• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL； CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫）[时间范围：14至21天]
  在pembrolizumab的C1第14-21天收集的治疗后肿瘤活检样品中的定量免疫荧光。
• 淋巴结中的病理反应速率[时间范围：7个月]
  定义为在确定手术时由研究病理学家评估的新辅助系统治疗后，所有采样的区域淋巴结中残留癌细胞的证据。

• 残留癌症负担（RCB）得分[时间范围：24周]
  RCB是在新辅助系统治疗完成后进行性手术时乳腺癌和区域淋巴结中残留癌症负担的量度。
• 病理反应率[时间范围：24周]
  病理反应率是通过在所有采样的区域淋巴结中存在或不存在残留癌细胞来测量的。 RCB在明确的手术时测量乳房中的残留疾病和淋巴结。与治疗后CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫术的患者相比，CD3+/CD8+ T细胞乳腺免疫率高于75％，小于或等于75％。
• 治疗前与肿瘤内tils的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 治疗前肿瘤周期前的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 预处理后基质CD3+或CD8+ T细胞的变化百分比变化[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• H＆E在治疗前与RT后RT促进肿瘤活检[时间范围：24周]
  在每种RT剂量和乳腺癌亚型组中，H＆E在治疗前与RT后的肿瘤活检标本相比，TIL计数。 H＆E将根据Salgado标准进行[1]。
• PD-L1表达的变化[时间范围：24周]
  用Pembro + NO，低RT或高RT增强（在间隔活检时）处理PD-L1表达水平的变化。 PD-L1的QIF将在治疗前后FFPE肿瘤活检样品中进行。
• 肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ FOXP3+ T调节细胞密度的变化[时间范围：24周]
  为了量化肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ Foxp3+ T调节细胞密度的变化，以响应术前Pembro+ NO，低剂量或高剂量RT升高（在间隔活检时）。 CD4和FOXP3的QIF将在治疗前后的FFPE肿瘤活检样品中进行。泛环素染色将用于识别肿瘤区域
• 与治疗相关的不良事件的参与者数量评估了NCI CTCAE版本5.0 [时间范围：手术后6个月的基线上升至13个月]
  NCI CTCAE版本5.0
• 无侵入性无病生存期[时间范围：从完成手术完成到以下事件的第一次发生时间：侵入性的同侧，局部，区域，区域或远处复发或由于乳腺癌而导致的死亡，长达31个月]
  IDF被定义为从完成手术到以下事件的第一次发生的时间：侵入性的同侧，局部，区域或遥远的复发或由于乳腺癌而导致的死亡。
• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从完成手术到第一次发生以下事件的时间：疾病的进展（排除手术），复发（局部或远处）或由于任何原因导致31个月而导致的死亡。这是给出的
  EFS定义为从研究治疗开始到以下任何事件的时间：疾病的进展（排除手术），复发（局部或远处）或由于任何原因而导致的死亡。
• 有症状的改善[时间范围：基线至21周]
  Promis全球健康衡量生活质量（例如，全球，身体，精神和社会健康）的成果将通过两个Promis（患者报告的结果测量信息系统）的简短表格来衡量，这些形式由4个问题组成。该工具表明了众多出版物的内容效果，横截面有效性以及对变化的反应性[93]。
• 症状的变化和治疗满意度[时间范围：基线到第3周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 症状变化和治疗满意度[时间范围：基线至第21周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 改变患者报告的结果[时间范围：3年]
  Pro-CTCAE将使用李克特量表评估上周的症状负担，以评估不同症状的存在/不存在，频率，严重程度和/或干扰。每种症状将使用跨时间点的摘要统计和图形表示来描述性地介绍。
• 财务负担[时间范围：在新辅助时期的最后剂量后3至6周，最多8个月]
  最近创造的术语用于描述接受医疗服务时潜在的财务负担的经历。根据《国家健康访谈调查》 [95]提出了两个问题，并对癌症汽车结果研究和监视参与者的护理人员进行了一项调查（CANCORS）研究[96]，以评估经济负担和对与就业相关指标的影响（例如，例如，病假，无薪休假）。在手术后访问中将评估经济负担。
• 试验满意度[时间范围：在新辅助时期最多8个月的新辅助期间最后一次剂量后3至6周]
  它值得（Wiwi）仪器，也称为“试验满意度”调查，以调查患者在临床试验中的经验。在完成治疗时，多次合作小组研究已经利用了该工具来衡量与临床试验入学率有关的患者满意度，尽管尚未获得正式有效性和可靠性数据[

