS -RNAS -RRRNA）RNA。我们现在知道，16s和12s的rRNA包含Sorfs（“简短的开放式阅读框”，“）将分泌肽从20-30 AA转换。尚不清楚哪些密切机制调节这些线喹的合成和释放，尽管它​​们可能与线粒体核糖体激活有关。关于在ATF4激活下的次级线奎因（用核DNA编码的），我们知道成纤维细胞生长因子21（FGF21），生长和发育因子15（MIC1/GDF15），Follistatin和Inmedmedin-Medimedin-Medimedin-肾上腺素蛋白2。这些线喹也对其他刺激的反应，与线粒体无关。

Humanin是21或24 AA的肽，具有针对线粒体损伤的多种细胞保护功能（增加4个展开蛋白的抗氧化剂和伴侣的合成）。它具有抗炎（降低炎性细胞因子并提高抗炎细胞因子）和抗凋亡（阻止凋亡因子，例如BAK和IGFBP3），至少与其他许多细胞内和外胞外蛋白质相互作用，以及几种相互作用（神经系统，肝脏，心脏，血管壁，骨骼肌，视网膜色素上皮，性腺等）。它还具有有益的代谢作用（中央水平的胰岛素耐药性降低，可保护胰腺β细胞免受氧化应激，并对IGF1产生负反馈）。最近，事实证明，这种激素含量高的人随着年龄的增长而具有较小的认知障碍，而且寿命也很长。

MOTS-C是16个AA的另一个小肽，编码的mtDNA，但仅在胞质核糖体中合成，它也具有有益的抗氧化剂和代谢作用，因为它会降低胰岛素耐药性并预防肥胖症' target='_blank'>肥胖症。另一方面，它增加了对某些感染的抵抗力增加并减少骨吸收，因此可能具有抗抑制性效应。 ELISA在血液中的两种激素都可以测量，尽管根据所使用的测试，血浆水平上存在某些差异。

FGF21是一种良好的激素，可刺激脂肪酸的生酮发生和β氧化。它的分泌受受体PPAR-α的禁食和激活的调节，但也众所周知，它在任何线粒体应力的情况下都会上升，从而激活线粒体 - 核心信号。 MIC1/GDF15是另一种循环激素，可减少饥饿感，激活在Postrema区域和孤立区的核中发现的特定受体水平（GFRAL）。在癌症恶病质和许多其他情况下，GDF15水平升高，其中包括COPD。当激活线粒体到核信号时，它也会释放。在COPD中，在此处审查的所有Mitoquines中，只有有关GDF15血液水平的信息，但是文献中没有有关其他线喹的水平的数据。随着COPD的进展，线粒体的血液水平可能会逐渐增加，表达了线粒体功能的进一步恶化，尽管它们的水平只能增加至一定水平，然后当线粒体损伤难以忍受时降低，从而构成了一种构成线护理反应。在COPD患者中改变了在线粒体功能障碍的背景下表达的假设线喹，并且与最坏的临床结局有关。此外，Mitquines可以用作COPD中的预后因素和潜在的治疗靶标。目标

1. - 描述对照组中的线奎水平，一组稳定的COPD门诊患者和一组恶化的COPD患者。
2. - 描述不同组COPD患者中半音水平的差异（不同水平的阻塞水平，加重高风险与无加重风险的患者，CAT评分和LT的患者患者，其余患者有10名患者，低脂肪的患者，低脂肪质量指数（FFMI）与其他患者）。
3. - 评估半音与不同临床结果（例如FFMI）之间的相关性，在6分钟步行测试，FEV1，CAT评分中行走的距离。
4. - 评估是否可以使用Mitquines来预测未来的加重和住院的风险。

