• 安全性和推荐的II期PRGN-2009 [时间范围：一年]
  I阶段：在复发/转移性HPV阳性癌症患者中，单独或建议单独使用PRGN -2009（HPV疫苗）的安全性和建议的II期剂量（RP2D），或者与在1200 mg Q2W的RP2D下施用的M7824结合使用M7824。
• 与预处理相比，治疗后CD3+肿瘤浸润T细胞的水平增加[时间范围：一年]
  第二阶段：在新诊断的II/III期P16阳性口咽癌中，确定单独的HPV疫苗（ARM 2A）还是与M7824（ARM 2B）结合使用，能够导致等于或大于2 - 与预处理相比，治疗后CD3+肿瘤浸润T细胞的折叠增加。

• 总体响应率（ORR）[时间范围：研究端]
  阶段1：根据RECIST 1.1评估总体响应率（ORR）。
• 无进展的生存时间（PFS）[时间范围：研究端]
  阶段1：评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存（OS）[时间范围：研究端]
  阶段1：评估总生存期（OS）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  阶段1：评估响应持续时间。
• 由于疾病进展的不良事件而住院的患者比率[时间范围：研究终结]
  阶段1：评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的比率。
• CD3+肿瘤浸润淋巴细胞的增加[时间范围：研究结束]
  第二阶段：确定PRGN-2009与M7824（ARM 2B）结合使用PRGN-2009之后，通过免疫组织学浸润CD3+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的速率是否高于PRGN-2009（ARM 2B）的速率显着高于（ARM 2A）（ARM 2A）（ARM 2A） 。
• 使用PRGN-2009单独使用还是与M7824结合使用会导致生存率显着延长[时间范围：研究端]
  第二阶段：与该人群的预期80％的三年历史生存期相比，要确定单独使用PRGN-2009或与M7824结合使用的生存率显着延长。
• 单独使用PRGN-2009或PRGN-2009加上3年整体和无复发的生存率加上M7824 [时间范围：研究结束]
  仅PRGN-2009（ARM 2A）或PRGN-2009的整体和无复发生存率加上M7824（ARM 2B）作为新辅助/诱导治疗，在确定的护理疗法之前。
• 单独评估PRGN-2009（HPV疫苗）建议的II期剂量（RP2D）的安全性，或与M7824的RP2D结合使用[时间范围：研究端]
  II阶段：单独评估PRGN-2009（HPV疫苗）建议的II期剂量（RP2D）的安全性，或在该患者人群中与M7824的RP2D结合使用。

背景：

对于某些与人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症，标准疗法无济于事。研究人员想看看HPV的疫苗与称为M7824的药物相比，与单独工作时，对这些癌症的影响更好。

客观的：

单独找到安全剂量的HPV疫苗或与M7824结合使用。另外，要测试单独使用HPV疫苗或与M7824结合会导致更好的免疫反应。

合格：

患有局部晚期或转移性HPV相关癌症（I阶段）或II阶段或III P16阳性口咽癌（II期）的18岁及以上的人（II期）

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

血液，尿液和心脏检查

可能的皮肤病变照片

CT，MRI或核骨扫描：参与者将躺在拍摄身体照片的机器中。对于CT扫描，它们可能具有造影剂注入静脉。

参与者可能有多达2个肿瘤活检。对于第二阶段的参与者，可以将其通过鼻子放入气道的细管进行。

参与者将单独或使用M7824接收HPV疫苗。对于第二阶段的参与者，他们将单独或使用M7824在皮肤下接受两剂HPV疫苗，因为输液间隔间隔两周。这将在计划进行化学放疗或手术之前完成。对于第一阶段的参与者，他们将在第一个月的皮肤下2至3次注射的HPV疫苗。然后，他们将每4周有一次助推器。他们将每2周收到M7824作为静脉注入。治疗将持续长达1年。

停止治疗后，参与者将在4周内访问。然后，他们将在余生中与他们联系每年的长期随访。

...