• 残留癌症负担（RCB）得分[时间范围：24周]
  RCB是在新辅助系统治疗完成后进行性手术时乳腺癌和区域淋巴结中残留癌症负担的量度。
• 病理反应率[时间范围：24周]
  病理反应率是通过在所有采样的区域淋巴结中存在或不存在残留癌细胞来测量的。 RCB在明确的手术时测量乳房中的残留疾病和淋巴结。与治疗后CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫术的患者相比，CD3+/CD8+ T细胞乳腺免疫率高于75％，小于或等于75％。
• 治疗前与肿瘤内tils的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 治疗前肿瘤周期前的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 预处理后基质CD3+或CD8+ T细胞的变化百分比变化[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• H＆E在治疗前与RT后RT促进肿瘤活检[时间范围：24周]
  在每种RT剂量和乳腺癌亚型组中，H＆E在治疗前与RT后的肿瘤活检标本相比，TIL计数。 H＆E将根据Salgado标准进行[1]。
• PD-L1表达的变化[时间范围：24周]
  用Pembro + NO，低RT或高RT增强（在间隔活检时）处理PD-L1表达水平的变化。 PD-L1的QIF将在治疗前后FFPE肿瘤活检样品中进行。
• 肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ FOXP3+ T调节细胞密度的变化[时间范围：24周]
  为了量化肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ Foxp3+ T调节细胞密度的变化，以响应术前Pembro+ NO，低剂量或高剂量RT升高（在间隔活检时）。 CD4和FOXP3的QIF将在治疗前后的FFPE肿瘤活检样品中进行。泛环素染色将用于识别肿瘤区域
• 与治疗相关的不良事件的参与者数量评估了NCI CTCAE版本5.0 [时间范围：手术后6个月的基线上升至13个月]
  NCI CTCAE版本5.0
• 无侵入性无病生存期[时间范围：从完成手术完成到以下事件的第一次发生时间：侵入性的同侧，局部，区域，区域或远处复发或由于乳腺癌而导致的死亡，长达31个月]
  IDF被定义为从完成手术到以下事件的第一次发生的时间：侵入性的同侧，局部，区域或遥远的复发或由于乳腺癌而导致的死亡。
• 有症状的改善[时间范围：基线至21周]
  Promis全球健康衡量生活质量（例如，全球，身体，精神和社会健康）的成果将通过两个Promis（患者报告的结果测量信息系统）的简短表格来衡量，这些形式由4个问题组成。该工具表明了众多出版物的内容效果，横截面有效性以及对变化的反应性[93]。
• 症状的变化和治疗满意度[时间范围：基线到第3周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 症状变化和治疗满意度[时间范围：基线至第21周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 改变患者报告的结果[时间范围：3年]
  Pro-CTCAE将使用李克特量表评估上周的症状负担，以评估不同症状的存在/不存在，频率，严重程度和/或干扰。每种症状将使用跨时间点的摘要统计和图形表示来描述性地介绍。
• 财务负担[时间范围：在新辅助时期的最后剂量后3至6周，最多8个月]
  最近创造的术语用于描述接受医疗服务时潜在的财务负担的经历。根据《国家健康访谈调查》 [95]提出了两个问题，并对癌症汽车结果研究和监视参与者的护理人员进行了一项调查（CANCORS）研究[96]，以评估经济负担和对与就业相关指标的影响（例如，例如，病假，无薪休假）。在手术后访问中将评估经济负担。
• 试验满意度[时间范围：在新辅助时期最多8个月的新辅助期间最后一次剂量后3至6周]
  它值得（Wiwi）仪器，也称为“试验满意度”调查，以调查患者在临床试验中的经验。在完成治疗时，多次合作小组研究已经利用了该工具来衡量与临床试验入学率有关的患者满意度，尽管尚未获得正式有效性和可靠性数据[

这项研究试验正在研究新辅助放疗（RT），免疫疗法（Pembrolizumab）和化学疗法的结合，用于淋巴结阳性，三重阴性（TN）或激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌。

这项研究涉及的研究干预措施的名称是：

• 放射治疗（RT）
• 免疫疗法：Pembrolizumab（MK-3475）

• 化学疗法：

  • 紫杉醇
  • 阿霉素（也称为阿霉素）
  • 环磷酰胺
  • 卡铂（可选，仅在TN中）
  • 卡培他滨（可选，仅在TN中）

这项研究的主要目的是找出与pembrolizumab和化学疗法结合的术前RT的最佳剂量。该研究将评估将RT与免疫疗法剂Pembrolizumab结合起来是否会增加免疫系统破坏癌细胞的能力。

研究研究程序包括：筛查资格和研究治疗，包括评估和随访。

该研究旨在评估pembrolizumab（研究药物）的有效性，有或没有针对乳腺肿瘤的RT。然后，参与者将使用pembrolizumab进行新辅助化疗，然后进行治疗，其中一个或多个：

• pembrolizumab（可选的，每MD酌处权）

• 护理治疗标准

  • 乳房手术（乳房切除术或乳房切除术）和腋窝手术
  • 对整个乳房或胸壁的辅助辐射，以及手术后的淋巴结
  • 辅助化疗（TNBC患者的可选卡培他滨可选）
  • 激素疗法

参与者将被随机分为3组中的1组。没有参与者不是研究医生会选择分配给参与者的小组。但是，将在开始研究治疗之前将参与者通知该组。参与者将获得长达13个月的学习治疗。研究治疗结束后，将遵循参与者2年。

预计总共将有120人参加。

这项研究是一项随机的第二阶段研究。美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准pembrolizumab的特定疾病，但已被批准用于其他用途。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这项研究中使用的化学疗法（紫杉醇，阿霉素，环磷酰胺，卡泊霉素，卡皮替滨）。

