• 对于第1阶段：DLT [时间范围：对于VAINTANCATION周期的第1天到第2天，对于队列1和队列2；从第1天到化学放疗的第42天，对于队列3、4和5。这是给出的
  根据CTCAE V.5.0的不良事件（AE）评估的剂量限制毒性（DLT）的发生。
• 第2阶段：总生存期[时间范围：从治疗开始到52周]
  总生存率（OS）率

• PFS [时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以先到每一项为准，最多可评估58周]
  将评估所有入学受试者的无进展生存期（PFS）。
• ORR在CR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周时]
  客观应答率（ORR）：ORR定义为具有完全反应的患者（CR）的速率（根据伊朗标准定义）
• ORR在PR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  客观反应率（ORR）：ORR定义为部分反应（PR）的患者（根据伊朗标准定义）
• DCR在CR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为完全反应的患者（CR）（根据伊朗标准定义）
• DCR在PR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为部分反应（PR）的患者（根据伊朗标准定义）
• SD的DCR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为稳定疾病（SD）的患者（根据伊朗标准定义）
• CR中的Borr [时间范围：从入学日期到第58周]
  考虑到任何受试者的最佳观察到的响应，最佳总体响应率（BORR）定义为完全响应率（CR）（根据伊朗标准定义）
• Borr在PR [时间范围：从入学日期到第58周]
  考虑到任何对象的最佳观察到的响应，最佳总体响应率（BORR）定义为部分响应率（PR）（根据伊朗标准定义）
• SD中的Borr [时间范围：从入学日期到第58周]
  最佳总体反应率（BORR）的最佳观察到的反应定义为稳定疾病（SD）（根据伊朗标准定义）
• 安全（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多58周]
  通过常见毒性标准评估L19TNF的安全性（版本5.0，CTCAE）
• 安全（SAE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多58周]
  L19TNF给药的安全性，通过常见毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成过程中，每位患者最多58周]
  评估可能的药物会诱导由L19TNF引起的肝损伤，并通过常见毒性标准评估（5.0版，CTCAE）

这项研究的目的是探索安全性，并为新诊断的已诊断出的胶质母细胞瘤患者的抗体 - 胞能融合蛋白L19TNF加标准TMZ化学疗法的II期推荐剂量（RD）。

这项研究将分为三个部分：一个剂量查找部分，以确定L19TNF的RD与化学放疗的结合，然后是一个信号寻求部分，该部分寻求部分研究活性的迹象，然后研究活性评估部分，以研究L19TNF在L19TNF中的功效。与化学放射疗法相结合，仅针对化学放疗。

• 药物：onfekafusp alfa

  这是一项针对新诊断为胶质母细胞瘤的受试者的开放标签1/2/2B研究。

  该研究将分为三个部分：首先进行剂量查找部分，以确定L19TNF的RD与化学放疗，然后是一个信号寻求部分，该部分寻求首先研究活性迹象，然后研究活性评估部分，该部分研究L19TNF的效率与仅针对化学疗法的化学放射疗法结合使用。

  其他名称：l19tnf
• 药物：替莫唑胺
  患者将接受放疗和TMZ。治疗从化学放疗开始后，可以在手术切除或胶质母细胞瘤活检后进行治疗
  其他名称：TMZ

• 实验：第1阶段部分：剂量查找
  患者将根据3+3研究设计在队列中接受标准治疗（包括60 Gy/30级分6周的放射疗法，加上75 mg/m2 TMZ（Temozolomide）（Temozolomide）（疗法疗法），然后进行4周治疗的治疗，休息，然后在第1至5 Q28上使用6个TMZ 150-200 mg/m2的维护周期与L19TNF结合在第1、3、5、5、22、24和26的不同剂量水平和一天的不同剂量水平。每28天化疗维持周期的1、3和5。
  干预：药物：onfekafusp alfa
• 实验：第2阶段部分：寻求信号
  32例患者将在RD接受标准的化学放疗和L19TNF，并在研究的第一阶段中建立了管理方案。
  干预：药物：onfekafusp alfa
• 主动比较器：2B阶段部分：活动评估_Control臂