背景

• 转移性HPV相关的恶性肿瘤（宫颈，肛门，口咽癌等）通常是无法治愈的，并且受标准疗法的抑制作用。
• HPV阳性（P16+）口咽癌是美国最常见的HPV相关恶性肿瘤，发病率正在增加。
• II期和III HPV阳性口咽癌主要接受确定治疗。
• 尽管对I期HPV+口咽癌的预后是有利的，但约有20％的II期疾病患者和35％的III期疾病患者将在四年内死亡。
• 试图通过用西妥昔单抗和放射疗法同时取代高点顺铂来脱离强化HPV阳性口咽癌的尝试失败了。
• 诱导和新辅助免疫疗法是在这种类型的癌症中积极研究的领域。诱导免疫疗法的目的是在确定治疗前诱导抗原特异性免疫，并降低II和III期疾病患者疾病复发的风险。
• 单独靶向HPV或与M7824（双PD-L1和TGFβ抑制剂）结合使用的治疗性疫苗表明，在HPV阳性恶性肿瘤的多个临床前模型中，HPV抗原特异性反应和肿瘤生长抑制作用诱导。
• 在CCR中进行的临床研究中，M7824作为单一疗法产生了明显的客观反应率（35-40％），用于转移性HPV +癌症，包括口咽鳞状细胞癌（OPSCC），并支持促链前细细胞研究，并支持与研究性HPV疫苗一起使用治疗性HPV疫苗意图（PRGN-2009，一种基于大猩猩腺病毒的疫苗），以进一步提高抗肿瘤功效。

目标：

I阶段在患有复发/转移性HPV阳性癌症的参与者中：

- 主要目标：单独确定PRGN-2009（HPV疫苗）的安全性和建议的II期剂量（RP2D），或与在1200 mg Q2W的RP2D下施用的M7824结合使用。

新诊断为II/III期P16阳性口咽癌的参与者以及新诊断的可操作的II/III/III/IIVA/IVB/IVB/HPV +辛纳纳曲霉细胞癌症患者的II期II阶段：

- 主要目的：确定单独的HPV疫苗（ARM 2A）还是与M7824（ARM 2B）结合使用，与在治疗后与预处理相比，CD3+肿瘤浸润T细胞的 ^3 2倍增加P16阳性口咽癌。

合格：

第一阶段：

• 年龄> = 18岁的男人或女人。

• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
• 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
• 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要一线系统治疗。

第二阶段：

• 年龄> = 18岁的男人或女人。
• 具有新诊断的II期或III期P16阳性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）或II/III/III/IIVA/IVA/IVB HPV-SNSCC的受试者计划进行确定治疗。

设计：

第一阶段：复发/转移性HPV相关癌症：

• 将使用3+3剂量的升级设计，该设计将以两个剂量水平（1x10的第11次功率为1x10）评估PRGN-2009（HPV疫苗），为11th Power viral颗粒（VP）单位）进行评估，以单疗法为单一疗法，然后是第三个剂量。评估PRGN-2009 RP2D剂量的剂量水平与1200 mg（RP2D）的M7824结合使用。此外，RP2D的PRGN-2009与1200毫克M7824的组合将扩展到10位可评估的参与者，以评估PRGN-2009和M7824在患有晚期疾病的参与者中的初步疗效。
• 每个剂量水平将有一个为期4周的DLT评估期。
• 预计多达22名参与者可以在6个月内注册。

第二阶段：

新诊断的II/III期P16阳性口咽癌：

• 在明确的护理疗法（每只ARM 20参与者）之前，单独使用HPV疫苗（ARM 2A）或HPV疫苗加M7824（ARM 2B）的双臂评估（ARM 2B）。
• 参与者将在NIH临床中心接受新辅助/诱导免疫疗法，然后将其转交给他们的家庭机构以进行确定的护理疗法。
• 预计多达40名参与者可以在2年内注册。
• 新诊断的II/III/IIVA/IVB HPV-SNSCC：
• 入学和治疗将与患有P16+口咽癌的参与者进行探索性相关性，以建议未来的试验。最多有4名参与者可以参加此组。

• HPV阳性癌
• 外阴，阴道，阴茎，直肠癌
• 肛门癌
• 口咽癌
• 宫颈癌

• 生物学：PRGN-2009
  PRGN-2009的第一阶段部分将在D1，D15，D29上进行管理，然后每4周每4周进行促进疫苗，持续一年。作为助推器的剂量水平将与D1，D15和D29的剂量患者相同。 PRGN-2009的II阶段部分将仅在D1和D15上管理。
• 生物学：M7824
  每2周一次，入学的受试者将通过IV输注（-10分钟 / +20分钟，超过50至80分钟）通过IV输注获得M7824。 M7824将以1,200mg的“平坦”剂量施用，独立于体重。 M7824作为静脉输注，具有强制性0.2微米的在线滤波器。

