• 两组的总生存率[时间范围：15个月]
• 死亡[时间范围：2年]
• 进行性疾病，需要两组的治疗改变[时间范围：2年]

• 进行性疾病需要两组退出治疗[时间范围：2年]
• 两组的治疗相关的不良影响[时间范围：2年]
• 两组的性能状况恶化[时间范围：2年]
  绩效恶化将由东方合作肿瘤学组（ECOG）标准衡量。
• 两组中潜在肝硬化的代偿作用[时间范围：2年]
  将使用巴塞罗那 - 临床肝癌（BCLC）分期分类。

（a）研究假设

• Mebendazole通过协同反应增强Lenvatinib的反应。
• 在低氧环境中添加抗血管生成药物（Lenvatinib和Mebendazole）在诸如TACE之后产生的缺氧环境中，导致对晚期HCC的更有效控制，从而改善了总体存活率。

（b）目的：比较甲苯二唑与伦瓦替尼与晚期肝细胞癌的结合的功效。

（c）目标：

主要目标：

比较甲苯二唑与Lenvatinib组合在先进HCC中提高15个月的总生存期的疗效。

次要目标：

1. 将无进展生存期与晚期肝细胞癌（HCC）中甲苯二唑和伦伐他尼的联合疗法进行比较。
2. 为了比较客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和临床益处率（CBR）与高级HCC中的甲苯二唑和Lenvatinib的组合治疗。
3. 研究治疗相关的甲苯二唑在卷虫方面的不良影响。
4. 开发临床前HCC动物模型，以证明联合疗法的增加功效。

（d）研究设计类型 - 单中心，前瞻性，开放式标签，随机对照研究研究人群 - 任何病因的肝脏肝硬化，在ILBS研究期间接受晚期HCC的肝脏 - 自IEC样本量批准之日起22个月 - 考虑到Mebendazole为Lenvatinib增加了2个月的增加，该lenvatinib提供了13个月的总生存期，研究的功率为80％，损耗率为30％，α误差为5％，样本量为每只手臂的85名患者（总共170名患者）。

（f）方法论：具有成像和活检或细胞学的高级HCC的CIRRHOTICS，将符合资格标准。如果可行，他们可能会接受1或2次局部治疗（TACE/ SBRT/ RFA）。所有患者将进行全面的体格检查，CBC，LFT，KFT，INR，AFP，PIVKAII，CEMRI/ CECT上腹部（三相），基线时UGI内窥镜在随机化之前。

随机化：

那些不可用于局部治疗的患者将在基线时随机分组。那些接受局部疗法的患者将在上次局部治疗1个月后随机分组（患者可以在随机分组前最多接受两次局部区域治疗）。响应将在随机化之前通过m recist标准确定。那些需要进一步的局部治疗的患者将不会随机进行研究。

然后，患者将被随机分为两组I ARM I：lenvatinib +安慰剂（如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60> 60 kg）每天两次口服安慰剂（tab mecovit）每天两次（BD）臂II：Lenvatinib和Mebendazole（Lenvatinib（Lenvatinib）每天口服一次（OD），如果体重<60 kg，如果体重<60 kg，则为12毫克体重> 60 kg），甲苯二唑每天两次以100毫克的剂量（BD）服用。

随后的患者将在1个月，3个月，6个月，9个月，12个月结束时，将进行临床事件，即CBC，LFT，KFT，INR，AFP，PIVKAII，CEMRI/ CECT上腹部（三相）月零15个月。

调查并在基线（治疗之前）和随访期间进行随访

• 血液学 - 在1、3、6、9、12、15个月的结束时重复。

  -CBC

• 生物化学 - 在1、3、6、9、12、15个月末重复。

  • 血清电解质，肾功能测试
  • 肝功能测试，INR
• CTP和MELD分数
• AFP，Pivka II-在1、3、6、9、12、15个月的结尾重复。
• ougie在基线时
• CEMRI / CECT上腹部 - 三相 - 在1、3、6、9、12、15个月的结尾重复。
• PET CT-如果涉嫌系统性蔓延，或者在6个月结束时
• 肝活检/FNAC将在其临床指示的情况下进行。

临床前模型将在小鼠中开发，为此，将向研究所的动物伦理委员会提交单独的申请。

后续时间表

• 在第一个月末
• 然后每3个月直到开始治疗后15个月

统计分析

• 数据将报告为平均 + SD
• 将使用卡方检验或Fisher精确测试比较分类变量
• 使用学生t测试将比较正常的连续变量
• 非正常连续变量将使用Mann-Whitney级别测试（未配对数据）或Wilcoxon测试（配对数据）进行比较。
• 定量变量的组之间的比较将由方差分析分析
• 生存的精算概率将通过Kaplan-Meier方法计算，并使用对数秩检验进行比较
• 将进行COX回归分析，以确定独立的预后因素以实现生存。