  患者将被随机分为1：1，并在I期部分和本研究的II期部分或仅在化学放疗（对照）中使用标准的化学放疗和L19TNF治疗。

  - ARM 2：患者将接受放射治疗和TMZ（替莫唑胺）。

  干预：药物：替莫唑胺
• 实验：IIB期零件：活动评估

  患者将被随机分为1：1，并在I期部分和本研究的II期部分或仅在化学放疗（对照）中使用标准的化学放疗和L19TNF治疗。

  - ARM 1：患者将接受放疗，TMZ（替莫唑胺）和L19TNF。

  干预措施：

  • 药物：onfekafusp alfa
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄≥18。
2. 组织学确认的新诊断为胶质母细胞瘤的患者。
3. Karnofsky性能得分（KPS）≥70％
4. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学，需要测定HBSAG和抗HBCAG AB。在有记录先前接触HBV的血清学患者中（即没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要负血清HBV-DNA。对于HCV，需要HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明没有当前感染的受试者。
5. 女性患者：在开始治疗后的14天内对育儿潜力的女性（WOCBP）*的妊娠测试不良。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后6个月，高效避孕方法，这是由医学机构负责人临床试验发出的“临床试验中的避孕和妊娠试验建议和妊娠试验的建议”所定义的。组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制，诊所内部抑制剂相关的仅孕酮或合并（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管闭塞或输精管伴侣。
6. 男性患者：在整个研究过程中，能够生育孩子的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
7. 亲自签署并注明日期的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

8. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

   • 有生育潜力的妇女被定义为经历了初潮的女性，不是绝经后（12个月而没有替代医疗原因的月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边卵形切除术，或双边分析）。

排除标准：

1. 除手术外，胶质瘤的先前治疗。
2. 无法接受对比增强的MRI。
3. 意图在进展前用肿瘤治疗领域进行治疗。
4. 已知对TNF或TMZ过敏的史，研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉内给药的人蛋白/肽/抗体。
5. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/L，血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN所示，肾功能长期受损。
7. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。
8. INR> 1.5 ULN。
9. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不希望的。
10. 自身免疫性疾病的活性或病史可能会在接受免疫刺激剂时恶化。
11. 脑血管疾病的最后一年和/或急性或亚急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞，不稳定或严重的稳定心绞痛。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久药物。
14. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常LVEF或任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。排除具有QT/QTC延长病史的受试者。
15. 不受控制的高血压。
16. 已知的动脉动脉动脉术，处于破裂的高风险。
17. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
18. 医学记录的病史或活跃的重大抑郁事件，躁郁症（I或II），强迫症，精神分裂症，自杀企图或想法的历史或杀人念头（例如，对自我或他人造成伤害的风险）或患者患有积极的严重人格障碍。
19. 焦虑≥CTCAE3级。
20. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
21. 在进行研究治疗后3周内，包括大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括大型手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
22. 结核病的已知史。
23. 怀孕或母乳喂养。
24. 长期服用高剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂药物的要求。受试者必须是皮质类固醇，或者在稳定的剂量或减少剂量≤4mg每天地塞米松（或同等）持续7天前7天。限制或偶尔使用皮质类固醇治疗或预防急性不良反应不被视为排除标准。
25. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
26. 同时发生恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下没有疾病至少2年。
27. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
28. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
29. 在治疗剂量时与抗凝剂的并发治疗的要求。
30. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
31. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。

• 对于第1阶段：DLT [时间范围：对于VAINTANCATION周期的第1天到第2天，对于队列1和队列2；从第1天到化学放疗的第42天，对于队列3、4和5。这是给出的
  根据CTCAE V.5.0的不良事件（AE）评估的剂量限制毒性（DLT）的发生。
• 第2阶段：总生存期[时间范围：从治疗开始到52周]
  总生存率（OS）率

