• MADRS（Montgomery Asberg抑郁评分量表）得分[时间范围：基线至第12周]
  通过临床医生的总分数衡量的主要情绪结局评为MADR。 MADR将每3周进行一次测量（基线，第3周，第6周，第9周和第12周）。 MADR总分范围为0-60，其中较高的分数表明抑郁症的严重程度更高。
• 功能磁共振成像（MRI）[时间范围：基线，第6周，第12周]
  MRI扫描将在基线，第6周和第12周进行。MRI将测量认知控制网络功能，以减少中间和上额回的stroop粗体反应的降低。 Stroop Bold响应计算为情绪stroop任务的不一致和一致条件之间的激活差。主要结果将是从基线到第12周的激活差异的变化。这将被检查为连续变量和分类变量，因为这些受试者将表现出中间 /上额的Gyri Z得分降低，而随着时间的推移，随着时间的推移，该受试者的激活量会降低。 0.5或更高。
• 连续性能任务（CPT）性能[时间范围：基线至第12周]
  主要的认知结果，CPT是一种衡量注意力的神经心理学测试。在此14分钟的测试中，出现任何字母时，要求参与者做出回应，除非非目标字母“ X”。该测试是在基线和第12周进行的。特定的主要结果指标是刺激间命中反应时间变化的标准误差，或不同试验之间的变化。没有绝对范围，但是得分较低表明在试验中的变异性降低和总体上更好的性能。

• NIH检查员测试电池[时间范围：基线至第12周]
  次要认知结果：该神经心理测试电池评估了一系列执行功能。我们将检查其执行综合评分和三因素得分（认知控制，流利度和工作记忆）。更高的分数表明表现更好。
• 选择反应时间（CRT）性能[时间范围：基线至第12周]
  次要认知结果，一种神经心理学测试的注意力。我们将检查CRT的总响应时间。较低的分数表明表现更好。
• 选择性提醒任务[时间范围：基线至周12]
  次要认知结果，选择性提醒任务作为立即和延迟言语记忆的测试。这是一个8次16个字的测试，面试官向必须回忆起的参与者读取无关的单词。然后在下一次尝试之前重复任何错过的项目。替代单词列表可用于重复评估。 20分钟后进行延迟试验。召回，未能召回和在12周内一致性的变化反映了言语记忆功能。
• 特质形容词任务[时间范围：基线至第12周]
  参与者看到一系列随机，快速呈现的正和负面特征，并迅速指出每个形容词是否适用于它们。正面和负面形容词是平衡的。措施包括认可或拒绝的形容词数量，以及这些试验的RT。任务绩效评估自指的消极偏见，并与抗抑郁​​反应有关。
• 反反应量表[时间范围：基线至周12]
  次要情绪结局：通过反反应响应量表衡量的反省的变化总分在筛查访问，第6周和第12周。这是一个自我报告量表，范围为0-66，较高的分数表明较高的反省水平
• 冷漠评估量表（AES）[时间范围：基线至周12]
  次要情绪结果：自我报告AES测量的冷漠变化，一个范围为0-54的问卷，其中较低的分数表明更加冷漠。
• 失眠严重程度指数[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结局：失眠措施的严重程度的变化是自我报告，该调查表的范围为0-21，其中较高的分数表明严重程度的增加。
• 宾夕法尼亚州忧虑问卷（PSWQ）[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结果：PSWQ衡量的焦虑和忧虑改变，PSWQ是一项自我报告问卷，范围为16-80，其中较高的分数表明焦虑和担忧更大。
• 疲劳严重程度量表[时间范围：基线至周12]
  次要疲劳来了：自我报告的问卷范围为0-56；较高的分数表明严重的疲劳。
• Snaith-Hamilton娱乐量表（Shaps）[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结果：通过Shaps测量的Anhedonia的变化，Shaps是一项自我报告问卷，范围为0-42，其中较高的分数表明Anhedonia更大。
• 一般焦虑症[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结局：自我报告的问卷调查，以衡量焦虑的严重性。问卷范围为0-24，得分较高，表明焦虑状态更大。
• PROMIS应用认知能力短[时间范围：基线到第12周]
  次要认知结果：Promis（患者报告的结果测量信息系统）是一份自我报告的问卷，用于衡量敏锐的敏锐度，集中度，言语和非语言记忆，言语流利性以及这些认知功能的感知变化，范围为0-32，范围更高，范围更高分数表明改善。
• 注意控制量表[时间范围：基线到第12周]
  次要注意结果：注意控制量表（ACS）是一项自我报告问卷，已开发出来衡量注意力控制中的个体差异。这些发现与以前关于焦虑和抑郁症的注意力和执行控制的研究有关。较高的分数表明了更好的注意力控制