• 三重阴性乳腺癌
• 激素受体阳性（HR+），HER2阴性乳腺癌
• 活检证实，阳性淋巴结（S）

• 辐射：辐射疗法提升
  随机分配给低剂量或高剂量RT增强组的参与者将在Pembrolizumab周期1-3的第1-3天接受治疗。质子治疗可用于高剂量RT组。
• 药物：Pembrolizumab

  新辅助阶段：第1天（每6周一次）的循环1-4（通过静脉输注）约30分钟。

  辅助阶段：可以通过静脉输注在大约30分钟内通过静脉输注给pembrolizumab进行手术后的手术后多达4个周期（一次）。手术后的pembrolizumab是可选的，应与研究医生讨论。

  其他名称：KeyTruda®。
• 药物：紫杉醇
  从第3周开始，并通过静脉输注大约30分钟，每周一次进行12周（最多12剂）。
  其他名称：紫杉醇
• 药物：卡铂

  Carboplatin对于TNBC患者是可选的，应与研究医生讨论。

  从第3周开始，并通过静脉输注大约30分钟，每周一次进行12周（最多12剂）。

  其他名称：paraplatin
• 药物：环磷酰胺
  从第15周开始，每2周一次给药4个周期（最多4剂）的静脉（通过静脉输注）。
  其他名称：细胞磷酶
• 药物：阿霉素
  从第15周开始，每2周一次给药4个周期（最多4剂）的静脉（通过静脉输注）。阿霉素将在pembrolizumab之后施用。
  其他名称：adrimycin
• 药物：卡皮滨

  手术后的卡捷他滨对TNBC患者是可选的，应与研究医生讨论。

  从手术后3-6周开始，每天两次口服6年，每3周（总计18周）。

• 实验：A组（无RT提升）
  没有RT增压加pembrolizumab，其次是pembrolizumab加紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化学疗法。在研究医生后，在手术前的手术前4个周期和4个周期）将总共8个周期（4个周期）。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨
• 实验：B组（低剂量RT提升）
  低剂量的RT增压加pembrolizumab，其次是pembrolizumab，紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化疗。总共将有8个周期的pembrolizumab（手术前4个周期和手术后的4个周期，并由研究医生酌情）。
  干预措施：

  • 辐射：辐射疗法提升
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨
• 实验：C组（高剂量RT提升）
  高剂量的RT增压加pembrolizumab，然后是pembrolizumab加紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化学疗法。总共将有8个周期的pembrolizumab（手术前4个周期和手术后的4个周期，并由研究医生酌情）。
  干预措施：

  • 辐射：辐射疗法提升
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨

纳入标准：

• 年龄≥18岁

• 参与者具有非转移性T1*-T2和N1-3，并且是以下组织学确认的疾病亚型之一：

  - 三重阴性乳腺癌被定义为ER-乳腺癌（<1％细胞），Pr-阴性（<1％细胞）和HER2阴性（<2+ HER2 IHC或<2.2 HER2/CEP17的FISH），作为鱼类的比例）在当地机构进行测试

  • 高风险的HR+/HER2阴性乳腺癌定义为ER≥1％，HER2阴性（<2+ HER2 IHC或FISH的HER2/CEP17比率<2.2 HER2/CEP17）和组织学II-III或高危基因组测定得分（Oncotype rs> 25，高风险乳腺素，PAM-50，内obledict或Prosigna分数）。
  • 注意：资格需要最大直径和腋窝阳性乳腺癌的原发性肿瘤尺寸≥1.0cm
• 通过任何可用的护理成像（乳房X光检查，乳房超声，乳房MRI）测量的最大直径≥1.5cm的原发性乳腺肿瘤。
• 诊断时，活检证实，腋窝淋巴结阳性乳腺癌。注意：临床上淋巴结阳性疾病被归类为CN1-3。 CN1：即使在超声波或MRI上出现几个/多个，也没有摇摆的节点； CN2：检查或临床或临床或成像检测的内部乳腺淋巴结受累时临床固定或扎根的淋巴结。
• 需要在活检证实的腋窝淋巴结和乳房原发性肿瘤中的夹子或基准放置。

• 允许多焦点和多中心疾病；但是，术前只能增加一种乳腺肿瘤。

  - 音符：对于多灶性疾病的患者，被随机分配以接受术前的RT增强，所有多焦点疾病的部位都应包含在术前增强体积中。随后，这些患者将不需要后上限。

• 允许同步双侧侵入性乳腺癌；但是，术前只能增加一种乳腺肿瘤。
• 没有远处转移的迹象。不需要分期扫描，并且是根据治疗医师的酌处权。
• 计划采用紫杉醇，剂量致密阿霉素和环磷酰胺（DD AC）的新辅助化疗（NAC）。注意：对于TNBC患者，根据MD的选择，卡铂的给药是可选的。对于HR+患者，不会给予卡铂。
• 升压体积被确定能够通过治疗辐射肿瘤学家来满足研究剂量的限制。
• NAC后，计划进行乳房持续的手术或乳房切除术+/-重建。
• ECOG性能状态得分为0或1。

• 如下表具有足够的器官函数。必须在学习治疗开始前10天内收集血液检查。

  • 血液学---绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL

    • 血小板≥100000/µL
    • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/la

  • 肾脏

    ---肌酐≤1.5×ULN或测量或计算出的B肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL），或参与者≥30mL/min，肌酐水平> 1.5倍机构ULN