• PFS [时间范围：从入学日期到任何原因的进展或死亡日期，以先到每一项为准，最多可评估58周]
  将评估所有入学受试者的无进展生存期（PFS）。
• ORR在CR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周时]
  客观应答率（ORR）：ORR定义为具有完全反应的患者（CR）的速率（根据伊朗标准定义）
• ORR在PR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  客观反应率（ORR）：ORR定义为部分反应（PR）的患者（根据伊朗标准定义）
• DCR在CR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为完全反应的患者（CR）（根据伊朗标准定义）
• DCR在PR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为部分反应（PR）的患者（根据伊朗标准定义）
• SD的DCR [时间范围：第10周，第22周，第34周，第46周和第58周]
  疾病控制率（DCR）定义为稳定疾病（SD）的患者（根据伊朗标准定义）
• CR中的Borr [时间范围：从入学日期到第58周]
  考虑到任何受试者的最佳观察到的响应，最佳总体响应率（BORR）定义为完全响应率（CR）（根据伊朗标准定义）
• Borr在PR [时间范围：从入学日期到第58周]
  考虑到任何对象的最佳观察到的响应，最佳总体响应率（BORR）定义为部分响应率（PR）（根据伊朗标准定义）
• SD中的Borr [时间范围：从入学日期到第58周]
  最佳总体反应率（BORR）的最佳观察到的反应定义为稳定疾病（SD）（根据伊朗标准定义）
• 安全（AE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多58周]
  通过常见毒性标准评估L19TNF的安全性（版本5.0，CTCAE）
• 安全（SAE）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成，每位患者最多58周]
  L19TNF给药的安全性，通过常见毒性标准评估（5.0版，CTCAE）
• 安全性（DILI）[时间范围：在整个研究完成每个患者的整个研究完成过程中，每位患者最多58周]
  评估可能的药物会诱导由L19TNF引起的肝损伤，并通过常见毒性标准评估（5.0版，CTCAE）

这项研究的目的是探索安全性，并为新诊断的已诊断出的胶质母细胞瘤患者的抗体 - 胞能融合蛋白L19TNF加标准TMZ化学疗法的II期推荐剂量（RD）。

这项研究将分为三个部分：一个剂量查找部分，以确定L19TNF的RD与化学放疗的结合，然后是一个信号寻求部分，该部分寻求部分研究活性的迹象，然后研究活性评估部分，以研究L19TNF在L19TNF中的功效。与化学放射疗法相结合，仅针对化学放疗。

• 药物：onfekafusp alfa

  这是一项针对新诊断为胶质母细胞瘤的受试者的开放标签1/2/2B研究。

  该研究将分为三个部分：首先进行剂量查找部分，以确定L19TNF的RD与化学放疗，然后是一个信号寻求部分，该部分寻求首先研究活性迹象，然后研究活性评估部分，该部分研究L19TNF的效率与仅针对化学疗法的化学放射疗法结合使用。

  其他名称：l19tnf
• 药物：替莫唑胺
  患者将接受放疗和TMZ。治疗从化学放疗开始后，可以在手术切除或胶质母细胞瘤活检后进行治疗
  其他名称：TMZ

• 实验：第1阶段部分：剂量查找
  患者将根据3+3研究设计在队列中接受标准治疗（包括60 Gy/30级分6周的放射疗法，加上75 mg/m2 TMZ（Temozolomide）（Temozolomide）（疗法疗法），然后进行4周治疗的治疗，休息，然后在第1至5 Q28上使用6个TMZ 150-200 mg/m2的维护周期与L19TNF结合在第1、3、5、5、22、24和26的不同剂量水平和一天的不同剂量水平。每28天化疗维持周期的1、3和5。
  干预：药物：onfekafusp alfa
• 实验：第2阶段部分：寻求信号
  32例患者将在RD接受标准的化学放疗和L19TNF，并在研究的第一阶段中建立了管理方案。
  干预：药物：onfekafusp alfa
• 主动比较器：2B阶段部分：活动评估_Control臂