后期抑郁症（LLD）的特征是情感症状和广泛的认知缺陷。 LLD中认知缺陷的同时存在，特别是执行功能障碍，是一种临床相关的表型，其特征是残疾严重和抗抑郁药反应不良。即使成功抗抑郁药治疗并增加了抑郁症复发的风险，认知缺陷也可以持续存在。尽管LLD认知缺陷的临床重要性，但尚无针对该人群的认知的既定疗法。这尤其重要，因为认知缺陷似乎直接导致残疾和抗抑郁治疗结果不良。缺乏旨在改善抑郁症认知缺陷的明确药理靶标和疗法，这是当前治疗剂的大量缺陷。

烟碱受体刺激对胆碱能系统的调节可能会改善抑郁长老中的情绪和认知。在临床上，透皮尼古丁改善了吸烟者的情绪和不吸烟成年人的安慰剂对照试验，发现透皮尼古丁可以显着改善情绪。正如吸烟者中观察到的那样，尼古丁在减少默认模式网络活动的同时增加认知控制网络活动的效果将减少抑郁症的特征偏见，从而降低较高的刺激并减少反省。支持这一理论，烟碱受体活性刺激5-羟色胺释放，并通过色氨酸耗竭来防止情绪恶化。

沮丧的心态2研究研究了烟碱乙酰胆碱受体激动剂对CCN功能的增强是否会改善LLD中的情绪和认知症状。这是通过试验数据支持的，表明透皮尼古丁（TDN）贴片的开放标签安全可安全地改善抑郁症的严重程度。研究人员还观察到趋势表明TDN可能为认知表现提供好处，特别是在情节记忆，工作记忆和注意力领域中。在使用情感障碍任务的其他飞行员数据中，TDN减少了Stroop条件之间认知控制网络（CCN）中功能磁共振成像（fMRI）激活的差异。重要的是，这种激活变化与抑郁严重程度的相应降低有关。基于这些数据，研究人员假设烟碱受体激动剂增强了LLD中的CCN功能，进而可以改善抑郁症状。

将招募36名参与者来测试目标参与，定义为CCN激活中TDN暴露效应。基于试点数据，该研究将通过检查Stroop fMRI响应，或在fMRI期间的情绪Stroop任务的不一致和一致条件之间的CCN激活来测试CCN功能的增强。研究人员将通过与重复MRI结合测量尼古丁血液水平来评估尼古丁暴露对目标参与的影响。

主要目的：在开放标记的透皮尼古丁（TDN）的12周内测试CCN参与。

假设1a（目标参与）：TDN将增强CCN函数，以减少M/SFG Stroop BOLD响应的降低（情感Stroop任务的不一致和一致条件之间的激活差异）。 60％或更多的受试者将显示M/SFG Z分数降低0.5或更高。

假设1b（暴露）：通过斑块剂量或尼古丁代谢物水平测量的较高的尼古丁暴露将与M/SFG Stroop BOLD响应的降低相关。

• Gandelman JA，Kang H，Antal A，Albert K，Boyd BD，Conley AC，Newhouse P，Taylor WD。透皮尼古丁治疗情绪和认知症状的晚期抑郁症。 J临床精神病学。 2018年8月28日； 79（5）。 PII：18M12137。 doi：10.4088/jcp.18m12137。
• Sutherland MT，Ray KL，Riedel MC，Yanes JA，Stein EA，Laird AR。烟碱乙酰胆碱受体激动剂的神经生物学影响：药物神经成像研究的激活可能性估计荟萃分析。生物精神病学。 2015年11月15日； 78（10）：711-20。 doi：10.1016/j.biopsych.2014.12.021。 Epub 2015年1月7日。
• Gandelman JA，Newhouse P，Taylor WD。尼古丁和网络：在晚期抑郁症中增强情绪和认知的潜力。 Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jan; 84：289-298。 doi：10.1016/j.neubiorev.2017.08.018。 Epub 2017 8月30日。
• Aizenstein HJ，Butters MA，Wu M，Mazurkewicz LM，Stenger VA，Gianaros PJ，Becker JT，Reynolds CF 3rd，Carter CS。晚期抑郁症中执行控制电路的功能改变：情节和持续现象。是J Geriatr Psychiatry。 2009年1月； 17（1）：30-42。 doi：10.1097/jgp.0b013e31817b60af。
• Alexopoulos GS，Hoptman MJ，Kanellopoulos D，Murphy CF，Lim Ko，Gunning FM。认知控制网络中的功能连通性和后期抑郁症中的默认模式网络。 J影响疾病。 2012年6月； 139（1）：56-65。 doi：10.1016/j.jad.2011.12.002。 Epub 2012 3月15日。
• 泰勒WD。临床实践。老年人的抑郁症。 N Engl J Med。 2014年9月25日； 371（13）：1228-36。 doi：10.1056/nejmcp1402180。审查。