  • 肝

    • 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的胆红素水平> 1.5×ULN的参与者
    • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN

  • 凝血

    • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活了部分血栓形成时间（APTT）
    • ≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
    • Alt（sgpt）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酰胺跨透透明氨基酶）； AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草乙酸转氨酶）； GFR =肾小球滤过率； ULN =正常的上限。
    • 必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血。
    • 肌酐清除率（CRCL）应根据机构标准计算。
  • 注意：此表包括定义治疗的实验室价值要求；应根据当地法规和管理特定化学疗法的指南来调整实验室价值要求。

• 女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，至少适用以下条件：

  - a）不是有生育潜力的妇女（WOCBP）或b）同意在整个研究中遵循避孕指导的WOCBP，并且在最后一次pembrolizumab的最后一个剂量之后至少4个月，以使怀孕的风险为最小化。

• 男性参与者必须同意使用该方案的附录A中详细介绍的避孕措施，并在最后剂量的最后剂量治疗后至少4个月内使用避孕措施，并在此期间避免捐赠精子。
• 愿意遵守研究时间表以及本协议中指定的禁令和限制。
• 愿意在第1周期的第2-3周之间对乳腺肿瘤进行强制性研究活检。
• 从参与者那里获得的书面知情同意书，并能够符合研究要求的能力。
• 无法阅读/写英语的患者有资格参加整个研究，但不需要参加患者报告的结果问卷。

排除标准：

• HER2阳性乳腺癌通过ASCO/CAP指南（HER2 IHC 3+或≥2.2HER2/CEP17比率）
• 炎症（CT4D）乳腺癌
• 转移性乳腺癌（M1）
• 禁忌症治疗或乳房切除术

• 放射疗法的禁忌症，包括：先前的同侧乳房或地幔RT，活跃的硬皮病，全身性红斑红斑红斑病和妊娠。

  - 音符：根据机构指南，计划在RT期间评估辐射剂量并最大程度地减少对设备的损坏的方法，允许所有心脏植入的电子设备。

• 先前的同侧乳房，胸壁或胸腔放射疗法

• 在过去5年中，同侧浸润性乳腺癌，对侧乳腺癌或已知的侵入性恶性肿瘤正在进行或需要主动治疗。

  - 音符：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌或原位接受潜在治疗疗法的鳞状细胞癌，并以前诊断为现场导管癌的诊断。

• 有活性结核病的已知史（结核杆菌病
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137） ）。

• 在随机分组前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。

  - 音符：由于以前的疗法≤1级或基线，参与者必须从所有AE中恢复过。 ≤2级神经病的参与者可能有资格。如果参与者接受了大手术，则她/他必须在开始学习治疗之前从干预措施中从毒性和/或并发症中恢复过来。

• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 已知严重的超敏反应（≥Grade3）到pembrolizumab和/或其任何赋形剂。
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会重复出现。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要艾滋病毒测试。
• 已知的活性丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HbSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]）。注意：除非地方卫生当局或机构指南规定，否则不需要对丙型肝炎或丙型肝炎进行测试。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 具有同种异体组织/固体器官移植
• WOCBP在第一次剂量的研究治疗前72小时内进行了尿液妊娠测试阳性（请参阅附录A）。如果不能将尿液测试确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须将参与者排除在参与之外。

• 禁止的治疗和/或疗法：使用免疫抑制剂和/或全身性皮质类固醇是排他性的，除了没有活性自身免疫性疾病的情况下：

  • 作为化学疗法的预测
  • 在化学疗法后的三天内预防恶心
  • 允许参与者使用具有最小全身吸收的皮质类固醇（例如局部，眼内，关节内，鼻内和吸入）
  • 泼尼松或同等允许的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇
  • 肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量> 10毫克每日泼尼松
  • 短暂的（不到3周）的预防性皮质类固醇（例如，针对对比染料过敏的CT扫描预性）或用于非自动免疫条件的治疗（例如，允许在接触中引起的延迟型高度反应（用于管理中（用于管理中）但是，允许使用皮质类固醇来治疗免疫相关的不良事件（IRAE）或肾上腺功能不全。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 乳腺癌研究基金会
• 翻译乳腺癌研究联盟

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL； CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫）[时间范围：14至21天]
  在pembrolizumab的C1第14-21天收集的治疗后肿瘤活检样品中的定量免疫荧光。
• 淋巴结中的病理反应速率[时间范围：7个月]
  定义为在确定手术时由研究病理学家评估的新辅助系统治疗后，所有采样的区域淋巴结中残留癌细胞的证据。

