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出境医 / 临床实验 / GSK3228836在患有慢性肝炎的参与者(CHB)的研究(B-clear)

GSK3228836在患有慢性肝炎的参与者(CHB)的研究(B-clear)

研究描述
简要摘要:
慢性丙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大的医疗问题。 GSK3228836证明了未接受治疗的CHB参与者和CHB参与者的稳定核(T)IDE治疗中的目标参与。这项研究旨在评估GSK3228836的治疗是否可以实现持续的病毒学反应(SVR),即小于定量的(<)下限(LLOQ)和HBV脱氧核糖核酸(DNA)<lloq(DNA)<lloq(DNA)<lloq(DNA)<lloq(DNA)<lloq(DNA)<lloq的丙型肝炎病毒表面抗原(HBSAG) GSK3228836治疗端持续24周。此外,该研究还将评估GSK3228836在4种剂量方案中GSK3228836的安全性,耐受性,药代动力学和药效学特性。这项研究将评估两名CHB参与者中GSK3228836治疗的功效和安全性;稳定核(T)IDE治疗的参与者(队列1)和目前不接受核(T)IDE治疗的参与者(队列2)。对于每个人群,参与者将被随机分为4个不同的平行臂之一接受治疗。该研究将包括筛查,治疗和治疗后随访阶段。大约有440名参与者将参加该研究。

病情或疾病 干预/治疗阶段
肝炎b药物:GSK3228836药物:安慰剂药物:核(T)IDE治疗阶段2

学习规划
研究信息的布局表
研究类型介入(临床试验)
估计入学人数 440名参与者
分配:随机
干预模型:并行分配
干预模型描述: CHB的参与者将分为两个不同的队列。稳定核(T)IDE治疗的参与者和目前未接受核(T)IDE治疗的参与者。对于每个队列,参与者将被随机分为4个不同的平行臂之一接受治疗。
掩蔽:单人(参与者)
掩盖说明:参与者将对研究治疗视而不见。
主要意图:治疗
官方标题: IIB阶段多中心,随机,部分盲平行队列研究,以评估GSK3228836治疗在患有慢性乙型肝炎病毒的参与者中的疗效和安全性(B-clear)
实际学习开始日期 2020年7月27日
估计的初级完成日期 2022年3月8日
估计 学习完成日期 2022年3月8日
武器和干预措施
手臂 干预/治疗
实验:队列1:GSK3228836 300 mg + ld
稳定核(T)IDE治疗的合格参与者将每周接受300毫克(MG)GSK3228836,每周24周一次,在第4天和第11天,加载剂量(LD)为300 mg GSK3228836。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:核(T)IDE治疗
在研究期间,参加研究后接受核苷(T)IDE治疗的参与者将继续接受核苷酸治疗。

实验:队列1:GSK3228836 300 mg + LD/ GSK3228836 150 mg +安慰剂
稳定核(T)IDE治疗的合格参与者将每周接受300 mg GSK3228836,持续12周,而LD在第4天和第11天将接受300 mg GSK3228836与安慰剂匹配以保持参与者的盲目性。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

药物:核(T)IDE治疗
在研究期间,参加研究后接受核苷(T)IDE治疗的参与者将继续接受核苷酸治疗。

实验:队列1:GSK3228836 300 mg + LD/安慰剂
稳定核(T)IDE治疗的合格参与者每周将每周接受300 mg GSK3228836,共12周,LD在第4天和第11天的LD为300 mg GSK3228836,其安慰剂每周一次,每周安慰剂一次,每周一次。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

药物:核(T)IDE治疗
在研究期间,参加研究后接受核苷(T)IDE治疗的参与者将继续接受核苷酸治疗。

实验:队列1:安慰剂/ GSK3228836 300 mg +安慰剂LD
稳定核(T)IDE治疗的合格参与者每周将每周接受安慰剂治疗,然后每周300 mg GSK3228836,每周12周,安慰剂LD与安慰剂LD一起在第4天和第11天进行匹配。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

药物:核(T)IDE治疗
在研究期间,参加研究后接受核苷(T)IDE治疗的参与者将继续接受核苷酸治疗。

实验:队列2:GSK3228836 300 mg + ld
符合条件的参与者(T)IDE疗法(T)IDE治疗将在第4天和第11天,每周将获得300 mg GSK3228836,持续24周,而LD为300 mg GSK3228836。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

实验:队列2:GSK3228836 300 mg + LD/ GSK3228836 150 mg +安慰剂
符合条件的参与者(T)IDE治疗目前未进行的参与者每周将每周接收300 mg GSK3228836,持续12周,LD在第4天和第11天的LD为300 mg GSK3228836与安慰剂一起匹配以保持参与者的盲目性。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