• 实验：1/ARM 1A
  1x10（11）病毒颗粒（VP）（DL1）和5x10（11）VP（DL2）处的HPV疫苗（11）
  干预：生物学：PRGN-2009
• 实验：2/ARM 1B
  RP2D的HPV疫苗加上1200毫克的M7824
  干预措施：

  • 生物学：PRGN-2009
  • 生物学：M7824
• 实验：3/ARM 2A
  作为新辅助或诱导治疗的RP2D的HPV疫苗
  干预：生物学：PRGN-2009
• 实验：A/ARM 2B
  RP2D的HPV疫苗加上1200毫克的M7824，作为新辅助或诱导疗法
  干预措施：

  • 生物学：PRGN-2009
  • 生物学：M7824

• 纳入标准：

• 具有细胞学或组织学确认的局部高级或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者（仅第I期）：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
  • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
  • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）。
• 具有细胞学或组织学确认的新诊断的II期或III P16阳性口咽鳞状细胞癌的受试者计划进行确定治疗或新诊断的新诊断的III或III或III或IVA或IVB HPV-HPV-hPV-PLV-POSITIATION SINONASALSALSALSALASSALSAL SPOMAMOS CARCAMAS CARCOMAMA（HPV-SNSCCCCCC）PIRERY PLIREME （仅第二阶段）。
• 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 除非参与者没有资格接受标准疗法或降低标准治疗（仅第一阶段），否则受试者必须接受过先前的标准系统治疗。具体而言，对于参加研究的I阶段部分的参与者而言，通过口咽癌参与者应接受基于铂的化学疗法和基于PD（L）1抑制剂治疗的参与者。或阴茎癌参与者以前应接受过铂金化疗，对于其他罕见的HPV相关癌症的癌症中，不存在先进的第一线治疗的护理标准癌症（例如，外阴，阴道）。
• 男人或女人；年龄> = 18岁。
• ECOG性能状态= <2

• 筛查中足够的血液学功能，如下：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 109/l;
  • 血红蛋白> = 9 g/dl;
  • 血小板> = 75,000/microler。

• 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

  • 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率> = 40 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（也可以使用GFR代替肌酐或CRCL）；
  • 胆红素= <1.5 x ULN或在患有吉尔伯特S综合征的受试者中，总胆红素= <3.0 x ULN；
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须为= <3 x ULN）。
• 免疫疗法（PRGN-2009疫苗和M7824）对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的M7824和PRGN-2009可能具有致病性，因此具有育儿潜力的女性必须同意在研究进入之前使用高效避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒烟）最后剂量M7824研究治疗后的2个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。

排除标准：

• 在第一个药物管理局的过去28天内，患有先前研究药物，实时疫苗，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗除外）的参与者，除非研究人员评估所有残留治疗相关的毒性已经解决了或者很少，并且认为参与者其他适合入学。参与者可以在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下继续辅助荷尔蒙治疗。
• 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
• 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗后至少一个月进行重复的中枢神经系统成像。除非出血为等级= <1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824和PRGN-2009疫苗尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型剂的作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

• 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

  • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
  • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
  • 全身性静脉或口服皮质类固醇治疗的受试者，除了

皮质类固醇的生理剂量（= <相当于10 mg/天的泼尼松）或其他免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤或环孢菌素A，根据潜在的免疫抑制作用。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法（= <14天），或在入学率前至少4周停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。