• 残留癌症负担（RCB）得分[时间范围：24周]
  RCB是在新辅助系统治疗完成后进行性手术时乳腺癌和区域淋巴结中残留癌症负担的量度。
• 病理反应率[时间范围：24周]
  病理反应率是通过在所有采样的区域淋巴结中存在或不存在残留癌细胞来测量的。 RCB在明确的手术时测量乳房中的残留疾病和淋巴结。与治疗后CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫术的患者相比，CD3+/CD8+ T细胞乳腺免疫率高于75％，小于或等于75％。
• 治疗前与肿瘤内tils的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 治疗前肿瘤周期前的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 预处理后基质CD3+或CD8+ T细胞的变化百分比变化[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• H＆E在治疗前与RT后RT促进肿瘤活检[时间范围：24周]
  在每种RT剂量和乳腺癌亚型组中，H＆E在治疗前与RT后的肿瘤活检标本相比，TIL计数。 H＆E将根据Salgado标准进行[1]。
• PD-L1表达的变化[时间范围：24周]
  用Pembro + NO，低RT或高RT增强（在间隔活检时）处理PD-L1表达水平的变化。 PD-L1的QIF将在治疗前后FFPE肿瘤活检样品中进行。
• 肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ FOXP3+ T调节细胞密度的变化[时间范围：24周]
  为了量化肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ Foxp3+ T调节细胞密度的变化，以响应术前Pembro+ NO，低剂量或高剂量RT升高（在间隔活检时）。 CD4和FOXP3的QIF将在治疗前后的FFPE肿瘤活检样品中进行。泛环素染色将用于识别肿瘤区域
• 与治疗相关的不良事件的参与者数量评估了NCI CTCAE版本5.0 [时间范围：手术后6个月的基线上升至13个月]
  NCI CTCAE版本5.0
• 无侵入性无病生存期[时间范围：从完成手术完成到以下事件的第一次发生时间：侵入性的同侧，局部，区域，区域或远处复发或由于乳腺癌而导致的死亡，长达31个月]
  IDF被定义为从完成手术到以下事件的第一次发生的时间：侵入性的同侧，局部，区域或遥远的复发或由于乳腺癌而导致的死亡。
• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从完成手术到第一次发生以下事件的时间：疾病的进展（排除手术），复发（局部或远处）或由于任何原因导致31个月而导致的死亡。这是给出的
  EFS定义为从研究治疗开始到以下任何事件的时间：疾病的进展（排除手术），复发（局部或远处）或由于任何原因而导致的死亡。
• 有症状的改善[时间范围：基线至21周]
  Promis全球健康衡量生活质量（例如，全球，身体，精神和社会健康）的成果将通过两个Promis（患者报告的结果测量信息系统）的简短表格来衡量，这些形式由4个问题组成。该工具表明了众多出版物的内容效果，横截面有效性以及对变化的反应性[93]。
• 症状的变化和治疗满意度[时间范围：基线到第3周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 症状变化和治疗满意度[时间范围：基线至第21周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 改变患者报告的结果[时间范围：3年]
  Pro-CTCAE将使用李克特量表评估上周的症状负担，以评估不同症状的存在/不存在，频率，严重程度和/或干扰。每种症状将使用跨时间点的摘要统计和图形表示来描述性地介绍。
• 财务负担[时间范围：在新辅助时期的最后剂量后3至6周，最多8个月]
  最近创造的术语用于描述接受医疗服务时潜在的财务负担的经历。根据《国家健康访谈调查》 [95]提出了两个问题，并对癌症汽车结果研究和监视参与者的护理人员进行了一项调查（CANCORS）研究[96]，以评估经济负担和对与就业相关指标的影响（例如，例如，病假，无薪休假）。在手术后访问中将评估经济负担。
• 试验满意度[时间范围：在新辅助时期最多8个月的新辅助期间最后一次剂量后3至6周]
  它值得（Wiwi）仪器，也称为“试验满意度”调查，以调查患者在临床试验中的经验。在完成治疗时，多次合作小组研究已经利用了该工具来衡量与临床试验入学率有关的患者满意度，尽管尚未获得正式有效性和可靠性数据[