方法

研究人群

包容和排除标准：

稳定的COPD患者：将从医院中选择气室门诊诊所

瓦尔德西拉（De Valdecilla）。 COPD患者必须符合以下标准：

40岁以上的基线后支支车后强迫呼气量在1 s [FEV1]/强制生命力[FVC]≤0.70。

恶化的COPD患者：将从医院的瓦尔德西拉（De Valdecilla）医院录取的患者中选择，并诊断出COPD加重。

对照组：将从没有COPD的患者或任何其他急性或慢性呼吸疾病以及患者亲戚那里获得。

在第一组中，需要接受0.05的α风险和0.2的α风险和0.2的Beta风险，而在第二组中需要90个受试者，以发现第1组的统计显着比例差异为0.45，在第2组中为0.1 。预计辍学率为5％。 Arcsinus近似。该计算是根据我们小组先前发表的研究进行的。我们计算了120例COPD患者，30例COPD患者的简单尺寸和30例对照。

目标入学率/样本量180预期入学率每月25名患者估计研究开始日期：2019年12月1日在生物库中收集的样本从2019年12月1日收集到生物化学实验室的样本01.03.2020估计的研究完成日期：（随访结束）05.04.2021研究设计和方法观察前瞻性研究。将从COPD门诊诊所，戒烟门诊诊所以及因COPD加重而住院的患者中招募患者。所有患者将获得书面知情同意参加。这项研究已经获得了Cantabria伦理委员会（CEIC）的批准。

参与者

1. 稳定的COPD（在1 s [FEV1]/强迫生命力[FVC]≤0.70的1 s [FEV1]中强迫呼气量的基线后40岁以上）将在其正常随访期间招募。
2. 对照组：年龄和性别匹配的志愿者，没有先前诊断为COPD或其他呼吸系统疾病的志愿者，并在1 s [FEV1]/强制生命能力[FVC]＆GT; 0.70的情况下强迫呼气量强迫呼气。
3. 恶化的COPD患者：先前诊断为COPD的患者（40岁或40岁以上的基线后支气管降低后强迫呼气量为1 s [FEV1]/强制生命能力[FVC]≤0.70），由于COPD恶化而被接受。

查尔森合并症指数将记录在研究的所有参与者中。研究前1个月，患有急性加重的患者，在研究期间或纳入期之前的6个月内包括肺部康复的患者，并带有其他潜在的肌肉减少症（恶性疾病，心力衰竭，甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他慢性灾难疾病）和患有患有的患者该研究将排除已知的慢性肾脏疾病或最近的急性肾脏损伤。血液样本和所有其他测量将在同一天接受该研究的同一天进行。

临床特征

在研究中，COPD患者将分为不同的分类组：（1）非症状患者（COPD评估测试[CAT]得分＆LT; 10）与有症状的患者（CAT评分≥10），（2）非denspneic患者（改良的医学研究委员会呼吸困难评分[MMRC]＆LT; 2）与呼吸困难患者（MMRC≥2），加重患者的高风险（患者患者的高风险）（患有2种或多个患者需要使用抗生素或全身性类固醇或至少一名医院入院治疗的患者2个或更多患者前一年）与恶化患者的风险相对低，（4）前吸烟者与活跃的吸烟者。进入研究后，将获得血液样本，并将随访1年（6个月后一次访问，在12个月后进行一次访问），并将预期记录病人和住院。在随访期间，该研究中的所有临床研究人员将对线奎因的结果视而不见。在此期间，根据他们自己的临床标准，将指示患有肺部恶化的患者自由去医院的急诊科自由去医院，医生团队将自由决定住院。

根据Mitquines水平，患者将分为两组：一组由Mitoquines最高四分位数中的患者组成，而另一组将包括Mitoquines水平的其他三分之一的患者。

测量基础呼吸困难将使用MMRC呼吸困难量表记录。猫评分将由自我管理的问卷记录。先前的恶化将从研究中的患者中记录在临床记录中。肺活量测定法将根据美国胸部学会/欧洲呼吸社会（ATS/ERS）的所有受试者测量。

人体成分将通过生物电阻抗装置（OMROM BF511，OMROM，JAPAY）估算，FFMI将计算为FFM与以米平方为单位的高度的比率。 6分钟的步行测试将根据美国胸部协会的规程进行：要求患者在6分钟内在30米的直线走廊中行走，而不会中断。在测试结束时，将记录患者和呼吸困难的距离。 Humanin和Mots-C将由Elisa（Mybiosource），FGF21 Y GDF15测量。将由Elisa（Quantikine）测量。如果可能的话，Romo1也将由Elisa测量。该研究将分为3次访问：访问1：收集血液样本和临床特征。访问访问后2：6个月1：访问后的病情和住院（数量和日期）。