  患者将被随机分为1：1，并在I期部分和本研究的II期部分或仅在化学放疗（对照）中使用标准的化学放疗和L19TNF治疗。

  - ARM 2：患者将接受放射治疗和TMZ（替莫唑胺）。

  干预：药物：替莫唑胺
• 实验：IIB期零件：活动评估

  患者将被随机分为1：1，并在I期部分和本研究的II期部分或仅在化学放疗（对照）中使用标准的化学放疗和L19TNF治疗。

  - ARM 1：患者将接受放疗，TMZ（替莫唑胺）和L19TNF。

  干预措施：

  • 药物：onfekafusp alfa
  • 药物：替莫唑胺

纳入标准：

1. 男性或女性，年龄≥18。
2. 组织学确认的新诊断为胶质母细胞瘤的患者。
3. Karnofsky性能得分（KPS）≥70％
4. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学，需要测定HBSAG和抗HBCAG AB。在有记录先前接触HBV的血清学患者中（即没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要负血清HBV-DNA。对于HCV，需要HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明没有当前感染的受试者。
5. 女性患者：在开始治疗后的14天内对育儿潜力的女性（WOCBP）*的妊娠测试不良。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后6个月，高效避孕方法，这是由医学机构负责人临床试验发出的“临床试验中的避孕和妊娠试验建议和妊娠试验的建议”所定义的。组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制，诊所内部抑制剂相关的仅孕酮或合并（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管闭塞或输精管伴侣。
6. 男性患者：在整个研究过程中，能够生育孩子的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
7. 亲自签署并注明日期的知情同意文件，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

8. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

   • 有生育潜力的妇女被定义为经历了初潮的女性，不是绝经后（12个月而没有替代医疗原因的月经），并且不会永久性地进行灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双边卵形切除术，或双边分析）。

排除标准：

1. 除手术外，胶质瘤的先前治疗。
2. 无法接受对比增强的MRI。
3. 意图在进展前用肿瘤治疗领域进行治疗。
4. 已知对TNF或TMZ过敏的史，研究药物中的任何赋形剂或任何其他静脉内给药的人蛋白/肽/抗体。
5. 绝对中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 10^9/L，血小板<100 x 10^9/l或血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN所示，肾功能长期受损。
7. 肝功能不足（ALT，AST，ALP≥2.5x ULN或总胆红素≥2.0x ULN）。
8. INR> 1.5 ULN。
9. 在研究人员认为，任何严重的伴随状况使患者参与研究或可能危及遵守该方案的情况是不希望的。
10. 自身免疫性疾病的活性或病史可能会在接受免疫刺激剂时恶化。
11. 脑血管疾病的最后一年和/或急性或亚急性冠状动脉综合征，包括心肌梗塞，不稳定或严重的稳定心绞痛。
12. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
13. 临床上意义的心律不齐或需要永久药物。
14. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常LVEF或任何其他异常，研究者认为这在临床上很重要。排除具有QT/QTC延长病史的受试者。
15. 不受控制的高血压。
16. 已知的动脉动脉动脉术，处于破裂的高风险。
17. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
18. 医学记录的病史或活跃的重大抑郁事件，躁郁症（I或II），强迫症，精神分裂症，自杀企图或想法的历史或杀人念头（例如，对自我或他人造成伤害的风险）或患者患有积极的严重人格障碍。
19. 焦虑≥CTCAE3级。
20. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
21. 在进行研究治疗后3周内，包括大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括大型手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
22. 结核病的已知史。
23. 怀孕或母乳喂养。
24. 长期服用高剂量皮质类固醇或其他免疫抑制剂药物的要求。受试者必须是皮质类固醇，或者在稳定的剂量或减少剂量≤4mg每天地塞米松（或同等）持续7天前7天。限制或偶尔使用皮质类固醇治疗或预防急性不良反应不被视为排除标准。
25. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
26. 同时发生恶性肿瘤，除非患者在没有干预的情况下没有疾病至少2年。
27. 研究治疗前7天内的生长因子或免疫调节剂。
28. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
29. 在治疗剂量时与抗凝剂的并发治疗的要求。
30. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。
31. 治疗前4周内的任何最近的现场疫苗接种或计划在研究期间接种疫苗接种。