• 残留癌症负担（RCB）得分[时间范围：24周]
  RCB是在新辅助系统治疗完成后进行性手术时乳腺癌和区域淋巴结中残留癌症负担的量度。
• 病理反应率[时间范围：24周]
  病理反应率是通过在所有采样的区域淋巴结中存在或不存在残留癌细胞来测量的。 RCB在明确的手术时测量乳房中的残留疾病和淋巴结。与治疗后CD3+/CD8+ T细胞乳房免疫术的患者相比，CD3+/CD8+ T细胞乳腺免疫率高于75％，小于或等于75％。
• 治疗前与肿瘤内tils的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 治疗前肿瘤周期前的变化百分比[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• 预处理后基质CD3+或CD8+ T细胞的变化百分比变化[时间范围：24周]
  肿瘤内，肿瘤和基质CD3+，CD8+和CD3+CD8+T细胞密度将使用泛环蛋白染色和多重QIF测量
• H＆E在治疗前与RT后RT促进肿瘤活检[时间范围：24周]
  在每种RT剂量和乳腺癌亚型组中，H＆E在治疗前与RT后的肿瘤活检标本相比，TIL计数。 H＆E将根据Salgado标准进行[1]。
• PD-L1表达的变化[时间范围：24周]
  用Pembro + NO，低RT或高RT增强（在间隔活检时）处理PD-L1表达水平的变化。 PD-L1的QIF将在治疗前后FFPE肿瘤活检样品中进行。
• 肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ FOXP3+ T调节细胞密度的变化[时间范围：24周]
  为了量化肿瘤内，肿瘤和基质CD4+ Foxp3+ T调节细胞密度的变化，以响应术前Pembro+ NO，低剂量或高剂量RT升高（在间隔活检时）。 CD4和FOXP3的QIF将在治疗前后的FFPE肿瘤活检样品中进行。泛环素染色将用于识别肿瘤区域
• 与治疗相关的不良事件的参与者数量评估了NCI CTCAE版本5.0 [时间范围：手术后6个月的基线上升至13个月]
  NCI CTCAE版本5.0
• 无侵入性无病生存期[时间范围：从完成手术完成到以下事件的第一次发生时间：侵入性的同侧，局部，区域，区域或远处复发或由于乳腺癌而导致的死亡，长达31个月]
  IDF被定义为从完成手术到以下事件的第一次发生的时间：侵入性的同侧，局部，区域或遥远的复发或由于乳腺癌而导致的死亡。
• 有症状的改善[时间范围：基线至21周]
  Promis全球健康衡量生活质量（例如，全球，身体，精神和社会健康）的成果将通过两个Promis（患者报告的结果测量信息系统）的简短表格来衡量，这些形式由4个问题组成。该工具表明了众多出版物的内容效果，横截面有效性以及对变化的反应性[93]。
• 症状的变化和治疗满意度[时间范围：基线到第3周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 症状变化和治疗满意度[时间范围：基线至第21周]
  （乳房Q），将在手术前后评估四个领域：对乳房，社会心理，性和身体健康的满意度。每个领域的分数范围为0-100，得分较高，表明生活质量更好
• 改变患者报告的结果[时间范围：3年]
  Pro-CTCAE将使用李克特量表评估上周的症状负担，以评估不同症状的存在/不存在，频率，严重程度和/或干扰。每种症状将使用跨时间点的摘要统计和图形表示来描述性地介绍。
• 财务负担[时间范围：在新辅助时期的最后剂量后3至6周，最多8个月]
  最近创造的术语用于描述接受医疗服务时潜在的财务负担的经历。根据《国家健康访谈调查》 [95]提出了两个问题，并对癌症汽车结果研究和监视参与者的护理人员进行了一项调查（CANCORS）研究[96]，以评估经济负担和对与就业相关指标的影响（例如，例如，病假，无薪休假）。在手术后访问中将评估经济负担。
• 试验满意度[时间范围：在新辅助时期最多8个月的新辅助期间最后一次剂量后3至6周]
  它值得（Wiwi）仪器，也称为“试验满意度”调查，以调查患者在临床试验中的经验。在完成治疗时，多次合作小组研究已经利用了该工具来衡量与临床试验入学率有关的患者满意度，尽管尚未获得正式有效性和可靠性数据[

这项研究试验正在研究新辅助放疗（RT），免疫疗法（Pembrolizumab）和化学疗法的结合，用于淋巴结阳性，三重阴性（TN）或激素受体阳性/HER2阴性乳腺癌。

这项研究涉及的研究干预措施的名称是：

• 放射治疗（RT）
• 免疫疗法：Pembrolizumab（MK-3475）

• 化学疗法：

  • 紫杉醇
  • 阿霉素（也称为阿霉素）
  • 环磷酰胺
  • 卡铂（可选，仅在TN中）
  • 卡培他滨（可选，仅在TN中）

这项研究的主要目的是找出与pembrolizumab和化学疗法结合的术前RT的最佳剂量。该研究将评估将RT与免疫疗法剂Pembrolizumab结合起来是否会增加免疫系统破坏癌细胞的能力。

研究研究程序包括：筛查资格和研究治疗，包括评估和随访。

该研究旨在评估pembrolizumab（研究药物）的有效性，有或没有针对乳腺肿瘤的RT。然后，参与者将使用pembrolizumab进行新辅助化疗，然后进行治疗，其中一个或多个：

• pembrolizumab（可选的，每MD酌处权）

• 护理治疗标准

  • 乳房手术（乳房切除术或乳房切除术）和腋窝手术
  • 对整个乳房或胸壁的辅助辐射，以及手术后的淋巴结
  • 辅助化疗（TNBC患者的可选卡培他滨可选）
  • 激素疗法

参与者将被随机分为3组中的1组。没有参与者不是研究医生会选择分配给参与者的小组。但是，将在开始研究治疗之前将参与者通知该组。参与者将获得长达13个月的学习治疗。研究治疗结束后，将遵循参与者2年。

预计总共将有120人参加。

这项研究是一项随机的第二阶段研究。美国食品药品监督管理局（FDA）尚未批准pembrolizumab的特定疾病，但已被批准用于其他用途。美国食品药品监督管理局（FDA）批准了这项研究中使用的化学疗法（紫杉醇，阿霉素，环磷酰胺，卡泊霉素，卡皮替滨）。

• 三重阴性乳腺癌
• 激素受体阳性（HR+），HER2阴性乳腺癌
• 活检证实，阳性淋巴结（S）

• 辐射：辐射疗法提升
  随机分配给低剂量或高剂量RT增强组的参与者将在Pembrolizumab周期1-3的第1-3天接受治疗。质子治疗可用于高剂量RT组。
• 药物：Pembrolizumab