干预：这项随机对照试验将在2020年6月至2022年3月之间在肝脏和胆道科学研究所进行

打捞疗法

• 如果进行性疾病
• Nivolilumab如果患者在6个月的治疗中患有进行性疾病

• 肝细胞癌
• 肝肝硬化

• 药物：兰瓦替尼
  如果体重<60 kg，如果体重> 60 kg，则每天（OD）以8毫克的剂量口服一次（OD），以剂量为8毫克
• 药物：甲苯达唑
  Mebendazole每天以100毫克口服的剂量（BD）服用
• 其他：安慰剂
  安慰剂（Tab Mecovit）每天口服两次（BD）

• 主动比较器：lenvatinib +安慰剂
  如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60 kg> 60 kg，则每天以8毫克的剂量口服lenvatinib，每天两次口服安慰剂（tab mecovit），如果体重> 60 kg）。
  干预措施：

  • 药物：兰瓦替尼
  • 其他：安慰剂
• 实验：Lenvatinib和Mebendazole
  如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60 kg，则每天口服一次（OD），如果体重<60 kg），每天两次以100 mg的剂量给予甲苯二唑，将给予甲苯二唑（BD）（BD） ） 日常的
  干预措施：

  • 药物：兰瓦替尼
  • 药物：甲苯达唑

纳入标准：

• 肝脏在成像和/或活检或细胞学上使用HCC肝脏肝硬化
• 孩子pugh a，孩子pugh b <8
• 高级HCC-由BCLC -C定义
• ECOG性能状态1-2
• 筛查时，具有多达3种降压药（MMHG）的BP≤150/90毫米（MMHG）的充分控制的血压（BP），在干预开始前的1周内没有变化。
• 有效同意
• 年龄18-70岁

排除标准：

• 肝硬化的代表
• 孩子pugh c，孩子pugh b> 7
• 治疗疗法（RFA/MWA或LT）的HCC患者
• 先前的全身疗法（或）HCC免疫疗法
• ECOG性能状态3-4
• 肝移植后HCC复发
• 怀孕

• 两组的总生存率[时间范围：15个月]
• 死亡[时间范围：2年]
• 进行性疾病，需要两组的治疗改变[时间范围：2年]

• 进行性疾病需要两组退出治疗[时间范围：2年]
• 两组的治疗相关的不良影响[时间范围：2年]
• 两组的性能状况恶化[时间范围：2年]
  绩效恶化将由东方合作肿瘤学组（ECOG）标准衡量。
• 两组中潜在肝硬化的代偿作用[时间范围：2年]
  将使用巴塞罗那 - 临床肝癌（BCLC）分期分类。

（a）研究假设

• Mebendazole通过协同反应增强Lenvatinib的反应。
• 在低氧环境中添加抗血管生成药物（Lenvatinib和Mebendazole）在诸如TACE之后产生的缺氧环境中，导致对晚期HCC的更有效控制，从而改善了总体存活率。

（b）目的：比较甲苯二唑与伦瓦替尼与晚期肝细胞癌的结合的功效。

（c）目标：

主要目标：

比较甲苯二唑与Lenvatinib组合在先进HCC中提高15个月的总生存期的疗效。

次要目标：

1. 将无进展生存期与晚期肝细胞癌（HCC）中甲苯二唑和伦伐他尼的联合疗法进行比较。
2. 为了比较客观反应率（ORR），疾病控制率（DCR）和临床益处率（CBR）与高级HCC中的甲苯二唑和Lenvatinib的组合治疗。
3. 研究治疗相关的甲苯二唑在卷虫方面的不良影响。
4. 开发临床前HCC动物模型，以证明联合疗法的增加功效。

（d）研究设计类型 - 单中心，前瞻性，开放式标签，随机对照研究研究人群 - 任何病因的肝脏肝硬化，在ILBS研究期间接受晚期HCC的肝脏 - 自IEC样本量批准之日起22个月 - 考虑到Mebendazole为Lenvatinib增加了2个月的增加，该lenvatinib提供了13个月的总生存期，研究的功率为80％，损耗率为30％，α误差为5％，样本量为每只手臂的85名患者（总共170名患者）。

（f）方法论：具有成像和活检或细胞学的高级HCC的CIRRHOTICS，将符合资格标准。如果可行，他们可能会接受1或2次局部治疗（TACE/ SBRT/ RFA）。所有患者将进行全面的体格检查，CBC，LFT，KFT，INR，AFP，PIVKAII，CEMRI/ CECT上腹部（三相），基线时UGI内窥镜在随机化之前。