实验:队列2:GSK3228836 300 mg + LD/安慰剂
符合条件的参与者(T)IDE治疗中未进行的符合条件的参与者每周将每周接受300 mg GSK3228836,持续12周,而LD在第4天和第11天的LD为300 mg GSK3228836,其安慰剂每周一次,随后每周一次。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

实验:队列2:安慰剂/ GSK3228836 300 mg +安慰剂LD
符合条件的参与者目前未参加核(T)IDE治疗,每周将每周接受安慰剂,然后每周300 mg GSK3228836与安慰剂LD一起进行12周,以在第4天和第11天进行匹配。
药物:GSK3228836
GSK3228836将以清晰的无色至略带黄色的溶液作为单位剂量强度为150 mg/ml的注射,每周一次地皮施用。

药物:安慰剂
安慰剂将作为清晰的无色解决方案提供,以便每周一次地皮下施用。

结果措施
主要结果指标
  1. 获得SVR的参与者的百分比[时间范围:最多到第48周]
    持续反应定义为从GSK3228836治疗结束的24周连续的,在此期间,血清中的HBSAG水平仍然<lloq和HBV DNA <lloq。


次要结果度量
  1. 实现HBSAG <lloq的参与者的百分比[时间范围:直到第24周]
    将评估在治疗结束时实现HBSAG <lloq的参与者。

  2. 获得HBV DNA <LLOQ的参与者的百分比[时间范围:直到第24周]
    将评估在治疗结束时实现HBV DNA <lloq的参与者。

  3. 在没有救援药物的情况下,随着时间的流逝,丙氨酸氨基转移酶(ALT)归一化的参与者的百分比[时间范围:第48周]
    在没有救援药物的情况下,将评估基线ALT高于正常(ULN)的(ULN)上限(ULN)上限(ULN)的(ULN)上限的参与者。

  4. 指示时间点的HBSAG级别[时间范围:第1天到第48周]
    将从参与者收集血样,以评估指定时间点的HBSAG水平。

  5. 随着时间的推移[时间范围:基线(第1天)和第48周的HBSAG中的基线更改]
    将从参与者收集血样,以评估指定时间点的HBSAG水平。

  6. 指示时间点的HBV DNA级别[时间范围:第1天到第48周]
    将从参与者收集血样,以评估指定时间点的HBV DNA水平。

  7. 随着时间的推移,HBV DNA的基线[时间范围:基线(第1天)和第48周]
    将从参与者收集血样,以评估指定时间点的HBV DNA水平。

  8. 乙型肝炎病毒E-抗原(HBEAG)在指示的时间点[时间范围:第1天到第48周]
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBEAG水平。

  9. 随着时间的流逝,HBEAG级别的基线[时间范围:基线(第1天)和第48周的变化]
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBEAG水平。

  10. 指示的时间点[时间范围:第1天到第48周],肝B表面抗体(HBSAB)水平
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBSAB水平。

  11. 随着时间的推移,HBSAB级别的基线变化[时间范围:基线(第1天)和第48周]
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBSAB水平。

  12. 指示时间点的HBEAB级别[时间范围:第1天到第48周]
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBEAB水平。

  13. 随着时间的流逝,HBEAB级别的基线[时间范围:基线(基线)(第1天)和第48周的变化]
    将收集血液样本以评估每个参与者的HBEAB水平。

  14. 在没有救援药物的情况下进行ALT标准化的时间[时间范围:第1天到第48周]
    在没有救援药物的情况下,将在基线Alt> ULN的参与者中测量ALT归一化的时间。

  15. 随着时间的流逝,获得SVR的参与者的百分比[时间范围:24周]
    持续的反应定义为从GSK3228836治疗结束的24周连续的,在此期间,血清中HBSAG的水平仍然小于LLOQ和HBV DNA小于LLOQ。

  16. GSK3228836-强制性药代动力学(PK)[时间范围:第14周至第24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  17. AUC施用核(T)IDE治疗 - 密集型PK [时间范围:在第14周至24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  18. 给药GSK3228836-密集型PK后,剂量间隔(CTAU)的浓度(CTAU)
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  19. 核(T)IDE治疗 - 密集型PK后的CTAU [时间范围:在第14周至24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  20. GSK3228836-密集型PK [时间范围:第14周至第24周之间的任何一周],最大观察到的浓度(CMAX)
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  21. 核(T)IDE治疗 - 密集型PK后的CMAX [时间范围:在第14周至24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  22. GSK3228836-密集型PK [时间范围:第14周至第24周之间的任何一个星期]
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  23. 核(T)IDE治疗 - 密集型PK后的TMAX [时间范围:在第14周至周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  24. GSK3228836-密集型PK的明显皮下等离子体清除[时间范围:第14周至周24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  25. 核(T)IDE强度PK的明显口服血浆清除[时间范围:14周到第24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  26. GSK3228836的终端半衰期(T1/2) - 所有参与者[时间范围:从第15周到第44周]
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  27. 给药后的T1/2(T)IDE治疗 - 所有参与者[时间范围:在第14周至24周之间的任何一周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核酸核(T)IDE治疗的PK分析。