• 患有严重发生间际慢性病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或近期（3个月内）临床上显着的出血事件，已知的左心室射血分数<50％（确认EF> 50资格，心肌炎病史或最近的心肌梗塞（6个月内）或研究人员认为是M7824药物治疗的高风险，不需要％。
• 受试者拒绝接受医学表明的血液产品。
• 在入学率的3年内进行第二次恶性肿瘤的病史，除了以下几点：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌，其他已得到充分治疗或不需要的局部恶性肿瘤，这些恶性肿瘤不需要活跃的全身治疗风险CLL）。对于在协议的I期中注册的参与者，允许第二次HPV驱动的恶性肿瘤。
• 在入学之前，将评估对单克隆抗体或其赋形剂（级>/= 3 nci-ctcae V5）的已知严重超敏反应的受试者（级别>/= 3 nci-ctcae v5）。
• 接受先前的淋巴结障碍化疗（例如环磷酰胺，氟达拉滨）或任何需要持续免疫抑制的器官移植。
• 对于可能受到M7824的参与者，先前危及生命的副作用是由先前检查点抑制剂疗法引起的。
• 在筛查时，在房间空气中，脉搏血氧饱和度<92％受到约束。
• 参与者无法提供知情同意。
• 纳入步道的参与者将在PI的判断中导致时间从诊断到开始治疗> 70天（仅臂2a和2b）的时间。

• 安全性和推荐的II期PRGN-2009 [时间范围：一年]
  I阶段：在复发/转移性HPV阳性癌症患者中，单独或建议单独使用PRGN -2009（HPV疫苗）的安全性和建议的II期剂量（RP2D），或者与在1200 mg Q2W的RP2D下施用的M7824结合使用M7824。
• 与预处理相比，治疗后CD3+肿瘤浸润T细胞的水平增加[时间范围：一年]
  第二阶段：在新诊断的II/III期P16阳性口咽癌中，确定单独的HPV疫苗（ARM 2A）还是与M7824（ARM 2B）结合使用，能够导致等于或大于2 - 与预处理相比，治疗后CD3+肿瘤浸润T细胞的折叠增加。

• 总体响应率（ORR）[时间范围：研究端]
  阶段1：根据RECIST 1.1评估总体响应率（ORR）。
• 无进展的生存时间（PFS）[时间范围：研究端]
  阶段1：评估无进展的生存时间（PFS）。
• 总体生存（OS）[时间范围：研究端]
  阶段1：评估总生存期（OS）。
• 响应持续时间[时间范围：研究结束]
  阶段1：评估响应持续时间。
• 由于疾病进展的不良事件而住院的患者比率[时间范围：研究终结]
  阶段1：评估由于疾病进展的不良事件而住院的患者的比率。
• CD3+肿瘤浸润淋巴细胞的增加[时间范围：研究结束]
  第二阶段：确定PRGN-2009与M7824（ARM 2B）结合使用PRGN-2009之后，通过免疫组织学浸润CD3+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的速率是否高于PRGN-2009（ARM 2B）的速率显着高于（ARM 2A）（ARM 2A）（ARM 2A） 。
• 使用PRGN-2009单独使用还是与M7824结合使用会导致生存率显着延长[时间范围：研究端]
  第二阶段：与该人群的预期80％的三年历史生存期相比，要确定单独使用PRGN-2009或与M7824结合使用的生存率显着延长。
• 单独使用PRGN-2009或PRGN-2009加上3年整体和无复发的生存率加上M7824 [时间范围：研究结束]
  仅PRGN-2009（ARM 2A）或PRGN-2009的整体和无复发生存率加上M7824（ARM 2B）作为新辅助/诱导治疗，在确定的护理疗法之前。
• 单独评估PRGN-2009（HPV疫苗）建议的II期剂量（RP2D）的安全性，或与M7824的RP2D结合使用[时间范围：研究端]
  II阶段：单独评估PRGN-2009（HPV疫苗）建议的II期剂量（RP2D）的安全性，或在该患者人群中与M7824的RP2D结合使用。

背景：

对于某些与人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症，标准疗法无济于事。研究人员想看看HPV的疫苗与称为M7824的药物相比，与单独工作时，对这些癌症的影响更好。

客观的：

单独找到安全剂量的HPV疫苗或与M7824结合使用。另外，要测试单独使用HPV疫苗或与M7824结合会导致更好的免疫反应。

合格：

患有局部晚期或转移性HPV相关癌症（I阶段）或II阶段或III P16阳性口咽癌（II期）的18岁及以上的人（II期）

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

血液，尿液和心脏检查

可能的皮肤病变照片

CT，MRI或核骨扫描：参与者将躺在拍摄身体照片的机器中。对于CT扫描，它们可能具有造影剂注入静脉。

参与者可能有多达2个肿瘤活检。对于第二阶段的参与者，可以将其通过鼻子放入气道的细管进行。

参与者将单独或使用M7824接收HPV疫苗。对于第二阶段的参与者，他们将单独或使用M7824在皮肤下接受两剂HPV疫苗，因为输液间隔间隔两周。这将在计划进行化学放疗或手术之前完成。对于第一阶段的参与者，他们将在第一个月的皮肤下2至3次注射的HPV疫苗。然后，他们将每4周有一次助推器。他们将每2周收到M7824作为静脉注入。治疗将持续长达1年。

停止治疗后，参与者将在4周内访问。然后，他们将在余生中与他们联系每年的长期随访。

...