研究终点主要终点：线喹可用于估计COPD患者的住院风险。

次要端点：

1. -MitoQuines可用于估计COPD患者的COPD加剧风险。
2. - COPD患者改变了线奎因。
3. - 在COPD加剧中，Mitoquines发生了变化。
4. - Mitoquines与不同的COPD变量（FEV1，FFMI ..）相关。

统计计划或数据分析数据将作为非参数数据的正态分布数据或中位数（四分位数范围）表示为平均值±SD。将使用未配对的t检验来分析组之间的差异，以获取参数数据或Mann-Whitney测试非参数数据。

使用Pearson（R）相关系数进行参数数据或Spearman等级（RS）相关系数，用于非参数数据，对数据集之间的相关性进行了检查。正态分布将通过Kolmogorov-Smirnov检验进行测试。

Kaplan-Meier估计将用于计算随着时间的推移发生事件的参与者的比例。使用COX比例风险分析的单变量和多变量分析将使用SPSS软件版本25.00的PC进行，以根据Mitoquines的基础水平分析第一个事件的开发，并确定与恶化和住院相关的风险因素。如果p值小于0.05，则将认为差异是显着的。所有报告的P值将是双面的。

局限性和道德考虑这是一项单中心研究，因此必须在多中心研究中复制它，使用来自不同国家 /地区的更多患者。尽管可以进行昂贵且复杂的复杂，但可以进行一些技术，例如使用CT或穿梭测试进行量化的肌肉活检，肌肉质量，以便更好地概述这些患者的肌肉质量和功能。

这项研究预计不会对患者进行潜在伤害。这项研究得到了Cantabria伦理委员会的批准（代码：：2018.276）。尽管该研究是由公司GlaxoSmithkline（GSK）资助的，但这是一项独立研究，研究人员没有获得任何经济补偿。

• 非常严重的COPD
  诊断患有COPD和FEV1的患者小于30
  干预：其他：没有干预。
• 严重的COPD
  诊断为COPD和FEV1小于50的患者
  干预：其他：没有干预。
• 中度COPD
  诊断为COPD和FEV1小于80的患者
  干预：其他：没有干预。
• 轻度COPD
  诊断为COPD和FEV1 80或更多的患者。
  干预：其他：没有干预。
• 控制
  非COPD对照组
  干预：其他：没有干预。
• 恶化的患者
  患者在住院后48小时因COPD加重。
  干预：其他：没有干预。

• Vogelmeier CF, Criner GJ, Martinez FJ, Anzueto A, Barnes PJ, Bourbeau J, Celli BR, Chen R, Decramer M, Fabbri LM, Frith P, Halpin DM, López Varela MV, Nishimura M, Roche N, Rodriguez-Roisin R ，Sin DD，Singh D，Stockley R，Vestbo J，Wedzicha JA，AgustíA。诊断，管理和预防慢性阻塞性肺部疾病的全球战略2017年报告。黄金执行摘要。 Am J Respir Crit Care Med。 2017年3月1日； 195（5）：557-582。 doi：10.1164/rccm.201701-0218pp。
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纳入标准：

1. 稳定的COPD（在1 s [FEV1]/强迫生命力[FVC]≤0.70的1 s [FEV1]中强迫呼气量的基线后40岁以上）将在其正常随访期间招募。
2. 对照组：年龄和性别匹配的志愿者，没有先前诊断为COPD或其他6个呼吸系统疾病，并且在1 s（FEV1）/强制性生命能力[FVC] = 0.70的情况下强迫呼气量强迫呼气量。
3. 恶化的患者（由于严重的COPD加剧而入院后48H患者。

排除标准：

1. 肾衰竭或其他严重慢性或急性状况的患者。
2. 在过去的6周内患者患有恶化。