  新辅助阶段：第1天（每6周一次）的循环1-4（通过静脉输注）约30分钟。

  辅助阶段：可以通过静脉输注在大约30分钟内通过静脉输注给pembrolizumab进行手术后的手术后多达4个周期（一次）。手术后的pembrolizumab是可选的，应与研究医生讨论。

  其他名称：KeyTruda®。
• 药物：紫杉醇
  从第3周开始，并通过静脉输注大约30分钟，每周一次进行12周（最多12剂）。
  其他名称：紫杉醇
• 药物：卡铂

  Carboplatin对于TNBC患者是可选的，应与研究医生讨论。

  从第3周开始，并通过静脉输注大约30分钟，每周一次进行12周（最多12剂）。

  其他名称：paraplatin
• 药物：环磷酰胺
  从第15周开始，每2周一次给药4个周期（最多4剂）的静脉（通过静脉输注）。
  其他名称：细胞磷酶
• 药物：阿霉素
  从第15周开始，每2周一次给药4个周期（最多4剂）的静脉（通过静脉输注）。阿霉素将在pembrolizumab之后施用。
  其他名称：adrimycin
• 药物：卡皮滨

  手术后的卡捷他滨对TNBC患者是可选的，应与研究医生讨论。

  从手术后3-6周开始，每天两次口服6年，每3周（总计18周）。

• 实验：A组（无RT提升）
  没有RT增压加pembrolizumab，其次是pembrolizumab加紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化学疗法。在研究医生后，在手术前的手术前4个周期和4个周期）将总共8个周期（4个周期）。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨
• 实验：B组（低剂量RT提升）
  低剂量的RT增压加pembrolizumab，其次是pembrolizumab，紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化疗。总共将有8个周期的pembrolizumab（手术前4个周期和手术后的4个周期，并由研究医生酌情）。
  干预措施：

  • 辐射：辐射疗法提升
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨
• 实验：C组（高剂量RT提升）
  高剂量的RT增压加pembrolizumab，然后是pembrolizumab加紫杉醇，阿霉素和环磷酰胺化学疗法。总共将有8个周期的pembrolizumab（手术前4个周期和手术后的4个周期，并由研究医生酌情）。
  干预措施：

  • 辐射：辐射疗法提升
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：紫杉醇
  • 药物：卡铂
  • 药物：环磷酰胺
  • 药物：阿霉素
  • 药物：卡皮滨

纳入标准：

• 年龄≥18岁

• 参与者具有非转移性T1*-T2和N1-3，并且是以下组织学确认的疾病亚型之一：

  - 三重阴性乳腺癌被定义为ER-乳腺癌（<1％细胞），Pr-阴性（<1％细胞）和HER2阴性（<2+ HER2 IHC或<2.2 HER2/CEP17的FISH），作为鱼类的比例）在当地机构进行测试

  • 高风险的HR+/HER2阴性乳腺癌定义为ER≥1％，HER2阴性（<2+ HER2 IHC或FISH的HER2/CEP17比率<2.2 HER2/CEP17）和组织学II-III或高危基因组测定得分（Oncotype rs> 25，高风险乳腺素，PAM-50，内obledict或Prosigna分数）。
  • 注意：资格需要最大直径和腋窝阳性乳腺癌的原发性肿瘤尺寸≥1.0cm
• 通过任何可用的护理成像（乳房X光检查，乳房超声，乳房MRI）测量的最大直径≥1.5cm的原发性乳腺肿瘤。
• 诊断时，活检证实，腋窝淋巴结阳性乳腺癌。注意：临床上淋巴结阳性疾病被归类为CN1-3。 CN1：即使在超声波或MRI上出现几个/多个，也没有摇摆的节点； CN2：检查或临床或临床或成像检测的内部乳腺淋巴结受累时临床固定或扎根的淋巴结。
• 需要在活检证实的腋窝淋巴结和乳房原发性肿瘤中的夹子或基准放置。

• 允许多焦点和多中心疾病；但是，术前只能增加一种乳腺肿瘤。

  - 音符：对于多灶性疾病的患者，被随机分配以接受术前的RT增强，所有多焦点疾病的部位都应包含在术前增强体积中。随后，这些患者将不需要后上限。

• 允许同步双侧侵入性乳腺癌；但是，术前只能增加一种乳腺肿瘤。
• 没有远处转移的迹象。不需要分期扫描，并且是根据治疗医师的酌处权。
• 计划采用紫杉醇，剂量致密阿霉素和环磷酰胺（DD AC）的新辅助化疗（NAC）。注意：对于TNBC患者，根据MD的选择，卡铂的给药是可选的。对于HR+患者，不会给予卡铂。
• 升压体积被确定能够通过治疗辐射肿瘤学家来满足研究剂量的限制。
• NAC后，计划进行乳房持续的手术或乳房切除术+/-重建。
• ECOG性能状态得分为0或1。

• 如下表具有足够的器官函数。必须在学习治疗开始前10天内收集血液检查。

  • 血液学---绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1500/µL

    • 血小板≥100000/µL
    • 血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/la

  • 肾脏

    ---肌酐≤1.5×ULN或测量或计算出的B肌酐清除率（GFR也可以代替肌酐或CRCL），或参与者≥30mL/min，肌酐水平> 1.5倍机构ULN

  • 肝

    • 总胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的胆红素水平> 1.5×ULN的参与者
    • AST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN

  • 凝血

    • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）激活了部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（APTT）
    • ≤1.5×uln，除非参与者接受抗凝治疗，否则只要PT或APTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
    • Alt（sgpt）=丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酰胺跨透透明氨基酶）； AST（SGOT）=天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸草乙酸转氨酶）； GFR =肾小球滤过率； ULN =正常的上限。
    • 必须在没有红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有填充的红细胞（PRBC）输血。
    • 肌酐清除率（CRCL）应根据机构标准计算。
  • 注意：此表包括定义治疗的实验室价值要求；应根据当地法规和管理特定化学疗法的指南来调整实验室价值要求。

• 女性参与者有资格参加，如果她没有怀孕，不接受母乳喂养，至少适用以下条件：

  - a）不是有生育潜力的妇女（WOCBP）或b）同意在整个研究中遵循避孕指导的WOCBP，并且在最后一次pembrolizumab的最后一个剂量之后至少4个月，以使怀孕的风险为最小化。

• 男性参与者必须同意使用该方案的附录A中详细介绍的避孕措施，并在最后剂量的最后剂量治疗后至少4个月内使用避孕措施，并在此期间避免捐赠精子。
• 愿意遵守研究时间表以及本协议中指定的禁令和限制。
• 愿意在第1周期的第2-3周之间对乳腺肿瘤进行强制性研究活检。
• 从参与者那里获得的书面知情同意书，并能够符合研究要求的能力。
• 无法阅读/写英语的患者有资格参加整个研究，但不需要参加患者报告的结果问卷。

排除标准：

• HER2阳性乳腺癌通过ASCO/CAP指南（HER2 IHC 3+或≥2.2HER2/CEP17比率）
• 炎症（CT4D）乳腺癌
• 转移性乳腺癌（M1）
• 禁忌症治疗或乳房切除术

• 放射疗法的禁忌症，包括：先前的同侧乳房或地幔RT，活跃的硬皮病，全身性红斑红斑红斑病和妊娠。

  - 音符：根据机构指南，计划在RT期间评估辐射剂量并最大程度地减少对设备的损坏的方法，允许所有心脏植入的电子设备。

• 先前的同侧乳房，胸壁或胸腔放射疗法

• 在过去5年中，同侧浸润性乳腺癌，对侧乳腺癌或已知的侵入性恶性肿瘤正在进行或需要主动治疗。

  - 音符：患有基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌或原位接受潜在治疗疗法的鳞状细胞癌，并以前诊断为现场导管癌的诊断。

• 有活性结核病的已知史（结核杆菌病
• 已经接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗PD L2药物或针对其他刺激性或共抑制性T细胞受体的药物（例如CTLA-4，OX 40，CD137） ）。

• 在随机分组前4周内，已接受了先前的全身抗癌治疗，包括研究剂。

  - 音符：由于以前的疗法≤1级或基线，参与者必须从所有AE中恢复过。 ≤2级神经病的参与者可能有资格。如果参与者接受了大手术，则她/他必须在开始学习治疗之前从干预措施中从毒性和/或并发症中恢复过来。

• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。
• 已知严重的超敏反应（≥Grade3）到pembrolizumab和/或其任何赋形剂。
• 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的参与者。白癜风，I型糖尿病的参与者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要全身治疗，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会重复出现。
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个研究期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的已知史。注意：除非地方卫生当局要求，否则不需要艾滋病毒测试。
• 已知的活性丙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原[HbSAG]反应性）或已知的活性丙型肝炎病毒（定义为HCV RNA [定性]）。注意：除非地方卫生当局或机构指南规定，否则不需要对丙型肝炎或丙型肝炎进行测试。
• 在研究药物的第一个剂量之前，已在30天内接受了实时疫苗。实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水疗/带状疱疹（鸡肉痘），黄热病，狂犬病，bacillus calmette-guérin（BCG）和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗并被允许。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
• 具有同种异体组织/固体器官移植
• WOCBP在第一次剂量的研究治疗前72小时内进行了尿液妊娠测试阳性（请参阅附录A）。如果不能将尿液测试确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。在这种情况下，如果血清妊娠结果为阳性，则必须将参与者排除在参与之外。

• 禁止的治疗和/或疗法：使用免疫抑制剂和/或全身性皮质类固醇是排他性的，除了没有活性自身免疫性疾病的情况下：

  • 作为化学疗法的预测
  • 在化学疗法后的三天内预防恶心
  • 允许参与者使用具有最小全身吸收的皮质类固醇（例如局部，眼内，关节内，鼻内和吸入）
  • 泼尼松或同等允许的生理剂量≤10mg/天的全身性皮质类固醇
  • 肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量> 10毫克每日泼尼松
  • 短暂的（不到3周）的预防性皮质类固醇（例如，针对对比染料过敏的CT扫描预性）或用于非自动免疫条件的治疗（例如，允许在接触中引起的延迟型高度反应（用于管理中（用于管理中）但是，允许使用皮质类固醇来治疗免疫相关的不良事件（IRAE）或肾上腺功能不全。

• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）
• 乳腺癌研究基金会
• 翻译乳腺癌研究联盟