背景

• 转移性HPV相关的恶性肿瘤（宫颈，肛门，口咽癌等）通常是无法治愈的，并且受标准疗法的抑制作用。
• HPV阳性（P16+）口咽癌是美国最常见的HPV相关恶性肿瘤，发病率正在增加。
• II期和III HPV阳性口咽癌主要接受确定治疗。
• 尽管对I期HPV+口咽癌的预后是有利的，但约有20％的II期疾病患者和35％的III期疾病患者将在四年内死亡。
• 试图通过用西妥昔单抗和放射疗法同时取代高点顺铂来脱离强化HPV阳性口咽癌的尝试失败了。
• 诱导和新辅助免疫疗法是在这种类型的癌症中积极研究的领域。诱导免疫疗法的目的是在确定治疗前诱导抗原特异性免疫，并降低II和III期疾病患者疾病复发的风险。
• 单独靶向HPV或与M7824（双PD-L1和TGFβ抑制剂）结合使用的治疗性疫苗表明，在HPV阳性恶性肿瘤的多个临床前模型中，HPV抗原特异性反应和肿瘤生长抑制作用诱导。
• 在CCR中进行的临床研究中，M7824作为单一疗法产生了明显的客观反应率（35-40％），用于转移性HPV +癌症，包括口咽鳞状细胞癌（OPSCC），并支持促链前细细胞研究，并支持与研究性HPV疫苗一起使用治疗性HPV疫苗意图（PRGN-2009，一种基于大猩猩腺病毒的疫苗），以进一步提高抗肿瘤功效。

目标：

I阶段在患有复发/转移性HPV阳性癌症的参与者中：

- 主要目标：单独确定PRGN-2009（HPV疫苗）的安全性和建议的II期剂量（RP2D），或与在1200 mg Q2W的RP2D下施用的M7824结合使用。

新诊断为II/III期P16阳性口咽癌的参与者以及新诊断的可操作的II/III/III/IIVA/IVB/IVB/HPV +辛纳纳曲霉细胞癌症患者的II期II阶段：

- 主要目的：确定单独的HPV疫苗（ARM 2A）还是与M7824（ARM 2B）结合使用，与在治疗后与预处理相比，CD3+肿瘤浸润T细胞的 ^3 2倍增加P16阳性口咽癌。

合格：

第一阶段：

• 年龄> = 18岁的男人或女人。

• 具有细胞学或组织学确认的局部晚期或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
• 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
• 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如肺，食道）。
• 除非参与者在提供适当的咨询后拒绝标准治疗，否则需要一线系统治疗。

第二阶段：

• 年龄> = 18岁的男人或女人。
• 具有新诊断的II期或III期P16阳性口咽鳞状细胞癌（OPSCC）或II/III/III/IIVA/IVA/IVB HPV-SNSCC的受试者计划进行确定治疗。

设计：

第一阶段：复发/转移性HPV相关癌症：

• 将使用3+3剂量的升级设计，该设计将以两个剂量水平（1x10的第11次功率为1x10）评估PRGN-2009（HPV疫苗），为11th Power viral颗粒（VP）单位）进行评估，以单疗法为单一疗法，然后是第三个剂量。评估PRGN-2009 RP2D剂量的剂量水平与1200 mg（RP2D）的M7824结合使用。此外，RP2D的PRGN-2009与1200毫克M7824的组合将扩展到10位可评估的参与者，以评估PRGN-2009和M7824在患有晚期疾病的参与者中的初步疗效。
• 每个剂量水平将有一个为期4周的DLT评估期。
• 预计多达22名参与者可以在6个月内注册。