  28. CTAU执行GSK3228836-所有参与者[时间范围:从第1周到第25周]
    将在指定的时间点收集血液样本以分析GSK3228836的PK分析。

  29. 给予核(T)IDE治疗后的CTAU - 所有参与者[时间范围:从第1周到第25周]
    将在指定的时间点收集血液样本以进行核(T)IDE的PK分析


资格标准
有资格信息的布局表
有资格学习的年龄: 18岁以上(成人,老年人)
有资格学习的男女:全部
接受健康的志愿者:
标准

纳入标准:

  • 签署知情同意时,至少18岁。
  • 筛查前几个月的慢性HBV感染的参与者,目前不在核(T)IDE模拟治疗群体上定义为从未接受过HBV治疗的参与者(治疗幼稚)或必须具有终结核的参与者( t)筛查访问前至少6个月IDE治疗;或目前接受稳定的核(T)IDE模拟治疗群体定义为筛查前至少6个月的核(T)IDE方案没有变化,并且在研究期间没有计划对稳定方案的计划变化。
  • 血浆或血清HBSAG浓度>每毫升(IU/mL)100个国际单位。
  • 等离子体或血清HBV DNA浓度:参与者目前尚未进行核(T)IDE模拟疗法,血浆或血清HBV DNA> 2000 IU/ml;接受稳定核(T)IDE模拟治疗的参与者必须得到充分抑制,定义为血浆或血清HBV DNA <90 IU/mL。
  • 对于治疗幼稚的参与者和目前尚未接受治疗的参与者的替代:Alt <3次ULN如果由独立数据监测委员会(IDMC)同意,在审查安全数据后,ALT纳入标准可能会扩展到包括在内ALT <5倍ULN的参与者;对于接受稳定核(T)IDE模拟疗法的参与者而言,ALT小于(<= 2)倍ULN。
  • 男性和/或女性:如果男性参与者在干预期间同意以下内容,并且在最后一次研究治疗后至少90天有资格参加:避免捐赠精子,并避免异性恋性交为他们的首选和通常的生活方式(长期戒酒和持久),并同意保持戒酒或必须同意使用避孕/障碍,如下所述:同意使用男性避孕套(也应告知女性伴侣对女性伴侣的利益在与目前尚未怀孕的生育潜力的妇女发生性关系时,使用高效的避孕方法可能会破坏或泄漏)。女性参与者有资格参加:如果她未怀孕或母乳喂养,并且至少适用以下条件之一:不是有生育潜力的女性(WOCBP),或者是WOCBP,并且使用一种非常有效的避孕方法(与每年的失败率<1%),最好在干预期间和最后一次剂量研究后的90天内使用较低的用户依赖性; WOCBP在第一次剂量的研究干预之前必须具有确认的月经期(例如,还应考虑其他评估[例如,运动员的闭经,节育症])和24小时内高度敏感的妊娠试验(尿液或血清)。在研究治疗的第一次剂量之前。
  • 男性或女性的避孕药使用应与参与临床研究的人们有关避孕方法的本地法规一致。
  • 研究人员负责审查病史,月经史和最近的性活动,以降低患有早期未被发现怀孕的妇女的风险。
  • 能够给予签署的知情同意。

排除标准:

  • 除了病史中的慢性HBV感染(例如,除慢性HBV以外的中度重度肝脏疾病外,急性冠状动脉综合征在筛查后6个月内,筛查后的3个月内进行重大手术,重大/不稳定的心脏疾病,未控制的糖尿病, ,出血临床或凝血病)或体格检查。
  • 丙型肝炎病毒(HCV),人免疫缺陷病毒(HIV),丙型肝炎病毒(HDV)的当前或过去病史共同感染。
  • 由天冬氨酸氨基转移酶(AST) - 平台 - 植物指数(APRI)> 2和纤维化/纤维曲线效果> 0.7确定的肝硬化和/或肝硬化证据的史和/或证据。如果仅一个参数(APRI或纤维化/原纤维蛋白)是阳性的,则在允许将研究纳入研究之前,需要与医疗监护仪进行讨论。不管纤维化/纤维最高分数如何,如果参与者符合以下标准之一,则将被排除在研究之外:肝活检(即Metavir得分F4);肝脏刚度> 12千巴(KPA)。
  • 以下是诊断或怀疑的肝细胞癌:α-五蛋白浓度> = = 200纳米图每毫升200纳米图(Ng/ml);如果筛选α胎儿蛋白浓度为> = 50 ng/ml且<200 ng/ml,则必须在随机分组前6个月内成像记录肝脏质量。
  • 除了手术切除(例如皮肤癌)治愈的特定癌症外,过去5年内恶性肿瘤的病史。评估的参与者因可能的恶性肿瘤而没有资格。
  • 血管炎的病史或症状的存在和潜在血管炎的迹象(例如,血管皮疹,皮肤溃疡,在尿液中检测到的重复血液,未发现原因)或其他可能与血管炎有关的病史/存在病史/存在可能与血管炎有关,类风湿关节炎,复发性多发性炎,单神经炎多重)。
  • 可能与HBV免疫疾病有关的肝外疾病史(例如,肾病综合征,任何类型的肾小球肾炎,肿瘤多肾炎,冷冻球蛋白血症,不受控制的高血压)。
  • 筛查时进行抗中性粒细胞的细胞质抗体(ANCA)本身并不是排除标准,但是如果结果是边界呈阳性或阳性的:骨髓氧化酶-ANCA(MPO-ANCA)(MPO-ANCA)(核核抗核抗核抗核酸粒细胞粒细胞质抗体[panca])和蛋白酶3--蛋白酶3--将进行ANCA(pr3-anca)(细胞质抗营养性细胞质抗体[CANCA])分析;将需要与医疗监测仪进行讨论,以审查参与者的完整病史,以确保在纳入研究之前,不得确保血管/炎症/自动免疫状况的过去病史或当前表现。
  • 筛查时低的补体C3(C3)本身不会成为排除标准,但是如果存在:与医疗监测仪的讨论需要审查参与者的完整病史,以确保没有过去的病史或当前的血管/炎症表现/自动免疫条件。
  • 酒精或滥用药物/依赖的历史:研究人员认为目前的酒精使用可能会干扰参与者的遵守情况;研究人员认为,可能会干扰参与者遵守的历史或当前的药物滥用/依赖病史。指具有滥用潜力的非法药物和物质。参与者按指示使用的药物,无论是非处方还是通过处方,都是可以接受的,并且将不符合排除标准。
  • 目前在筛查后三个月内服用或服用任何免疫抑制药物(例如泼尼松),除了短暂的治疗方法(<= 2周)或局部/吸入类固醇。
  • 不建议接受免疫抑制治疗的参与者,包括治疗剂量的类固醇。
  • 目前在筛查后的12个月内服用任何涉及干扰素的疗法。
  • 需要抗凝疗法的参与者(例如华法林,因子XA抑制剂或抗斑点剂(如氯吡格雷))。
  • 参与者参加了一项临床试验,并在本研究的第一个给药日之前的下一个时间段收到了研究产品:5个半衰期(如果已知)或生物学效应的持续时间(如果已知)的两倍(如果已知)研究治疗(以更长的为准)或90天(如果半衰期或持续时间尚不清楚)。
  • 在第一个给药之前的12个月内,用任何寡核苷酸或小干扰核糖核酸(RNA)(RNA [siRNA])进行了治疗。
  • Fridericia的QT校正公式(QTCF)> = 450毫秒(MSEC)(如果在筛选时进行单电心电图[ECG]显示QTCF> = 450毫秒,则应使用一式三份测量的平均值来确认参与者符合排除标准)。
  • 实验室结果如下:血清白蛋白<3.5克每分解仪(g/dL),肾小球过滤率(GFR)<60毫升每分钟每分钟每分钟1.73平方米(ML/min/min/1.73 m^2),按慢性肾脏病计算流行病学合作(CKD-EPI)公式(日本,日本肾脏病慢性肾脏疾病协会[JSN-CKDI方程]),国际归一化比率(INR)> 1.25。血小板计数<140倍10^9个细胞/L,总胆红素> 1.25倍ULN。对于具有良性未缀合的高胆红素血症的参与者,胆红素> 1.25倍ULN,需要与医疗监测仪,尿白蛋白与肌酐比率(ACR)> = 0.03 mg/mg(OR> = 30 mg/g)有关。 。如果ACR高于此阈值,则可以通过第二次测量来确认资格。如果参与者的尿白蛋白低和尿液肌酐水平低,导致尿液ACR计算> = 0.03 mg/mg(或> = 30 mg/g),研究者应确认参与者没有糖尿病病史,高血压或其他可能影响肾功能并与医疗监测仪或指定人员讨论的风险因素。
  • 对GSK3228836或其成分或药物或其他过敏史的历史/敏感性,该病史或其他过敏史(调查员或医疗监测仪)认为他们的参与是禁忌的。
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