纳入标准：

1. 年龄> 60岁；
2. 诊断主要抑郁症，单一或复发性发作（DSM5）；
3. 在允许的SSRI或SNRI的稳定治疗剂量上至少8周；
4. 严重程度：蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评分量表（MADRS）得分≥15；
5. 认知：小精神状态检查（MMSE）得分≥24；
6. 流利的英语

排除标准：

1. 其他轴I精神疾病，除了抑郁发作中发生的普遍焦虑症（GAD）症状。
2. 尽管允许短暂的镇静剂，但使用其他药物来抑郁症，例如安非他酮或增强剂（见下文）；
3. 去年，任何使用烟草或尼古丁的使用；
4. 与吸烟者一起生活或定期暴露于二手烟；
5. 在过去的12个月中，酒精使用障碍或物质使用障碍（在12个标准中有4个或更多）的病史；
6. 急性自杀；
7. 急性悲伤（<1个月）；
8. 当前或过去的精神病；
9. 原发性神经系统疾病，包括痴呆，中风，癫痫等；
10. MRI禁忌症；
11. 过去2个月内电抽搐治疗或经颅磁刺激；
12. 当前或计划的心理治疗；
13. 对尼古丁斑块过敏或过敏；
14. 在过去的4周内，定期使用具有中央胆碱能或抗胆碱能特性的药物或中等 /重度CYP2A6抑制剂 /诱导剂。

• MADRS（Montgomery Asberg抑郁评分量表）得分[时间范围：基线至第12周]
  通过临床医生的总分数衡量的主要情绪结局评为MADR。 MADR将每3周进行一次测量（基线，第3周，第6周，第9周和第12周）。 MADR总分范围为0-60，其中较高的分数表明抑郁症的严重程度更高。
• 功能磁共振成像（MRI）[时间范围：基线，第6周，第12周]
  MRI扫描将在基线，第6周和第12周进行。MRI将测量认知控制网络功能，以减少中间和上额回的stroop粗体反应的降低。 Stroop Bold响应计算为情绪stroop任务的不一致和一致条件之间的激活差。主要结果将是从基线到第12周的激活差异的变化。这将被检查为连续变量和分类变量，因为这些受试者将表现出中间 /上额的Gyri Z得分降低，而随着时间的推移，随着时间的推移，该受试者的激活量会降低。 0.5或更高。
• 连续性能任务（CPT）性能[时间范围：基线至第12周]
  主要的认知结果，CPT是一种衡量注意力的神经心理学测试。在此14分钟的测试中，出现任何字母时，要求参与者做出回应，除非非目标字母“ X”。该测试是在基线和第12周进行的。特定的主要结果指标是刺激间命中反应时间变化的标准误差，或不同试验之间的变化。没有绝对范围，但是得分较低表明在试验中的变异性降低和总体上更好的性能。