第二阶段：

新诊断的II/III期P16阳性口咽癌：

• 在明确的护理疗法（每只ARM 20参与者）之前，单独使用HPV疫苗（ARM 2A）或HPV疫苗加M7824（ARM 2B）的双臂评估（ARM 2B）。
• 参与者将在NIH临床中心接受新辅助/诱导免疫疗法，然后将其转交给他们的家庭机构以进行确定的护理疗法。
• 预计多达40名参与者可以在2年内注册。
• 新诊断的II/III/IIVA/IVB HPV-SNSCC：
• 入学和治疗将与患有P16+口咽癌的参与者进行探索性相关性，以建议未来的试验。最多有4名参与者可以参加此组。

• HPV阳性癌
• 外阴，阴道，阴茎，直肠癌
• 肛门癌
• 口咽癌
• 宫颈癌

• 生物学：PRGN-2009
  PRGN-2009的第一阶段部分将在D1，D15，D29上进行管理，然后每4周每4周进行促进疫苗，持续一年。作为助推器的剂量水平将与D1，D15和D29的剂量患者相同。 PRGN-2009的II阶段部分将仅在D1和D15上管理。
• 生物学：M7824
  每2周一次，入学的受试者将通过IV输注（-10分钟 / +20分钟，超过50至80分钟）通过IV输注获得M7824。 M7824将以1,200mg的“平坦”剂量施用，独立于体重。 M7824作为静脉输注，具有强制性0.2微米的在线滤波器。

• 实验：1/ARM 1A
  1x10（11）病毒颗粒（VP）（DL1）和5x10（11）VP（DL2）处的HPV疫苗（11）
  干预：生物学：PRGN-2009
• 实验：2/ARM 1B
  RP2D的HPV疫苗加上1200毫克的M7824
  干预措施：

  • 生物学：PRGN-2009
  • 生物学：M7824
• 实验：3/ARM 2A
  作为新辅助或诱导治疗的RP2D的HPV疫苗
  干预：生物学：PRGN-2009
• 实验：A/ARM 2B
  RP2D的HPV疫苗加上1200毫克的M7824，作为新辅助或诱导疗法
  干预措施：

  • 生物学：PRGN-2009
  • 生物学：M7824

• 纳入标准：

• 具有细胞学或组织学确认的局部高级或转移性HPV相关的恶性肿瘤的受试者（仅第I期）：

  • 宫颈癌；
  • P16+口咽癌；
  • 肛门癌；
  • 外阴，阴道，阴茎和鳞状细胞直肠癌；
  • 其他已知HPV+的其他局部晚期或转移性实体瘤（例如，肺，食道）。
• 具有细胞学或组织学确认的新诊断的II期或III P16阳性口咽鳞状细胞癌的受试者计划进行确定治疗或新诊断的新诊断的III或III或III或IVA或IVB HPV-HPV-hPV-PLV-POSITIATION SINONASALSALSALSALASSALSAL SPOMAMOS CARCAMAS CARCOMAMA（HPV-SNSCCCCCC）PIRERY PLIREME （仅第二阶段）。
• 受试者必须有可测量的疾病，根据1.1。
• 除非参与者没有资格接受标准疗法或降低标准治疗（仅第一阶段），否则受试者必须接受过先前的标准系统治疗。具体而言，对于参加研究的I阶段部分的参与者而言，通过口咽癌参与者应接受基于铂的化学疗法和基于PD（L）1抑制剂治疗的参与者。或阴茎癌参与者以前应接受过铂金化疗，对于其他罕见的HPV相关癌症的癌症中，不存在先进的第一线治疗的护理标准癌症（例如，外阴，阴道）。
• 男人或女人；年龄> = 18岁。
• ECOG性能状态= <2

• 筛查中足够的血液学功能，如下：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1 x 109/l;
  • 血红蛋白> = 9 g/dl;
  • 血小板> = 75,000/microler。

• 筛查时具有足够的肾功能和肝功能，如下：

  • 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率> = 40 ml/min的肌酐水平> 1.5 x机构ULN（也可以使用GFR代替肌酐或CRCL）；
  • 胆红素= <1.5 x ULN或在患有吉尔伯特S综合征的受试者中，总胆红素= <3.0 x ULN；
  • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2.5 x ULN，除非存在肝转移，否则值必须为= <3 x ULN）。
• 免疫疗法（PRGN-2009疫苗和M7824）对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。因此，由于该试验中使用的M7824和PRGN-2009可能具有致病性，因此具有育儿潜力的女性必须同意在研究进入之前使用高效避孕（荷尔蒙或屏障方法；戒烟）最后剂量M7824研究治疗后的2个月。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，则应立即通知她的医生。
• 只要通过定量PCR无法检测到艾滋病毒，HEP B，HEP C的血清学上阳性。 HIV阳性参与者必须在入学时每立方毫米的CD4计数> = 200个细胞，至少进行稳定的抗逆转录病毒疗法进行至少4周，并且在入学前的12个月内没有报道的机会性感染或Castleman S病。