随机化：

那些不可用于局部治疗的患者将在基线时随机分组。那些接受局部疗法的患者将在上次局部治疗1个月后随机分组（患者可以在随机分组前最多接受两次局部区域治疗）。响应将在随机化之前通过m recist标准确定。那些需要进一步的局部治疗的患者将不会随机进行研究。

然后，患者将被随机分为两组I ARM I：lenvatinib +安慰剂（如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60> 60 kg）每天两次口服安慰剂（tab mecovit）每天两次（BD）臂II：Lenvatinib和Mebendazole（Lenvatinib（Lenvatinib）每天口服一次（OD），如果体重<60 kg，如果体重<60 kg，则为12毫克体重> 60 kg），甲苯二唑每天两次以100毫克的剂量（BD）服用。

随后的患者将在1个月，3个月，6个月，9个月，12个月结束时，将进行临床事件，即CBC，LFT，KFT，INR，AFP，PIVKAII，CEMRI/ CECT上腹部（三相）月零15个月。

调查并在基线（治疗之前）和随访期间进行随访

• 血液学 - 在1、3、6、9、12、15个月的结束时重复。

  -CBC

• 生物化学 - 在1、3、6、9、12、15个月末重复。

  • 血清电解质，肾功能测试
  • 肝功能测试，INR
• CTP和MELD分数
• AFP，Pivka II-在1、3、6、9、12、15个月的结尾重复。
• ougie在基线时
• CEMRI / CECT上腹部 - 三相 - 在1、3、6、9、12、15个月的结尾重复。
• PET CT-如果涉嫌系统性蔓延，或者在6个月结束时
• 肝活检/FNAC将在其临床指示的情况下进行。

临床前模型将在小鼠中开发，为此，将向研究所的动物伦理委员会提交单独的申请。

后续时间表

• 在第一个月末
• 然后每3个月直到开始治疗后15个月

统计分析

• 数据将报告为平均 + SD
• 将使用卡方检验或Fisher精确测试比较分类变量
• 使用学生t测试将比较正常的连续变量
• 非正常连续变量将使用Mann-Whitney级别测试（未配对数据）或Wilcoxon测试（配对数据）进行比较。
• 定量变量的组之间的比较将由方差分析分析
• 生存的精算概率将通过Kaplan-Meier方法计算，并使用对数秩检验进行比较
• 将进行COX回归分析，以确定独立的预后因素以实现生存。

干预：这项随机对照试验将在2020年6月至2022年3月之间在肝脏和胆道科学研究所进行

打捞疗法

• 如果进行性疾病
• Nivolilumab如果患者在6个月的治疗中患有进行性疾病

• 肝细胞癌
• 肝肝硬化

• 药物：兰瓦替尼
  如果体重<60 kg，如果体重> 60 kg，则每天（OD）以8毫克的剂量口服一次（OD），以剂量为8毫克
• 药物：甲苯达唑
  Mebendazole每天以100毫克口服的剂量（BD）服用
• 其他：安慰剂
  安慰剂（Tab Mecovit）每天口服两次（BD）

• 主动比较器：lenvatinib +安慰剂
  如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60 kg> 60 kg，则每天以8毫克的剂量口服lenvatinib，每天两次口服安慰剂（tab mecovit），如果体重> 60 kg）。
  干预措施：

  • 药物：兰瓦替尼
  • 其他：安慰剂
• 实验：Lenvatinib和Mebendazole
  如果体重<60 kg <60 kg，如果体重> 60 kg，则每天口服一次（OD），如果体重<60 kg），每天两次以100 mg的剂量给予甲苯二唑，将给予甲苯二唑（BD）（BD） ） 日常的
  干预措施：

  • 药物：兰瓦替尼
  • 药物：甲苯达唑

纳入标准：

• 肝脏在成像和/或活检或细胞学上使用HCC肝脏肝硬化
• 孩子pugh a，孩子pugh b <8
• 高级HCC-由BCLC -C定义
• ECOG性能状态1-2
• 筛查时，具有多达3种降压药（MMHG）的BP≤150/90毫米（MMHG）的充分控制的血压（BP），在干预开始前的1周内没有变化。
• 有效同意
• 年龄18-70岁

排除标准：

• 肝硬化的代表
• 孩子pugh c，孩子pugh b> 7
• 治疗疗法（RFA/MWA或LT）的HCC患者
• 先前的全身疗法（或）HCC免疫疗法
• ECOG性能状态3-4
• 肝移植后HCC复发
• 怀孕