• NIH检查员测试电池[时间范围：基线至第12周]
  次要认知结果：该神经心理测试电池评估了一系列执行功能。我们将检查其执行综合评分和三因素得分（认知控制，流利度和工作记忆）。更高的分数表明表现更好。
• 选择反应时间（CRT）性能[时间范围：基线至第12周]
  次要认知结果，一种神经心理学测试的注意力。我们将检查CRT的总响应时间。较低的分数表明表现更好。
• 选择性提醒任务[时间范围：基线至周12]
  次要认知结果，选择性提醒任务作为立即和延迟言语记忆的测试。这是一个8次16个字的测试，面试官向必须回忆起的参与者读取无关的单词。然后在下一次尝试之前重复任何错过的项目。替代单词列表可用于重复评估。 20分钟后进行延迟试验。召回，未能召回和在12周内一致性的变化反映了言语记忆功能。
• 特质形容词任务[时间范围：基线至第12周]
  参与者看到一系列随机，快速呈现的正和负面特征，并迅速指出每个形容词是否适用于它们。正面和负面形容词是平衡的。措施包括认可或拒绝的形容词数量，以及这些试验的RT。任务绩效评估自指的消极偏见，并与抗抑郁​​反应有关。
• 反反应量表[时间范围：基线至周12]
  次要情绪结局：通过反反应响应量表衡量的反省的变化总分在筛查访问，第6周和第12周。这是一个自我报告量表，范围为0-66，较高的分数表明较高的反省水平
• 冷漠评估量表（AES）[时间范围：基线至周12]
  次要情绪结果：自我报告AES测量的冷漠变化，一个范围为0-54的问卷，其中较低的分数表明更加冷漠。
• 失眠严重程度指数[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结局：失眠措施的严重程度的变化是自我报告，该调查表的范围为0-21，其中较高的分数表明严重程度的增加。
• 宾夕法尼亚州忧虑问卷（PSWQ）[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结果：PSWQ衡量的焦虑和忧虑改变，PSWQ是一项自我报告问卷，范围为16-80，其中较高的分数表明焦虑和担忧更大。
• 疲劳严重程度量表[时间范围：基线至周12]
  次要疲劳来了：自我报告的问卷范围为0-56；较高的分数表明严重的疲劳。
• Snaith-Hamilton娱乐量表（Shaps）[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结果：通过Shaps测量的Anhedonia的变化，Shaps是一项自我报告问卷，范围为0-42，其中较高的分数表明Anhedonia更大。
• 一般焦虑症' target='_blank'>焦虑症[时间范围：基线至第12周]
  次要情绪结局：自我报告的问卷调查，以衡量焦虑的严重性。问卷范围为0-24，得分较高，表明焦虑状态更大。
• PROMIS应用认知能力短[时间范围：基线到第12周]
  次要认知结果：Promis（患者报告的结果测量信息系统）是一份自我报告的问卷，用于衡量敏锐的敏锐度，集中度，言语和非语言记忆，言语流利性以及这些认知功能的感知变化，范围为0-32，范围更高，范围更高分数表明改善。
• 注意控制量表[时间范围：基线到第12周]
  次要注意结果：注意控制量表（ACS）是一项自我报告问卷，已开发出来衡量注意力控制中的个体差异。这些发现与以前关于焦虑和抑郁症的注意力和执行控制的研究有关。较高的分数表明了更好的注意力控制

后期抑郁症（LLD）的特征是情感症状和广泛的认知缺陷。 LLD中认知缺陷的同时存在，特别是执行功能障碍，是一种临床相关的表型，其特征是残疾严重和抗抑郁药反应不良。即使成功抗抑郁药治疗并增加了抑郁症复发的风险，认知缺陷也可以持续存在。尽管LLD认知缺陷的临床重要性，但尚无针对该人群的认知的既定疗法。这尤其重要，因为认知缺陷似乎直接导致残疾和抗抑郁治疗结果不良。缺乏旨在改善抑郁症认知缺陷的明确药理靶标和疗法，这是当前治疗剂的大量缺陷。

烟碱受体刺激对胆碱能系统的调节可能会改善抑郁长老中的情绪和认知。在临床上，透皮尼古丁改善了吸烟者的情绪和不吸烟成年人的安慰剂对照试验，发现透皮尼古丁可以显着改善情绪。正如吸烟者中观察到的那样，尼古丁在减少默认模式网络活动的同时增加认知控制网络活动的效果将减少抑郁症的特征偏见，从而降低较高的刺激并减少反省。支持这一理论，烟碱受体活性刺激5-羟色胺释放，并通过色氨酸耗竭来防止情绪恶化。

沮丧的心态2研究研究了烟碱乙酰胆碱受体激动剂对CCN功能的增强是否会改善LLD中的情绪和认知症状。这是通过试验数据支持的，表明透皮尼古丁（TDN）贴片的开放标签安全可安全地改善抑郁症的严重程度。研究人员还观察到趋势表明TDN可能为认知表现提供好处，特别是在情节记忆，工作记忆和注意力领域中。在使用情感障碍任务的其他飞行员数据中，TDN减少了Stroop条件之间认知控制网络（CCN）中功能磁共振成像（fMRI）激活的差异。重要的是，这种激活变化与抑郁严重程度的相应降低有关。基于这些数据，研究人员假设烟碱受体激动剂增强了LLD中的CCN功能，进而可以改善抑郁症状。