排除标准：

• 在第一个药物管理局的过去28天内，患有先前研究药物，实时疫苗，化学疗法，免疫疗法或任何先前的放疗（除姑息骨定向治疗除外）的参与者，除非研究人员评估所有残留治疗相关的毒性已经解决了或者很少，并且认为参与者其他适合入学。参与者可以在确定治疗的癌症（例如乳腺癌）的情况下继续辅助荷尔蒙治疗。
• 在第一次药物管理前的28天内进行了重大手术（允许微创手术（例如诊断活检））。
• 已知的活性大脑或中枢神经系统转移（距确定放射疗法或手术不到一个月），需要抗惊厥治疗（<3个月）或临床上显着的脑血管事故（<3个月）。为了获得符合条件的参与者，必须在确定治疗后至少一个月进行重复的中枢神经系统成像。除非出血为等级= <1，否则在基线成像上具有肿瘤内或周围出血的证据的参与者也被排除。
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M7824和PRGN-2009疫苗尚未在孕妇中进行测试，并且有可能产生致死性或流型剂的作用。因为在母亲接受这些免疫疗法的疗养婴儿中发生不良事件的未知风险，因此，如果母亲在该方案中接受治疗，则应停止母乳喂养。

• 活跃的自身免疫性疾病可能会在接受免疫刺激剂时恶化，但

  • I型糖尿病，湿疹，白癜风，脱发，牛皮癣，甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进或其他轻度自身免疫性疾病不需要免疫抑制治疗；
  • 可以通过已知的途径来施用其他条件的类固醇，导致最小的全身暴露（局部，鼻内，眼内或吸入）是可以接受的；
  • 全身性静脉或口服皮质类固醇治疗的受试者，除了

皮质类固醇的生理剂量（= <相当于10 mg/天的泼尼松）或其他免疫抑制剂，例如硫唑嘌呤或环孢菌素A，根据潜在的免疫抑制作用。对于这些受试者，必须在入学率前至少1周停止这些排除的治疗方法（= <14天），或在入学率前至少4周停止使用长期使用（> 14天）。此外，在入学和研究之前，允许使用皮质类固醇作为对比增强研究的预处理。

• 患有严重发生间际慢性病或急性疾病病史的受试者，例如心脏或肺部疾病，肝病，出血性临床或近期（3个月内）临床上显着的出血事件，已知的左心室射血分数<50％（确认EF> 50资格，心肌炎病史或最近的心肌梗塞（6个月内）或研究人员认为是M7824药物治疗的高风险，不需要％。
• 受试者拒绝接受医学表明的血液产品。
• 在入学率的3年内进行第二次恶性肿瘤的病史，除了以下几点：经过足够治疗的局部皮肤癌，原位宫颈癌，浅表膀胱癌，其他已得到充分治疗或不需要的局部恶性肿瘤，这些恶性肿瘤不需要活跃的全身治疗风险CLL）。对于在协议的I期中注册的参与者，允许第二次HPV驱动的恶性肿瘤。
• 在入学之前，将评估对单克隆抗体或其赋形剂（级>/= 3 nci-ctcae V5）的已知严重超敏反应的受试者（级别>/= 3 nci-ctcae v5）。
• 接受先前的淋巴结障碍化疗（例如环磷酰胺，氟达拉滨' target='_blank'>氟达拉滨）或任何需要持续免疫抑制的器官移植。
• 对于可能受到M7824的参与者，先前危及生命的副作用是由先前检查点抑制剂疗法引起的。
• 在筛查时，在房间空气中，脉搏血氧饱和度<92％受到约束。
• 参与者无法提供知情同意。
• 纳入步道的参与者将在PI的判断中导致时间从诊断到开始治疗> 70天（仅臂2a和2b）的时间。