将招募36名参与者来测试目标参与，定义为CCN激活中TDN暴露效应。基于试点数据，该研究将通过检查Stroop fMRI响应，或在fMRI期间的情绪Stroop任务的不一致和一致条件之间的CCN激活来测试CCN功能的增强。研究人员将通过与重复MRI结合测量尼古丁血液水平来评估尼古丁暴露对目标参与的影响。

主要目的：在开放标记的透皮尼古丁（TDN）的12周内测试CCN参与。

假设1a（目标参与）：TDN将增强CCN函数，以减少M/SFG Stroop BOLD响应的降低（情感Stroop任务的不一致和一致条件之间的激活差异）。 60％或更多的受试者将显示M/SFG Z分数降低0.5或更高。

假设1b（暴露）：通过斑块剂量或尼古丁代谢物水平测量的较高的尼古丁暴露将与M/SFG Stroop BOLD响应的降低相关。

• Gandelman JA，Kang H，Antal A，Albert K，Boyd BD，Conley AC，Newhouse P，Taylor WD。透皮尼古丁治疗情绪和认知症状的晚期抑郁症。 J临床精神病学。 2018年8月28日； 79（5）。 PII：18M12137。 doi：10.4088/jcp.18m12137。
• Sutherland MT，Ray KL，Riedel MC，Yanes JA，Stein EA，Laird AR。烟碱乙酰胆碱受体激动剂的神经生物学影响：药物神经成像研究的激活可能性估计荟萃分析。生物精神病学。 2015年11月15日； 78（10）：711-20。 doi：10.1016/j.biopsych.2014.12.021。 Epub 2015年1月7日。
• Gandelman JA，Newhouse P，Taylor WD。尼古丁和网络：在晚期抑郁症中增强情绪和认知的潜力。 Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jan; 84：289-298。 doi：10.1016/j.neubiorev.2017.08.018。 Epub 2017 8月30日。
• Aizenstein HJ，Butters MA，Wu M，Mazurkewicz LM，Stenger VA，Gianaros PJ，Becker JT，Reynolds CF 3rd，Carter CS。晚期抑郁症中执行控制电路的功能改变：情节和持续现象。是J Geriatr Psychiatry。 2009年1月； 17（1）：30-42。 doi：10.1097/jgp.0b013e31817b60af。
• Alexopoulos GS，Hoptman MJ，Kanellopoulos D，Murphy CF，Lim Ko，Gunning FM。认知控制网络中的功能连通性和后期抑郁症中的默认模式网络。 J影响疾病。 2012年6月； 139（1）：56-65。 doi：10.1016/j.jad.2011.12.002。 Epub 2012 3月15日。
• 泰勒WD。临床实践。老年人的抑郁症。 N Engl J Med。 2014年9月25日； 371（13）：1228-36。 doi：10.1056/nejmcp1402180。审查。

纳入标准：

1. 年龄> 60岁；
2. 诊断主要抑郁症，单一或复发性发作（DSM5）；
3. 在允许的SSRI或SNRI的稳定治疗剂量上至少8周；
4. 严重程度：蒙哥马利 - 阿斯伯格抑郁评分量表（MADRS）得分≥15；
5. 认知：小精神状态检查（MMSE）得分≥24；
6. 流利的英语

排除标准：

1. 其他轴I精神疾病，除了抑郁发作中发生的普遍焦虑症' target='_blank'>焦虑症（GAD）症状。
2. 尽管允许短暂的镇静剂，但使用其他药物来抑郁症，例如安非他酮或增强剂（见下文）；
3. 去年，任何使用烟草或尼古丁的使用；
4. 与吸烟者一起生活或定期暴露于二手烟；
5. 在过去的12个月中，酒精使用障碍或物质使用障碍（在12个标准中有4个或更多）的病史；
6. 急性自杀；
7. 急性悲伤（<1个月）；
8. 当前或过去的精神病；
9. 原发性神经系统疾病，包括痴呆，中风，癫痫等；
10. MRI禁忌症；
11. 过去2个月内电抽搐治疗或经颅磁刺激；
12. 当前或计划的心理治疗；
13. 对尼古丁斑块过敏或过敏；
14. 在过去的4周内，定期使用具有中央胆碱能或抗胆碱能特性的药物或中等 /重度CYP2A6抑制剂 /诱导剂。